• -·1. Woche: 1,25 mg (½ Tabl. zu 2,5 mg) einmal täglich.
• -·2. Woche: 2,5 mg (1 Tabl. zu 2,5 mg) einmal täglich.
• -·3. Woche: 3,75 mg (1½ Tabl. zu 2,5 mg) einmal täglich.
• +·1. Woche: 1.25 mg (½ Tabl. zu 2.5 mg) einmal täglich.
• +·2. Woche: 2.5 mg (1 Tabl. zu 2.5 mg) einmal täglich.
• +·3. Woche: 3.75 mg (1½ Tabl. zu 2.5 mg) einmal täglich.
• -·8.–11. Woche: 7,5 mg (1½ Tabl. zu 5 mg) einmal täglich.
• +·8.–11. Woche: 7.5 mg (1½ Tabl. zu 5 mg) einmal täglich.
• -• Behandlung der essentiellen Hypertonie oder Angina pectoris bei Leberfunktionsstörungen:
• -Bei leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden.
• -• Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei Leberfunktionsstörungen:
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Die Auftitrierung muss daher besonders vorsichtig erfolgen.
• +·Behandlung der essentiellen Hypertonie oder Angina pectoris bei Leberfunktionsstörungen: Bei leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden.
• +·Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei Leberfunktionsstörungen: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Leberinsuffizienz vor. Die Auftitrierung muss daher besonders vorsichtig erfolgen.
• -• Behandlung der essentiellen Hypertonie oder Angina pectoris bei Nierenfunktionsstörungen:
• -Bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -Bei schweren Funktionsstörungen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) sollte eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden. Die Erfahrungen mit Bisoprolol bei der Behandlung von Dialyse-Patienten sind beschränkt. Trotzdem ist keine Dosisanpassung notwendig.
• -• Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei Nierenfunktionsstörungen:
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Die Auftitrierung muss daher besonders vorsichtig erfolgen.
• +·Behandlung der essentiellen Hypertonie oder Angina pectoris bei Nierenfunktionsstörungen: Bei leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung notwendig.Bei schweren Funktionsstörungen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) sollte eine Tagesdosis von 10 mg nicht überschritten werden. Die Erfahrungen mit Bisoprolol bei der Behandlung von Dialyse-Patienten sind beschränkt. Trotzdem ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +·Behandlung der stabilen chronischen Herzinsuffizienz bei Nierenfunktionsstörungen: Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Die Auftitrierung muss daher besonders vorsichtig erfolgen.
• -Bisoprolol-Mepha darf nur mit Vorsicht verabreicht werden bei
• -·Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten: Bei der Therapie mit β1-Rezeptorenblockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) geringer als bei der Therapie mit nichtselektiven β-Rezeptorenblockern. Trotzdem ist Vorsicht geboten;
• +Bisoprolol darf nur mit Vorsicht verabreicht werden bei
• +·Diabetes mellitus mit stark schwankenden Blutzuckerwerten: Bei der Therapie mit β1- Rezeptorenblockern ist das Risiko der Beeinflussung des Kohlenhydratstoffwechsels oder der Maskierung der Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) geringer als bei der Therapie mit nichtselektiven β-Rezeptorenblockern. Trotzdem ist Vorsicht geboten;
• +·Angioödem: Erhöhte Sensibilität gegenüber Allergenen kann gegebenenfalls ein Angioödem auslösen;
• +
• -·Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Auf Grund seiner relativen β1-Selektivität kann Bisoprolol-Mepha mit Vorsicht bei Patienten mit COPD eingesetzt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist. In diesem Fall sollte die Behandlung mit der geringstmöglichen Dosis Bisoprolol-Mepha begonnen werden. Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen.
• +·Chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD): Auf Grund seiner relativen β1-Selektivität kann Bisoprolol-Mepha mit Vorsicht bei Patienten mit COPD eingesetzt werden, wenn dies klinisch erforderlich ist. In diesem Fall sollte die Behandlung mit der geringstmöglichen Dosis Bisoprolol begonnen werden. Es sollte eine begleitende bronchodilatorische Therapie erfolgen.
• -Die Behandlung mit Bisoprolol-Mepha sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder aber, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann. Falls eine Beendigung der Behandlung notwendig ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden (z.B. Halbierung der Dosis im Wochenabstand).
• +Die Behandlung mit Bisoprolol sollte nicht abrupt beendet werden, da dies zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Herzinsuffizienz oder aber, insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, zu einer akuten Verschlechterung des Zustandes des Patienten führen kann. Falls eine Beendigung der Behandlung notwendig ist, sollte die Dosis schrittweise reduziert werden (z.B. Halbierung der Dosis im Wochenabstand).
• -·Insulin und orale Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie (z.B. Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) können durch β-Blocker verschleiert oder vermindert werden.
• +·Insulin und oralen Antidiabetika: Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung. Die Warnsymptome einer Hypoglykämie (z.B. Tachykardie, Palpitationen oder Schwitzen) können durch β-Blocker verschleiert oder vermindert werden.
• -·Narkosemittel: Abschwächung einer Reflextachykardie und verstärktes Hypotonierisiko.
• +·Narkosemitteln: Abschwächung einer Reflextachykardie und verstärktes Hypotonierisiko.
• -·Nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAIDs): Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden.
• +·Nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAIDs): Die blutdrucksenkende Wirkung kann vermindert werden.
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Pruritus, Rötung, Hautausschlag).
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (Pruritus, Rötung, Hautausschlag, Angioödem).
• -Überdosierung eines Betablockers kann zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmen, akuter Herzinsuffizienz und Hypoglykämie führen. Nach Einnahme einer hohen Einzeldosis Bisoprolol wurden grosse inter-individuelle Unterschiede festgestellt, wobei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Nach akuter Überdosierung wird die Behandlung mit Bisoprolol-Mepha unterbrochen und es werden unterstützende sowie symptomatische Massnahmen empfohlen. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schliessen. Als Gegenmittel wird bei Bradykardie 0,5–2,0 mg Atropinsulfat i.v. gegeben. Falls keine ausreichende Steigerung der Herzfrequenz erreicht wird, kann zusätzlich Orciprenalin verabreicht werden.
• +Überdosierung eines Betablockers kann zu Blutdruckabfall, Bradykardie, Bronchospasmen, akuter Herzinsuffizienz und Hypoglykämie führen. Nach Einnahme einer hohen Einzeldosis Bisoprolol wurden grosse inter-individuelle Unterschiede festgestellt, wobei Patienten, die unter Herzinsuffizienz leiden, wahrscheinlich besonders empfindlich reagieren. Nach akuter Überdosierung wird die Behandlung mit Bisoprolol-Mepha unterbrochen und es werden unterstützende sowie symptomatische Massnahmen empfohlen. Die wenigen zur Verfügung stehenden Daten lassen auf eine sehr schlechte Dialysierbarkeit von Bisoprolol schliessen. Als Gegenmittel wird bei Bradykardie 0.5–2.0 mg Atropinsulfat i.v. gegeben. Falls keine ausreichende Steigerung der Herzfrequenz erreicht wird, kann zusätzlich Orciprenalin verabreicht werden.
• -In klinischen Studien bei Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Bisoprolol zusätzlich zu einem Diuretikum und ACE-Hemmer eine signifikante Verminderung der Mortalitätsrate bewirkt. Bei Herzinsuffizienz-Studien (CIBIS I und CIBIS II), in denen Bisoprolol zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern gegeben wurde, zeigte das Arzneimittel eine günstige Auswirkung auf die Überlebensrate: während die erste CIBIS-Studie (n= 641 Patienten, wovon 320 unter Bisoprolol) eine nicht signifikante Senkung der Mortalität von 20% feststellte, zeigte CIBIS II (n= 2647 Patienten, wovon 1327 unter Bisoprolol) bei NYHA-III/IV-Patienten eine hochsignifikante Verminderung der Gesamtsterblichkeit (11,8% der Bisoprolol-Patienten gegenüber 17,3% in der Placebogruppe; relativer Rückgang: 34%). Ausserdem kam es zu einer deutlichen Verringerung der Fälle von plötzlichem Herztod (3,6% zu 6,3%, relativer Rückgang: 44%) und der Anzahl von Spitaleinweisungen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (12% zu 17,6%, relativer Rückgang: 36%). Schliesslich liess sich eine signifikante Besserung der Herzfunktionen nach der NYHA-Einteilung beweisen.
• -Der Zustand der am Anfang der Studie ausschliesslich in die Klassen III und IV eingestuften Patienten hat sich während der Studie so verbessert, dass nach 6 Monaten 25,6%, nach 12 Monaten 32,3% und nach 18 Monaten 35,1% in der NYHA-Klasse II waren bzw. nach 6 Monaten 1,7%, nach 12 Monaten 2,8% und nach 18 Monaten 3,3% in der Klasse I. Mit 15% war die Anzahl der dauerhaften Behandlungsabbrüche für Bisoprolol ähnlich wie in der Placebogruppe.
• +In klinischen Studien bei Herzinsuffizienz konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Bisoprolol zusätzlich zu einem Diuretikum und ACE-Hemmer eine signifikante Verminderung der Mortalitätsrate bewirkt. Bei Herzinsuffizienz-Studien (CIBIS I und CIBIS II), in denen Bisoprolol zusammen mit Diuretika und ACE-Hemmern gegeben wurde, zeigte das Arzneimittel eine günstige Auswirkung auf die Überlebensrate: während die erste CIBIS-Studie (n = 641 Patienten, wovon 320 unter Bisoprolol) eine nicht signifikante Senkung der Mortalität von 20% feststellte, zeigte CIBIS II (n = 2647 Patienten, wovon 1327 unter Bisoprolol) bei NYHA-III/IV-Patienten eine hochsignifikante Verminderung der Gesamtsterblichkeit (11.8% der Bisoprolol-Patienten gegenüber 17.3% in der Placebogruppe; relativer Rückgang: 34%). Ausserdem kam es zu einer deutlichen Verringerung der Fälle von plötzlichem Herztod (3.6% zu 6.3%, relativer Rückgang: 44%) und der Anzahl von Spitaleinweisungen wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz (12% zu 17.6%, relativer Rückgang: 36%). Schliesslich liess sich eine signifikante Besserung der Herzfunktionen nach der NYHA-Einteilung beweisen.
• +Der Zustand der am Anfang der Studie ausschliesslich in die Klassen III und IV eingestuften Patienten hat sich während der Studie so verbessert, dass nach 6 Monaten 25.6%, nach 12 Monaten 32.3% und nach 18 Monaten 35.1% in der NYHA-Klasse II waren bzw. nach 6 Monaten 1.7%, nach 12 Monaten 2.8% und nach 18 Monaten 3.3% in der Klasse I. Mit 15% war die Anzahl der dauerhaften Behandlungsabbrüche für Bisoprolol ähnlich wie in der Placebogruppe.
• -Die CIBIS III Studie wurde an 1010 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren mit leichter bis mässiger chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II oder III) und einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤35% durchgeführt. Die Patienten waren nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern vorbehandelt worden. In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer sechsmonatigen Bisoprolol Initialtherapie (angestrebte Dosierung 1× 10 mg/Tag), gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung des ACE-Hemmers Enalapril (angestrebte Dosierung 2× 10 mg/Tag) während weiteren 6 bis 24 Monaten mit einer Enalapril Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Bisoprolol verglichen. Jede Behandlungsgruppe umfasste 505 Patienten.
• -Die beiden Behandlungsstrategien wurden sowohl hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes – Gesamtsterblichkeit oder Hospitalisierung – als auch hinsichtlich der jeweiligen Einzelkomponenten verblindet ausgewertet. Die Intention-to-treat (ITT) Analyse zeigte, dass in der Bisoprolol-Initial Gruppe bei 178 Patienten (35,2%) und in der Enalapril-Initial Gruppe bei 186 Patienten (36,8%) ein Ereignis des primären Endpunktes auftrat. Die Wirksamkeit einer Bisoprolol Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Enalapril ist somit vergleichbar (nicht unterlegen) mit der Kombination in umgekehrter Reihenfolge. In der Gruppe mit einer Bisoprolol Initialtherapie starben 65 Patienten, in jener mit einer Enalapril Initialtherapie 73 Patienten (Differenz zwischen den Gruppen: p= 0,44). 151 Patienten mit Bisoprolol Initialtherapie und 157 Patienten mit Enalapril Initialtherapie (p= 0,66) wurden hospitalisiert. Die Anzahl schwerwiegender, sowie die Gesamtzahl unerwünschter Wirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Eine Analyse der Daten des ersten Studienjahres zeigte einen nicht-signifikanten Trend bei der Senkung der Gesamtsterblichkeit um 31% in der Bisoprolol-Initial Gruppe verglichen mit der Enalapril-Initial Gruppe. Der Überlebensvorteil in der Bisoprolol-Initial Gruppe wird hauptsächlich auf eine Reduktion des Risikos für einen plötzlichen Herztod um 46% (p= 0,049) im ersten Behandlungsjahr zurückgeführt.
• +Die CIBIS III Studie wurde an 1010 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren mit leichter bis mässiger chronischer Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II oder III) und einer linksventrikulären Auswurffraktion ≤35% durchgeführt. Die Patienten waren nicht mit ACE-Hemmern, Betablockern oder Angiotensin-Rezeptor-Blockern vorbehandelt worden. In dieser Studie wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer sechsmonatigen Bisoprolol Initialtherapie (angestrebte Dosierung 1x 10 mg/Tag), gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung des ACE-Hemmers Enalapril (angestrebte Dosierung 2x 10 mg/Tag) während weiteren 6 bis 24 Monaten mit einer Enalapril Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Bisoprolol verglichen. Jede Behandlungsgruppe umfasste 505 Patienten.
• +Die beiden Behandlungsstrategien wurden sowohl hinsichtlich des kombinierten primären Endpunktes - Gesamtsterblichkeit oder Hospitalisierung - als auch hinsichtlich der jeweiligen Einzelkomponenten verblindet ausgewertet. Die Intention-to-treat (ITT) Analyse zeigte, dass in der Bisoprolol-Initial Gruppe bei 178 Patienten (35.2%) und in der Enalapril-Initial Gruppe bei 186 Patienten (36.8%) ein Ereignis des primären Endpunktes auftrat. Die Wirksamkeit einer Bisoprolol Initialtherapie, gefolgt von der zusätzlichen Verabreichung von Enalapril ist somit vergleichbar (nicht unterlegen) mit der Kombination in umgekehrter Reihenfolge. In der Gruppe mit einer Bisoprolol Initialtherapie starben 65 Patienten, in jener mit einer Enalapril Initialtherapie 73 Patienten (Differenz zwischen den Gruppen: p=0.44). 151 Patienten mit Bisoprolol Initialtherapie und 157 Patienten mit Enalapril Initialtherapie (p=0.66) wurden hospitalisiert. Die Anzahl schwerwiegender, sowie die Gesamtzahl unerwünschter Wirkungen war in beiden Gruppen vergleichbar. Eine Analyse der Daten des ersten Studienjahres zeigte einen nicht-signifikanten Trend bei der Senkung der Gesamtsterblichkeit um 31% in der Bisoprolol-Initial Gruppe verglichen mit der Enalapril-Initial Gruppe. Der Überlebensvorteil in der Bisoprolol-Initial Gruppe wird hauptsächlich auf eine Reduktion des Risikos für einen plötzlichen Herztod um 46% (p=0.049) im ersten Behandlungsjahr zurückgeführt.
• -Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (>90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist nur einen geringen First-pass-Effekt auf (<10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden ca. 2–3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (ca. 90%) und nahrungsmittelunabhängig. In einem Dosisbereich von 5–20 mg liegt eine lineare Kinetik vor.
• +Bisoprolol wird rasch und fast vollständig (>90%) aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert und weist nur einen geringen First-pass-Effekt auf (<10%). Maximale Plasmakonzentrationen werden ca. 2-3 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die Bioverfügbarkeit ist hoch (ca. 90%) und nahrungsmittelunabhängig. In einem Dosisbereich von 5-20 mg liegt eine lineare Kinetik vor.
• -Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4,8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaeiweissbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3,2 ± 0,2 l/kg KG bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Pharmaka auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaeiweissbindung sind unwahrscheinlich.
• +Als mässig lipophile Substanz mit einem Verteilungskoeffizienten von 4.8 weist Bisoprolol bei niedriger Plasmaeiweissbindung ein mittelgrosses Verteilungsvolumen auf. Das Verteilungsvolumen für Bisoprolol wurde nach i.v.-Applikation zu 3.2 ± 0.2 l/kg KG bestimmt. Die Pharmakokinetik von Bisoprolol ist somit unabhängig von der Proteinbindung. Pharmakokinetische Interaktionen mit anderen Pharmaka auf der Basis einer Verdrängung aus der Plasmaeiweissbindung sind unwahrscheinlich.
• -Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt für Bisoprolol 10–12 Stunden.
• +Die mittlere Plasma-Eliminationshalbwertszeit beträgt für Bisoprolol 10-12 Stunden.
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Leber anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Schweregrade kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Leber anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe «spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kam es zu einer Verlängerung der Eliminationshalbwertszeit von Bisoprolol um maximal Faktor 2. Eine Dosisanpassung für Bisoprolol ist daher lediglich bei terminalem Versagen der Nieren (Kreatinin-Clearance <20 ml/min) anzuraten. Für diese Patienten sollte eine Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• -Bei Ratten wirkte Bisoprolol ab 50 mg/kg (dem 350–1400fachen der humantherapeutischen Dosen) leicht fötotoxisch (erhöhte Zahl von Spätresorptionen) und bei 150 mg/kg (dem 1050–4150fachen der humantherapeutischen Dosen) schwach maternotoxisch (Verminderung von Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme). Von Kaninchen wurden Dosen bis einschliesslich 6,25 mg/kg (dem 45–175fachen der humantherapeutischen Dosen) ohne toxische Effekte vertragen. 12,5 und 50 mg/kg (dem 85–1400fachen der humantherapeutischen Dosen) wirkten fötotoxisch (erhöhte Zahl von Frühresorptionen).
• +Bei Ratten wirkte Bisoprolol ab 50 mg/kg (dem 350-1400fachen der humantherapeutischen Dosen) leicht fötotoxisch (erhöhte Zahl von Spätresorptionen) und bei 150 mg/kg (dem 1050-4150fachen der humantherapeutischen Dosen) schwach maternotoxisch (Verminderung von Futteraufnahme und Körpergewichtszunahme). Von Kaninchen wurden Dosen bis einschliesslich 6.25 mg/kg (dem 45–175fachen der humantherapeutischen Dosen) ohne toxische Effekte vertragen. 12.5 und 50 mg/kg (dem 85-1400fachen der humantherapeutischen Dosen) wirkten fötotoxisch (erhöhte Zahl von Frühresorptionen).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30°C, in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung nicht über 30°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -September 2019.
• -Interne Versionsnummer: 6.1
• +Dezember 2020.
• +Interne Versionsnummer: 7.2