• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Vokanamet bei Patienten unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es sind keine Daten verfügbar.
• +Vokanamet ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» beschrieben.
• -Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein sowie mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität bei maternal toxischen Dosierungen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien mit Canagliflozin allein sowie mit Metformin ergaben Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität bei maternal toxischen Dosierungen.
• +In tierexperimentellen Studien wurden bei juvenilen Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Nieren beobachtet, wenn Canagliflozin während einer Phase der Nierenentwicklung verabreicht wurde, die dem späten zweiten und dritten Trimenon der Schwangerschaft beim Menschen entspricht (siehe «Präklinische Daten»).
• -In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis unter 60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1.73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde aber ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• +In einem gepoolten Kollektiv von Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (N=1'087) mit einer Baseline eGFR von 30 bis unter 60 ml/min/1,73 m2 (mittlere Baseline-eGFR 48 ml/min/1.73 m2), war die Gesamthäufigkeit dieser Ereignisse niedriger als in der dedizierten Studie. Dennoch wurde aber ein dosisabhängiger Anstieg der aufgetretenen Episoden mit signifikantem Abfall der Nierenfunktion im Vergleich zu Placebo festgestellt.
• +Kinder und Jugendliche
• +In der Studie DIA3018 erhielten 171 Kinder ab 10 Jahren und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 2 eine Behandlung mit Canagliflozin (n=84) oder Placebo (n=87). Die folgenden behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse traten bei der Behandlung mit Canagliflozin häufiger auf als bei Placebo: Kopfschmerzen, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion und Erbrechen. Keines dieser Ereignisse war schwer oder schwerwiegend. Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Patienten beobachtet wurden.
• +
• -Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,89‡ (-1,19; -0,59)
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† - -0,89‡ (-1,19; -0,59)
• -Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -27‡ (-40; -14)
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† - -27‡ (-40; -14)
• -Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -1,8‡ (-2,7; -0,9)
• +Unterschied zu Placebo (angepasster Mittelwert) (95% KI)† - -1,8‡ (-2,7; -0,9)
• - 
• -Wirksamkeitsparameter Metformin XR (N=237) Canagliflozin 100 mg (N=237) Canagliflozin 300 mg (N=238) Canagliflozin 100 mg + Metformin XR (N=237) Canagliflozin 300 mg + Metformin XR (N=237)
• +Wirksamkeits-Parameter Metformin XR (N=237) Canagliflozin 100 mg (N=237) Canagliflozin 300 mg (N=238) Canagliflozin 100 mg + Metformin XR (N=237) Canagliflozin 300 mg + Metformin XR (N=237)
• -Unterschied zu 100 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,40‡ (-0,59, -0,21)
• -Unterschied zu 300 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † -0,36‡ (-0,56, -0,17)
• +Unterschied zu 100 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † - - - -0,40‡ (-0,59, -0,21) -
• +Unterschied zu 300 mg Canagliflozin (angepasster Mittelwert) (95% KI) † - - - - -0,36‡ (-0,56, -0,17)
• -Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI)† -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4)
• +Unterschied zu Metformin XR (angepasster Mittelwert) (95% KI)† - -0,9§§ (-1,6, -0,2) -1,8§ (-2,6, -1,1) -1,4‡ (-2,1, -0,6) -2,1‡ (-2,9, -1,4)
• +Kinder und Jugendliche
• +Die DIA3018-Studie war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, zweiarmige, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer Gesamtdauer von 52-Wochen bestehend aus einer 26wöchigen doppelverblindeten Hauptbehandlungsphase, gefolgt von einer 26-wöchigen doppelverblindeten Verlängerungsphase. In die Studie wurden Kinder ab 10 Jahren und Jugendliche mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c ≥6,5 % bis ≤11,0 %) aufgenommen, die vor dem Screening ausschliesslich eine spezifische Diät erhielten und körperliche Betätigung ausübten, oder als Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung eine stabile Metformin-Monotherapie (mit oder ohne Insulin) oder eine stabile Insulin-Monotherapie erhielten. Insgesamt wurden 171 Patienten in 2 Behandlungsgruppen randomisiert (Canagliflozin 100 mg oder Placebo). Der mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,0 % und die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 lag bei 2 Jahren. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 14,3 Jahren, wobei 47,4 % der Patienten jünger als 15 Jahre waren. Von den 84 Patienten, die Canagliflozin erhielten, wurden 33 Patienten, die in Woche 12 einen HbA1c-Wert von ≥7,0 % und eine eGFR von ≥60 ml/min/1,73 m2 aufwiesen, in Woche 13 erneut randomisiert. Anschliessend erhielten 16 Patienten weiterhin Canagliflozin 100 mg, während in 17 Patienten die Dosis auf Canagliflozin 300 mg erhöht wurde. Vor der Studie erhielten 14 % der Patienten als Hintergrundtherapie nur eine Diät und körperliche Bewegung, 11 % erhielten eine Insulin-Monotherapie, 29 % Metformin und Insulin und 46 % eine Metformin-Monotherapie.
• +In der Studie DIA3018 entsprach die Verteilung der ethnischen Zugehörigkeit 42 % Asiaten, 42 % Weisse, 11 % Schwarze oder Afroamerikaner, 5 % Ureinwohner Amerikas/Alaskas und 36 % bezeichneten sich als Hispanic oder Latino. Der mittlere Ausgangswert der eGFR lag bei 157,3 ml/min/1,73 m2, und etwa 16 % der Studienpopulation hatten eine Mikroalbuminurie.
• +Tabelle 8: Primäre Analyse des primären Wirksamkeitsendpunkt (primärer Schätzwert, Treatment-Policy-Strategy): Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei HbA1c (%) in Woche 26 unter Verwendung des Pattern Mixture-Modells – Alle Studienteilnehmer; Vollständiger Analysesatz (Studie JNJ28431754-DIA3018)
• + Placebo (N=87) Canagliflozin (N=84)
• +Beobachteter Wert zu Studienbeginn (Baseline)
• +N 87 84
• +Mittelwert (Standardabweichung, SD) 8,3 (1,35) 7,8 (1,31)
• +Beobachteter Wert in Woche 26
• +N 80 77
• +Mittelwert (SD) 8,6 (2,01) 7,3 (1,78)
• +Veränderung gegenüber Baseline in Woche 26
• +N 80 77
• +Mittelwert (SD) 0,3 (1,56) -0,4 (1,44)
• +Teilnehmer mit interkurrenten Ereignissen 30 10
• +Teilnehmer, welche die Behandlung vor Woche 26 abbrachen 9 5
• +Teilnehmer, welche vor Woche 26 eine Notfallmedikation erhielten 24 5
• +Zusammenfassung der Ergebnisse in Woche 26 unter Anwendung der Regeln nach Rubin zur Kombination der ANCOVA über die rechnerischen Datensätze auf der Grundlage des Pattern Mixture-Modells*
• +Least-Square (LS)-Mittelwert (Standardfehler, SE) 0,39 (0,191) -0,37 (0,194)
• +Differenz [Cana-Placebo] in LS-Mittelwerten (SE) - -0,76 (0,249)
• +95 % KI - (-1,25, -0,27)
• +p-Wert - 0,002
• +* Die rechnerischen Datensätze werden mit Hilfe einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit den Termen für die Behandlung, Stratifizierungsfaktoren (AHA-Hintergrund und Altersgruppe) sowie dem HbA1c-Wert zu Studienbeginn analysiert. Ein Teilnehmer gilt als vor Woche 26 mit einer Notfallmedikation behandelt, wenn der Tag des Medikationsbeginns vor dem Beginn des Analysefensters für den Termin in Woche 26 liegt (Tag 163 bis 211). Die gleiche Regel gilt für Teilnehmer, die die Behandlung vor Woche 26 abgebrochen haben.
• +
• +Subgruppenanalyse zu Metformin-Hintergrundtherapie (mit oder ohne Insulin) bei pädiatrischen Patienten ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus
• +In der Studie DIA3018 erhielten insgesamt 129 (75,4 %) Patienten eine Hintergrundtherapie mit Metformin HCl ≥1000 mg/Tag (mit oder ohne Insulin). Eine Subgruppenanalyse dieser Patienten mit Metformin-Hintergrundtherapie (mit oder ohne Insulin) zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des HbA1c -Wertes in Woche 26 gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter Canagliflozin mit Metformin-Hintergrundtherapie (mit oder ohne Insulin) im Vergleich zu Placebo mit Metformin-Hintergrundtherapie (mit oder ohne Insulin); die Differenz im LS-Mittelwert betrug: -0,77 [SE: 0,308; 95 % KI: -1,38, -0,17; p = 0,012] (siehe Tabelle 9). Canagliflozin führte zudem zu einer statistisch signifikanten Senkung des Nüchtern-Plasmaglukosespiegels (FPG). Die Differenz im LS-Mittelwert betrug: -22,8 [SE: 10,67; 95 % KI: -43,9, -1,6; p = 0,035] (siehe Tabelle 10) und es gab einen numerisch grösseren Anteil an Patienten, die bei zusätzlicher Gabe von Metformin HCl einen HbA1c -Wert < 7 % erreichten, im Vergleich zu Placebo.
• +Tabelle 9: Sekundäranalyse des primären Wirksamkeitsendpunkts (primärer Schätzwert, Treatment Policy Strategy): Veränderung gegenüber dem Ausgangswert bei HbA1C (%) in Woche 26 unter Verwendung des Pattern Mixture Modells – Studienteilnehmer unter Metformin-Hintergrundtherapie (mit oder ohne Insulin); Vollständiger Analysesatz (Studie JNJ-28431754DIA3018)
• + Placebo (N=67) Canagliflozin (N=62)
• +Beobachteter Wert zu Studienbeginn (Baseline)
• +N 67 62
• +Mittelwert (SD) 8,4 (1,37) 7,8 (1,37)
• +Beobachteter Wert in Woche 26
• +N 62 56
• +Mittelwert (SD) 8,7 (2,10) 7,4 (1,82)
• +Veränderung gegenüber Baseline in Woche 26
• +N 62 56
• +Mittelwert (SD) 0,3 (1,63) -0,4 (1,50)
• +Teilnehmer mit interkurrenten Ereignissen 26 7
• +Teilnehmer, welche die Behandlung vor Woche 26 abbrachen 8 4
• +Teilnehmer, welche vor Woche 26 eine Notfallmedikation erhielten 20 3
• +Zusammenfassung der Ergebnisse in Woche 26 unter Anwendung der Regeln nach Rubin zur Kombination der ANCOVA über die rechnerischen Datensätze auf der Grundlage des Pattern Mixture-Modells*
• +LS-Mittelwert (SE) 0,46 (0,221) -0,32 (0,220)
• +Differenz [Cana-Placebo] in LS-Mittelwerten (SE) - -0,77 (0,308)
• +95 % KI - (-1,38, -0,17)
• +p-Wert - 0,012
• +* Die rechnerischen Datensätze werden mit Hilfe einer Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit den Termen für die Behandlung, Stratifizierungsfaktoren (AHA-Hintergrund und Altersgruppe) sowie dem HbA1c-Wert zu Studienbeginn analysiert. Ein Teilnehmer gilt als vor Woche 26 mit einer Notfallmedikation behandelt, wenn der Tag des Medikationsbeginns vor dem Beginn des Analysefensters für den Termin in Woche 26 liegt (Tag 163 bis 211). Die gleiche Regel gilt für Teilnehmer, die die Behandlung vor Woche 26 abgebrochen haben.
• +
• +Tabelle 10: Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in FPG (Konventionelle Einheit) in Woche 26 - LOCF – Studienteilnehmer unter Metformin-Hintergrundtherapie (mit oder ohne Insulin); Vollständiger Analysesatz (Studie JNJ-28431754DIA3018)
• + Placebo (N=67) Canagliflozin (N=62) Differenz (Canagliflozin-Placebo)
• + N* LS-Mittelwert (SE) N* LS-Mittelwert (SE) LS-Mittelwert (SE) KI† p-Wert†
• +Woche 26 (LOCF) 62 16,3 (7,42) 55 -6,5 (7,94) -22,8 (10,67) (-43,9, -1,6) 0,035
• +* Anzahl Teilnehmer mit nicht-fehlendem Wert der Veränderung gegenüber dem Ausgangswert † KI (Konfidenzintervall) und p-Wert sind basierend auf dem ANCOVA-Modell mit Behandlung und Stratifizierungsfaktoren (AHA-Hintergrund und Altersgruppe) als Fixeffekte und dem FPG-Ausganswert als Kovariante.
• +
• +
• -Tabelle 8: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten
• +Tabelle 11: Effekt der Behandlung für den primären kombinierten Endpunkt und seinen Komponenten
• -Eine Phase-1-Studie untersuchte die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von ≥10 bis <18 Jahren mit Typ-2-Diabetes mellitus. Das beobachtete pharmakokinetische und pharmakodynamische Ansprechen stimmte mit dem Erwachsener überein.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Canagliflozin wurde bei Kindern ab 10 Jahren und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 2 untersucht. Die orale Gabe von Canagliflozin in einer Dosierung von 100 mg und 300 mg führte zu Expositionen und Reaktionen, welche mit denen bei erwachsenen Patienten vergleichbar sind.
• -Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität. In Studien zur Entwicklungstoxizität konnten minimale Störungen in der Entwicklung der Nieren und der Reifung der Foeten (Knochenbildung) nicht ausgeschlossen werden. Eine Studie bei juvenilen Ratten, an welche Canagliflozin von Tag 21 postnatal bis Tag 90 verabreicht wurde, ergab keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den Wirkungen, die bei adulten Ratten beobachtet wurden.
• +Präklinische Daten ergaben keine besondere Gefahr für den Menschen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität von wiederholten Dosen und Genotoxizität.
• +In einer Studie mit juvenilen Ratten, denen Canagliflozin vom 21. bis zum 90. Tag nach der Geburt verabreicht wurde, wurde keine erhöhte Empfindlichkeit im Vergleich zu den bei erwachsenen Ratten beobachteten Wirkungen gezeigt. Allerdings wurde eine Erweiterung des Nierenbeckens mit einem NOEL (No-Observed-Effect-Level) bei Expositionen, die das 2,4-Fache bzw. 0,5-Fache der klinischen Expositionen bei Dosen von 100 mg bzw. 300 mg betrugen, festgestellt. Diese bildete sich innerhalb der etwa einmonatigen Erholungsphase nicht vollständig zurück. Anhaltende Nierenbefunde bei juvenilen Ratten können höchstwahrscheinlich auf die verminderte Fähigkeit der sich entwickelnden Rattenniere zurückgeführt werden, mit dem durch Canagliflozin erhöhten Harnvolumen umzugehen, da die funktionelle Reifung der Rattenniere bis zum Alter von 6 Wochen andauert.
• -Mai 2024
• +März 2025