• +Vokanamet ist indiziert zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.
• -In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 traten bei 0,09% (10/10'687) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA, Ketoazidose, metabolischer Azidose und Azidose als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse mit Hospitalisierung auf. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SLGT2-Inhibitoren einschliesslich Canagliflozin berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel in atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vokanamet sollte nicht zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden, da es unter diesen Bedingungen nicht wirksam ist.
• +In klinischen Studien bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 wurden für 0,2% (17/11'078) der Canagliflozin-behandelten Studienteilnehmer Fälle von DKA als Ereignisse mit Hospitalisierung berichtet. Nach Markteinführung wurden schwerwiegende, teils lebensbedrohliche Fälle oder Fälle mit tödlichem Verlauf von DKA bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 unter Behandlung mit SLGT2-Inhibitoren einschliesslich Canagliflozin berichtet. Auffällig war die Häufung von Fällen, bei denen der Blutzuckerspiegel in atypischer Weise nur mässig erhöht war (euglykämische DKA mit Blutzuckerwerten unter 13.9 mmol/l [250 mg/dl]) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich (0,2%) wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.
• +Wegen des Wirkmechanismus mit Arzneimittel-bedingter Glykosurie erhöht Canagliflozin das Risiko für genitale mykotische Infektionen. In klinischen Studien wurde bei weiblichen Patienten über vulvovaginale Candidiasis und bei männlichen Patienten über Balanitis oder Balanoposthitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei männlichen und weiblichen Patienten mit Genitalmykosen in der Anamnese war die Wahrscheinlichkeit, eine Infektion zu entwickeln, höher. Eine Balanitis oder Balanoposthitis trat vorwiegend bei nicht beschnittenen männlichen Patienten auf. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet und gelegentlich wurden Beschneidungen durchgeführt. Die Mehrzahl der Genitalmykosen wurde mit ärztlich verschriebenen oder selbst gekauften topischen antifungalen Therapien unter Fortsetzung der Therapie mit Canagliflozin behandelt.
• -
• -Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vokanamet bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein sowie mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität bei maternal toxischen Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»). Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden.
• +Es liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Vokanamet bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein sowie mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität bei maternal toxischen Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Vokanamet sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Der Blutzuckerspiegel sollte durch Insulin so gut wie möglich auf normale Werte eingestellt werden, um das Risiko von Missbildungen des Föten zu reduzieren. Beim Eintritt einer Schwangerschaft sollte Vokanamet abgesetzt werden.
• -Die Sicherheit von Canagliflozin wurde anhand von Daten von 10'285 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, darunter 5'151 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Ausserdem wurde mit 279 Patienten eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie mit zweimal täglicher Dosierung (50 mg oder 150 mg Canagliflozin als Add-on-Therapie zu 500 mg Metformin) durchgeführt, von welchen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurden.
• +Die Sicherheit von Canagliflozin wurde anhand von Daten von 18'248 Patienten mit Typ-2-Diabetes beurteilt, darunter 13'791 Patienten, die mit Canagliflozin in Kombination mit Metformin behandelt wurden. Ausserdem wurde mit 279 Patienten eine 18-wöchige doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie mit zweimal täglicher Dosierung (50 mg oder 150 mg Canagliflozin als Add-on-Therapie zu 500 mg Metformin) durchgeführt, von welchen 186 Patienten mit Canagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin behandelt wurden.
• -Die im Folgenden aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der gepoolten Analyse der Daten von vier placebo-kontrollierten Studien (N=2'313), die über 26 Wochen gingen. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulphonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanophosthitis (0,5% aller Männer). Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen der erwähnten vier Studien sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeitsklassen sind gemäss folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in placebo-kontrollierten Studiena
• +Die im Folgenden aufgelisteten unerwünschten Wirkungen basieren auf der gepoolten Analyse der Daten von Placebo- und aktiv-kontrollierten Studien. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren Hypoglykämie in Kombination mit Insulin oder Sulphonylharnstoffen, vulvovaginale Candidiasis, Harnwegsinfektionen und Polyurie oder Pollakisurie. Unerwünschte Wirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch bei ≥0,5% aller in diesen Studien mit Canagliflozin behandelten Patienten führten, waren vulvovaginale Candidiasis (0,7% aller Frauen) und Balanitis oder Balanophosthitis (0,5% aller Männer). Die nachfolgend aufgelisteten unerwünschten Wirkungen der erwähnten vier Studien sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) geordnet. Die Häufigkeitsklassen sind gemäss folgender Konvention definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), unbekannt (kann aus den vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Häufigkeit unerwünschter Wirkungen (MedDRA) in Placebo- und aktiv-kontrollierten Studiena und aus Erfahrung nach Markteinführung
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Erhöhte Hämatokritwerte.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Anaphylaktische Reaktion.
• -Gelegentlich: Dehydratation*.
• +Häufig: Dyslipidämie.
• +Gelegentlich: Dehydrierung*, erhöhte Kaliumwerte im Blut, erhöhte Phosphatwerte im Blut.
• +Selten: Diabetische Ketoazidose.
• -Gelegentlich: lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.
• +Gelegentlich: Lageabhängiger Schwindel*, Synkope*.
• -Gelegentlich: arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.
• +Gelegentlich: Arterielle Hypotonie*, Orthostatische Hypotonie*.
• -Häufig: Obstipation, Durstb, Übelkeit.
• +Häufig: Obstipation, Durstb, Nausea.
• -Gelegentlich: Ausschlagc.
• -Selten: Urtikaria.
• +Gelegentlich: Ausschlagc, Photosensibilität, Urtikaria.
• +Selten: Angioödem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Knochenfrakturen.
• -Häufig: Polyurie oder Pollakisuried, Harnwegsinfektione.
• +Häufig: Polyurie oder Pollakisuried, Harnwegsinfektione (Pyelonephritis und Urosepsis wurden nach Markteinführung berichtet)
• +Gelegentlich: Erhöhte Kreatininwerte im Blut, erhöhte Harnstoffwerte im Blut, Nierenversagen (vorwiegend im Zusammenhang mit einem Volumenverlust).
• -Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'142 Patienten bestand, war die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Canagliflozin waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41 – 2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wie im integrierten CANVAS-Programm festgestellt wurde, das aus den beiden randomisierten placebokontrollierten Langzeitstudien CANVAS und CANVAS-R mit insgesamt 10'134 Patienten bestand, war die Anwendung von Canagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit einem ungefähr um das 2-Fache erhöhten Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen verbunden. Unter Canagliflozin waren 2,4% der Patienten betroffen vs. 1,1% der Patienten unter Placebo; pro 100 Patientenjahre betrugen die entsprechenden Inzidenzraten 0,63 und 0,34 (Hazard Ratio HR=1,97 (95%-KI 1,41–2,75). Das Ungleichgewicht begann sich bereits in den ersten 26 Therapiewochen zu zeigen. Die Patienten in der CANVAS- und in der CANVAS-R-Studie wurden durchschnittlich 5,7 bzw. 2,1 Jahre nachbeobachtet. Unabhängig von der Behandlung mit Canagliflozin oder dem Placebo war das Amputationsrisiko bei Patienten mit vorgängiger Amputation, peripherer Gefässkrankheit und Neuropathie in der Krankengeschichte zum Studienbeginn am höchsten. Das Risiko einer Amputation an den unteren Gliedmassen war nicht dosisabhängig. In anderen Studien mit Canagliflozin bei Diabetes mellitus Typ 2, in die eine allgemeine Population von insgesamt 8'114 diabetischen Patienten aufgenommen worden war, wurde kein Unterschied bezüglich des Risikos einer Amputation an den unteren Gliedmassen im Vergleich zu den Kontrollgruppen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer gezielten Herz-Kreislaufstudie (an im Allgemeinen älteren Patienten mit mehr diabetischen Komplikationen) betrug die Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 2,8% unter Canagliflozin 100 mg, 4,6% unter Canagliflozin 300 mg und 1,9% unter Placebo.
• -Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=9 439 Patienten aus acht kontrollierten Phase-3-Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzen 3,2% unter Canagliflozin 100 mg und 8,8% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 4,7% in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von 30 bis <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzen 4,8% unter Canagliflozin 100 mg und 8,1% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzen 4,9% unter Canagliflozin 100 mg und 8,7% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 2,6% in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer gezielten Herz-Kreislauf-Langzeitstudie (CANVAS), in welcher Patienten in der Regel älter waren mit einer höheren Prävalenz von Komorbiditäten, betrug die Inzidenzrate (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravasalem Volumen 23,4 unter Canagliflozin 100 mg, 28,7 unter Canagliflozin 300 mg und 18,5 unter Placebo.
• +Zur Beurteilung der Risikofaktoren für diese unerwünschten Wirkungen wurde eine Analyse von gepoolten Daten von n=12'441 Patienten aus 13 kontrollierten Phase-3 und Phase-4 Studien unter Einbezug beider Dosen von Canagliflozin durchgeführt. In dieser Analyse wiesen Patienten unter Schleifendiuretika, Patienten mit einer Ausgangs-eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2 sowie Patienten ≥75 Jahre grundsätzlich eine höhere Inzidenz für diese unerwünschten Wirkungen auf. Bei Patienten unter Schleifendiuretika betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 49,8 unter Canagliflozin 100 mg und 56,7 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 41,5 in der Kontrollgruppe. Für Patienten mit einer Ausgangs-eGFR von <60 ml/min/1.73 m2 betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,4 unter Canagliflozin 100 mg und 53,5 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 31,1 in der Kontrollgruppe. Für Patienten ≥75 Jahre betrugen die Inzidenzraten (pro 1000 Patientenexpositionsjahre) 52,7 unter Canagliflozin 100 mg und 60,8 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 24,1 in der Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. In einer Analyse der gepoolten Daten von acht kontrollierten Studien wurde bei 0,3% der mit Canagliflozin behandelten nicht beschnittenen männlichen Patienten über eine Phimose berichtet und 0,2% benötigten eine Beschneidung zur Behandlung der Phimose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida wurde von 4,2% bzw. 3,7% der mit Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg behandelten männlichen Patienten berichtet, verglichen mit 0,6% unter der Gabe von Placebo. Von den mit Canagliflozin behandelten männlichen Patienten berichteten 0,9% über mehr als eine Infektion. Insgesamt brachen 0,5% aller männlichen Patienten die Behandlung mit Canagliflozin aufgrund einer Balanitis oder Balanoposthitis mit Candida ab. Die Phimose-Inzidenzrate betrug in einer gepoolten Analyse von 10 kontrollierten Studien 5,6 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei nicht beschnittenen Männern. In dieser gepoolten Analyse betrug die Beschneidungsinzidenzrate 3,8 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre bei männlichen Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer laufenden Studie, in der das kardiovaskuläre Risiko von Canagliflozin bei 4327 Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung untersucht wird, betrugen die Inzidenzraten von Knochenfrakturen 16,3 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 100 mg, 16,4 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Canagliflozin 300 mg sowie 10,8 pro 1000 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Placebo. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin100 mg/Placebo betrug 1,52 [1,0; 2,3]95%CI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,50 [0,99; 2,27] 95%CI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von etwa 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrolle beobachtet. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +In einer kardiovaskulären Studie (CANVAS) mit 4'327 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung, betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen 15,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Canagliflozin 100 mg, bei Canagliflozin 300 mg 17.9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre sowie 10,9 pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre bei Placebogabe. Die entsprechende Hazard RatioCanagliflozin 100 mg/Placebo betrug 1,45 [1,10; 1,92] 95% KI resp HRCanagliflozin 300 mg/Placebo 1,64 [1,25; 2,15] 95% KI. Das Ungleichgewicht der Frakturen trat bereits innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf. Ein Zusammenhang mit vermehrten Stürzen konnte nicht sicher bestätigt werden. In einer zweiten kardiovaskulären Studie (CANVAS-R) mit 5'807 behandelten Patienten mit manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung oder mindestens zwei Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung betrugen die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen bei Canagliflozin-Gabe 11,4 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und unter Placebogabe 13,2 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. In anderen Studien, welche eine allgemeine Diabetespopulation von 7'729 Patienten umfassten und in denen Knochenfrakturen adjudiziert waren, wurde kein Unterschied des Frakturrisikos unter Canagliflozin gegenüber der Kontrollgruppe beobachtet. Die Inzidenzraten aller adjudizierten Knochenfrakturen betrugen bei Canagliflozin-Gabe 11,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre und in der Kontrollgruppe 10,8 Ereignisse pro 1000 Patientennachbeobachtungsjahre. Nach 104-wöchiger Behandlung zeigte Canagliflozin keine unerwünschte Wirkung auf die Knochenmineraldichte.
• +Reduzierte glomeruläre Filtrationsrate
• +Zu Beginn der Behandlung mit Canagliflozin in Langzeitstudien zum kardiovaskulären Ergebnis kam es zu einem Abfall der eGFR. Diese war nach Absetzen der Canagliflozin-Behandlung reversibel. Bei fortgesetzter Canagliflozin-Behandlung stieg die eGFR im weiteren Studienverlauf (bis zu 6,5 Jahre) allmählich wieder an und erreichte einen mittleren eGFR-Wert von >70 ml/min/1.73 m2 am Ende der Studie. Demgegenüber wurde bei Patienten der Placebo-Kontrolle eine progrediente Abnahme der eGFR beobachtet.
• +Ausserdem zeigte sich unter Canagliflozin-Behandlung ein geringeres Risiko des Fortschreitens zur Albuminurie, einem Marker für Nierenschädigung, als in der Placebo-Kontrolle (Hazard Ratio 0.73 [95% KI: 0.67, 0.79]).
• +
• -Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,9%, 8,7% bzw. 2,6% unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Canagliflozin 100 mg um 3,6%, unter Canagliflozin 300 mg um 5,2% und unter Placebo um 3,0% festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit verminderter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min)
• -Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 4,7%, 8,1% bzw. 1,5% unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Gesamtinzidenz von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 7,5%, 12,3% bzw. 8,1% unter Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
• -Unter beiden Dosen von Canagliflozin wurden Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 10-11% und von Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 12% beobachtet. Der Anteil der Patienten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 9,3% unter Canagliflozin 100 mg und 12,2% unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 4,9% unter Placebo. Zum Ende der Studie wiesen 3,0% der Patienten unter Canagliflozin 100 mg und 4,0% unter Canagliflozin 300 mg eine solche Abnahme auf, verglichen mit 3,3% unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Sicherheitsprofil bei älteren Patienten entsprach grundsätzlich demjenigen jüngerer Patienten. Patienten im Alter von ≥75 Jahre wiesen jedoch eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen auf, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (wie z.B. lageabhängiger Schwindel, arterielle Hypotonie, orthostatische Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 52,7 bzw. 60,8 bzw. 24,1 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Eine Abnahme der eGFR wurde unter Canagliflozin 100 mg um -3,41 ml/min/1,73 m2, unter Canagliflozin 300 mg um -4,67 ml/min/1,73 m2 und unter Placebo um -4,15 ml/min/1,73 m2 festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit verminderter Nierenfunktion
• +Patienten mit einer Ausgangs-eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min hatten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen, die mit einem reduzierten intravasalen Volumen in Zusammenhang standen (z.B. lageabhängiger Schwindel, orthostatische Hypotonie, Hypotonie). Die Inzidenzraten für diese Ereignisse betrugen 53 bzw. 51 bzw. 31 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Gesamtinzidenzraten von erhöhten Kaliumwerten im Serum war bei Patienten mit mässig verminderter Nierenfunktion höher. Die Inzidenzen für diese Ereignisse betrugen 49 bzw. 61 bzw. 54 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Canagliflozin 100 mg bzw. Canagliflozin 300 mg bzw. Placebo. Die Erhöhungen waren zumeist vorübergehend und bedurften keiner spezifischen Behandlung.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wurden unter beiden Dosen von Canagliflozin Erhöhungen der Kreatininwerte im Serum um 9,2 µmol/l und von Blut-Harnstoff-Stickstoff um ungefähr 1,0 mmol/l beobachtet. Die Inzidenzraten mit einer stärker ausgeprägten Abnahme der eGFR (>30%) zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung betrug 73 unter Canagliflozin 100 mg und 81 unter Canagliflozin 300 mg, verglichen mit 65 Ereignissen pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo. Bei der letzten Messung nach Beginn der Studie betrugen die Inzidenzraten solcher Abnahmen 33 Ereignisse unter Canagliflozin 100 mg, 27 Ereignisse unter Canagliflozin 300 mg und 37 Ereignisse pro 1000 Patientenexpositionsjahre unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Daten aus der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung
• -Nach Markteinführung von Vokanamet gab es Spontanmeldungen zu unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien nicht beobachtet worden waren. Die Häufigkeiten sind nach folgender Konvention angegeben: sehr häufig ≥1/10 (≥10%), häufig ≥1/100 und <1/10 (≥1% und <10%), gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 (≥0,1% und <1%), selten ≥1/10000 und <1/1000 (≥0,01% und <0,1%), sehr selten <1/10000, einschliesslich von Einzelfällen (<0,01%) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Canagliflozin
• -Unerwünschte Reaktionen, die im Rahmen der Anwendung von Canagliflozin nach der Markteinführung beobachtet worden sind (Häufigkeit abgeschätzt basierend auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen)
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr selten: Diabetische Ketoazidose.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr selten: Angioödem.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Sehr selten: Pyelonephritis, Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Volumendepletion), Urosepsis.
• - 
• -
• +Kardiovaskuläre Ergebnisse
• +Die Auswirkung von Canagliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus und manifestierter kardiovaskulärer (KV) Erkrankung oder mit KV-Risiko (zwei oder mehr KV-Risikofaktoren) wurde im CANVAS-Programm (Studie CANVAS und Studie CANVAS-R) untersucht. Dabei handelte es sich um multizentrische, multinationale, randomisierte, doppelblinde Studien mit Parallelgruppen und ähnlichen Ein- und Ausschlusskriterien und Patientenkollektiven. In den Studien wurde das Risiko des Auftretens eines gravierenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE; definiert als Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall) zwischen Canagliflozin und einem Placebo vor dem Hintergrund einer Standardbehandlung gegen Diabetes und atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung verglichen.
• +In der CANVAS-Studie wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg, Canagliflozin 300 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. In der Studie CANVAS-R wurden die Patienten im Zufallsverfahren 1:1 randomisiert und der Behandlung mit Canagliflozin 100 mg oder einem passenden Placebo zugeteilt. Nach Ermessen des Prüfarztes war nach Woche 13 je nach Verträglichkeit und glykämischem Bedarf eine Dosiserhöhung auf 300 mg zulässig. Zur Sicherstellung, dass die Teilnehmer dem Versorgungsstandard entsprechend eine Behandlung gegen Diabetes und Atherosklerose erhielten, war eine Anpassung der entsprechenden Begleittherapien nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.
• +Es wurden insgesamt 10'134 Patienten (4'327 in der CANVAS-Studie und 5'807 in der Studie CANVAS-R; insgesamt wurden 4'344 im Zufallsverfahren dem Placebo zugewiesen und 5'790 der Behandlung mit Canagliflozin) über 149 Wochen behandelt (Mittelwert; in der CANVAS-Studie betrug die Behandlungsdauer 223 Wochen und in der CANVAS-R 94 Wochen). Bei 99,6% der Teilnehmer beider Studien wurde der Vitalstatus erfasst. Ungefähr 78% der Studienteilnehmer waren Kaukasier, 13% waren Asiaten und 3% waren Schwarze. Das mittlere Alter betrug 63 Jahre und ungefähr 64% waren männlich.
• +Alle Patienten in der Studie hatten zum Screening-Zeitpunkt einen unzureichend kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c ≥7,0% bis ≤10,5%). Der mittlere HbA1c zum Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere Diabetesdauer betrug 13,5 Jahre. Bei ungefähr 31%, 21% und 18% lag eine Vorgeschichte mit Neuropathie, Retinopathie bzw. Nephropathie vor. Die Nierenfunktion zum Studienbeginn war bei 80% der Patienten normal oder leicht beeinträchtigt und bei 20% der Patienten moderat beeinträchtigt (mittlere eGFR: 77 ml/min/1,73 m2). Zum Studienbeginn standen die Patienten unter Behandlung mit mindestens einer Antidiabetesmedikation, einschliesslich Metformin (77%), Insulin (50%) und Sulfonylharnstoff (43%).
• +66% der Teilnehmer hatten eine manifestierte kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte, davon hatten 56% eine Koronarerkrankung, 19% eine zerebrovaskuläre Erkrankung und 21% eine periphere Gefässerkrankung; 14% hatten eine Herzinsuffizienz in der Vorgeschichte. Zum Studienbeginn betrug der mittlere systolische Blutdruck 137 mmHg und der mittlere diastolische Blutdruck 78 mmHg, der mittlere LDL-Wert betrug 89 mg/dl, der mittlere HDL-Wert 46 mg/dl und die mittlere Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) 115 mg/g. Ungefähr 80% der Patienten standen zum Studienbeginn unter Behandlung mit Renin-Angiotensin-System-Hemmern, 54% unter Behandlung mit Betablockern, 13% unter Behandlung mit Schleifendiuretika, 36% unter Behandlung mit anderen Diuretika, 75% unter Behandlung mit Statinen und 74% unter Behandlung mit Thrombozytenaggregationshemmern (überwiegend Acetylsalicylsäure).
• +Der primäre Endpunkt im CANVAS-Programm war die Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten eines MACE. Die MACE-HR bei Patienten unter Behandlung mit Canagliflozin im Vergleich zu denen in der Placebogruppe und das dazugehörige 95%-KI wurden mit einem stetigen Cox-Regressionsmodell mit Stratifizierung nach Studie und manifestierter kardiovaskulärer Erkrankung geschätzt.
• +Canagliflozin bewirkte eine signifikante Reduktion des Risikos des Erstauftretens des primären kombinierten Endpunktes MACE (HR: 0,86; 95%-KI 0,75, 0,97), zu welcher jede einzelne MACE-Komponente beitrug. Die Ergebnisse für die Canagliflozindosen 100 mg und 300 mg korrelierten mit den Ergebnissen in den kombinierten Dosisgruppen. Die Wirksamkeit von Canagliflozin in Bezug auf MACE unterschied sich abhängig davon, ob Patienten zu Studienbeginn bereits eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung (HR: 0,82; 95%-KI 0,72, 0,95) oder nur kardiovaskuläre Risikofaktoren (HR: 0,98; 95%-KI 0,74, 1,30) aufwiesen. Es gab 2'011 Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2. Die MACE-Ergebnisse in dieser Teilgruppe korrelierten mit den Gesamtbefunden.
• +Tabelle 8: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten
• + Placebo N=4347 Ereignisrate pro 1000 Patientenjahre Canagliflozin N=5795 Ereignisrate pro 1000 Patientenjahre Hazard Ratio (95% KI)
• +Kombination aus Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, oder nicht-tödlicher Schlaganfall (Dauer des Zeitraums bis zum ersten Auftreten; Intent-to-Treat-Analysegruppe)1 31,48 26,93 0,86 (0,75-0,97)
• +Tod infolge eines kardiovaskulären Ereignisses 12,84 11,60 0,87 (0,72-1,06)
• +nicht-tödlicher Myokardinfarkt 11,61 9,74 0,85 (0,69-1,05)
• +nicht-tödlicher Schlaganfall 8,39 7,12 0,90 (0,71-1,15)
• +
• +1 P Wert für die Überlegenheit (zweiseitig) = 0,0158
• +Ergebnisse nach Subgruppen Vorliegen oder Abwesenheit einer manifestierten kardiovaskulären Erkrankung:
• +Die primäre Wirksamkeitsanalyse basierte auf der Gesamtpopulation. Eine vordefinierte Subgruppenanalyse für Patienten mit bzw. ohne manifeste kardiovaskuläre Vorerkrankung erbrachte zwar keinen eindeutigen Hinweis auf eine Heterogenität der Wirksamkeit in diesen beiden Gruppen (Interaktion p-Wert = 0,1803); allerdings war nur bei Patienten mit manifester Vorerkrankung eine klinisch relevante Reduktion des kardiovaskulären Risikos (HR: 0,82; 95% KI 0,72, 0,95) zu beobachten, nicht bei Patienten ohne manifeste Vorerkrankung (HR: 0,98; 95% KI: 0,74, 1,30). Ausgehend von dem Kaplan-Meier-Plot des ersten Auftretens eines MACE war eine Reduzierung des MACE in der Canagliflozin-Gruppe bereits in Woche 26 festzustellen und blieb für den Rest der Studie erhalten.
• +Gesamtmortalität:
• +In der kombinierten Canagliflozin-Gruppe betrug die HR für die Gesamtmortalität gegenüber Placebo 0,87 (0,74; 1,01).
• +Stationär behandelte Herzinsuffizienz
• +Canagliflozin reduzierte im Vergleich mit Placebo das Risiko für eine Herzinsuffizienz, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte (HR: 0,67; 95% KI [0,52; 0,87]).
• +
• -Es wurden keine Studien zur Charakterisierung der Pharmakokinetik von Canagliflozin bei pädiatrischen Patienten durchgeführt.
• +Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem Erwachsener überein.
• -Mai 2019.
• +Oktober 2019.