• -Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRRs aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden . Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRRs aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• +Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage), gefolgt von 2monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
• -Ältere Patienten
• -Bei Patienten dieser Altersgruppe ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• +Anwendung bei älteren Patienten
• +Bei Patienten ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• -Bekannte (IgE-vermittelte) Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• +Bekannte Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
• -Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe «Präklinische Daten, Teratogenität»). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.
• +Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.
• -Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe «Präklinische Daten, Teratogenität»).
• +Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe «Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität»).
• -Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden während der Behandlung und der Nachbeobachtung im Rahmen von drei klinischen Zulassungsstudien erfasst: Die BO21004/CLL11 Studie, bei der 336 unbehandelte CLL Patienten mit Gazyvaro und Chlorambucil behandelt wurden. Die GAO4753g/GADOLIN Studie, bei der 194 Patienten mit rezidivierten indolenten Non-Hodgkin Lymphom (iNHL, 81% davon mit FL) mit Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, und anschliessender Erhaltungstherapie behandelt wurden. Die BO21223/GALLIUM Studie, bei der 698 Patienten mit unbehandelten iNHL (86% davon mit FL) mit Gazyvaro plus Chemotherapie (Bendamustin, CHOP oder CVP) und anschliessender Erhaltungstherapie behandelt wurden.
• -Bei der angegebenen Inzidenz (alle Grade und Grad 3-5) und bei der im gesamten Abschnitt über unerwünschte Wirkungen angegebenen Inzidenz handelt es sich um die jeweils höchste Inzidenz der jeweiligen ADRs, die aus einer der Zulassungsstudien berichtet wurde. Die Inzidenz der ADRs vom Grad 3-5 könnte daher aus einer anderen Zulassungsstudie gemeldet worden sein als die Inzidenz der ADRs aller Grade.
• -Es werden die folgenden Häufigkeitskategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000).
• +Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen (z.B. CLL und iNHL) wurden in klinischen Studien mit Gazyvaro überwiegend in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP, Chlorambucil oder Bendamustin) behandelt. In diesem Abschnitt wird das Sicherheitsprofil der klinischen Studienpopulation von rund 4900 Patienten dargestellt (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren:
• +·Infusionsreaktionen, überwiegend bei CLL-Patienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +·Tumorlysesyndrom, überwiegend bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten und/oder Niereninsuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +·Thrombozytopenie, die im ersten Zyklus tödlich verlaufen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien Gazyvaro erhielten, waren IRR, Neutropenie, Diarrhö, Obstipation und Husten.
• +Untenstehend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die in mehreren Indikationen mit der Anwendung von Gazyvaro in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien assoziiert waren. Die aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen fallen in die Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10000 bis <1/1000).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden entsprechend der höchsten Inzidenz, mit der sie in einer der grossen klinischen Studien beobachtet wurden, der jeweiligen Kategorie zugeordnet.
• +
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 21,5%, Grad 3-4: 2,1%), Sinusitis* (alle Grade: 11,9%, Grad 3-4: 1,0%), Infektionen der Harnwege (alle Grade: 10,5%, Grad 3-4: 3,1%), Herpes zoster* (alle Grade: 10,6%, Grad 3-4: 1,3%), Pneumonie* (alle Grade: 10,2%, Grad 3-5: 5,4%).
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,1%), Sinusitis (alle Grade: 11,9%, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade 10,9%, Grad 3-5: 3,1%).
• -* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• -Sehr häufig: Neutropenie* (alle Grade: 50,3%, Grad 3-4: 46,4%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-4: 11,2%), Anämie (alle Grade: 12,4%, Grad 3-4: 7,2%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-4: 8,7%).
• -Häufig: Lymphknotenschmerzen.
• -* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• +Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 50,7%, Grad 3-5: 46,8%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-5: 11,2%), Anämie alle Grade: 12,4% (Grad 3-5: 7,2%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-5: 8,7%).
• +Häufig: Lymphknotenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl.
• -Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-4:0,1%).
• +Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-5: <1%).
• -Häufig: Hypertension.
• +Häufig: Hypertonie.
• -Sehr häufig: Husten* (alle Grade: 30,2%, Grad 3-4: 0,1%).
• +Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: <1%).
• -* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• -Sehr häufig: Diarrhöe (alle Grade: 27,8%, Grad 3-4: 2,5%), Obstipation* (alle Grade: 32,2%, Grad 3-4: 0,3%).
• -Häufig: Dyspepsie, Kolitis, Hämorrhoiden, Ãœbelkeit, gastrointestinale Perforation.
• +Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: <1%), Diarrhöe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).
• +Häufig: Dyspepsie, Kolitis, Hämorrhoiden.
• -* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im Gazyvaro Arm festgestellt (BO21223)
• -Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-4:0%), Pruritus (alle Grade 10,6%, Grad 3-4: 0,1%).
• +Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: <1%).
• -Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 15,6%, Grad 3-4: 0,9%).
• -Häufig: Rückenschmerzen, Thoraxschmerzen, Gliederschmerzen, Knochenschmerzen.
• -* auch während der Erhaltungstherapie mit einer mindestens 2% höheren Inzidenz im G-Arm festgestellt (BO21223)
• -
• +Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: <1%).
• +Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Gliederschmerzen, Knochenschmerzen.
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: 0,5%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1%).
• -Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,2%, Grad 3-4: 2,4%), Infusionsreaktionen (IRR)* (bei CLL alle Grade: 68,9%, Grad 3-4: 21,2%, bei iNHL alle Grade: 69,6%, Grad 3-4: 12,6%), Asthenie (alle Grade: 11,3%, Grad 3-4: 1,0%).
• -Häufig: Gewichtszunahme, Thoraxschmerzen, Erschöpfung.
• -* definiert als irgendein in Beziehung mit der Behandlung stehendes unerwünschtes Ereignis, das während oder innerhalb 24 Stunden nach der Infusion aufgetreten ist.
• -In der iNHL-Studie GADOLIN mit vorwiegend FL-Patienten war die Inzidenz unerwünschter Wirkungen während der Erhaltungsphase geringer als während der Induktionsphase:
• -Husten (14,7%), Neutropenie (10,5%), Infusionsreaktionen (8,4%), Pyrexie (5,6%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,3%, Grad 3-5: 2,4%), Infusionsreaktionen (alle Grade: 71,6%, Grad 3-5: 21,2%), Asthenie (alle Grade: 11,3%, Grad 3-5: 1,0%).
• +Häufig: Thoraxschmerzen.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Gewichtszunahme.
• +Erhaltungstherapie bei iNHL-Patienten:
• +In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (14,7%), Infektionen der oberen Atemwege (11,9%), Neutropenie (10,5%), Sinusitis (9,8%), Diarrhö (8,4%), Infusionsreaktionen (8,4%), Ãœbelkeit (7,7%), Erschöpfung (7,7%), Bronchitis (7,0%), Arthralgie (7,0%), Nasopharyngitis (6,3%), Harnwegsinfektionen (6,3%) und Pyrexie (5,6%).
• +Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen:
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B (stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001). Die durch das IRC beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95% KI: 12,8, 16,6); im G+B-Arm war der Medianwert noch nicht erreicht (95% KI: 22,5, nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.
• +Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B (stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001). Die durch das IRC beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zu einem Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95% KI: 12,8, 16,6); im G+B-Arm war der Medianwert noch nicht erreicht (95% KI: 22,5, nicht erreicht).
• +Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch nicht reif.
• -Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
• +Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten im Populationsmodell 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
• -Mutagenität
• -Es wurden keine Studien zur Bestimmung des mutagenen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.
• +Genotoxizität
• +Es wurden keine Studien zur Bestimmung des genotoxischen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.
• -Teratogenität
• -An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere Cmax betrug 1220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut-Plazenta-Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B-Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.
• +Reproduktionstoxizität
• +An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere Cmax betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut-Plazenta-Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B-Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.
• -In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [Cmax bzw. AUC0-168 h im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1530 und 2920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.
• +In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Ãœberempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [Cmax bzw. AUC0-168 h im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.
• -Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.
• +Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Imkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/ Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.
• -1000 mg 40 ml 250 ml
• +1'000 mg 40 ml 250 ml
• -Mai 2018.
• +Oktober 2018.