• -·Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch «Wirkungen auf Herz/Kreislauf»). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden.
• +·Hypertonie: Wie bei allen NSAR kann auch durch Celecoxib das Auftreten oder die Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie ausgelöst werden. Beides kann zu einer erhöhten Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse beitragen (siehe auch «Wirkungen auf Herz/Kreislauf»). Daher sind NSAR, einschliesslich Celecoxib, bei Patienten mit Hypertonie mit Vorsicht zu verwenden. Zu Beginn und während der Therapie mit Celecoxib sollte der Blutdruck engmaschig überwacht werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Pharmakodynamik»).
• -·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmernder Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• +·mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;
• -·Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7'400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2'300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• +·Unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von mehr als 0,01% und häufiger als unter Placebo, die in 12 placebo- und/oder aktiv kontrollierten klinischen Studien mit bis zu 12 Wochen Behandlungsdauer bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet wurden; die Patienten erhielten Celecoxib-Dosen von 100 bis 800 mg täglich. In weiteren Studien mit nicht-selektiven NSAR-Vergleichspräparaten wurden ungefähr 7400 Patienten mit Celecoxib in Dosen von bis zu 800 mg täglich behandelt. Ungefähr 2300 dieser Patienten nahmen Celecoxib 1 Jahr oder länger ein. Die in diesen weiteren Studien bei Celecoxib beobachteten unerwünschten Wirkungen stimmten mit den in Tabelle 1 aufgeführten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit aktivierten Arthrosen und rheumatoider Arthritis überein.
• - Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
• + Sinusitis, Infektionen der oberen Atemwege, Harnwegsinfektionen
• - Anämie Leukopenie, Thrombozytopenie Panzytopenie4
• + Anämie Leukopenie, Thrombozytopenie Panzytopenie4
• - Verschlechterung einer Allergie (Überempfindlichkeit) Anaphylaktischer Schock4, Anaphylaxie4 (anaphylaktische Reaktion)
• + Verschlechterung einer Allergie (Überempfindlichkeit) Anaphylaktischer Schock4, Anaphylaxie4 (anaphylaktische Reaktion)
• - Hyperkaliämie
• + Hyperkaliämie
• - Schlaflosigkeit Angstzustände, Depression, Müdigkeit Verwirrtheit (Verwirrtheitszustand), Halluzinationen4
• + Schlaflosigkeit Angstzustände, Depression, Müdigkeit Verwirrtheit (Verwirrtheitszustand), Halluzinationen4
• - Schwindel/ Schwindelgefühl, erhöhter Muskeltonus, Kopfschmerzen4 Hirninfarkt1, Parästhesie, Schläfrigkeit Ataxie, Veränderungen der Geschmacksempfindung Intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang4, aseptische Meningitis4, Verschlechterung einer Epilepsie4, Geschmacksverlust4, Verlust des Geruchssinns4
• + Schwindel/ Schwindelgefühl, erhöhter Muskeltonus, Kopfschmerzen4 Hirninfarkt1, Parästhesie, Schläfrigkeit Ataxie, Veränderungen der Geschmacksempfindung Intrakranielle Blutung mit tödlichem Ausgang4, aseptische Meningitis4, Verschlechterung einer Epilepsie4, Geschmacksverlust4, Verlust des Geruchssinns4
• - verschwommenes Sehen, Konjunktivitis4 Okulare Blutung4 Verschluss einer Netzhautarterie4, Verschluss einer Netzhautvene4
• + verschwommenes Sehen, Konjunktivitis4 Okulare Blutung4 Verschluss einer Netzhautarterie4, Verschluss einer Netzhautvene4
• - Tinnitus, verminderte Hörleistung1
• + Tinnitus, verminderte Hörleistung1
• - Herzinfarkt1 Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie Arrhythmie4
• + Herzinfarkt1 Herzinsuffizienz, Palpitationen, Tachykardie Arrhythmie4
• -Hypertonie1 (einschliesslich Verschlechterung einer Hypertonie) Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4 Vaskulitis4
• +Hypertonie1 (einschliesslich Verschlechterung einer Hypertonie) Lungenembolie4, Hitzegefühl (Flush)4 Vaskulitis4
• - Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Dyspnoe1 Bronchospasmus4 Pneumonitis4
• + Pharyngitis, Rhinitis, Husten, Dyspnoe1 Bronchospasmus4 Pneumonitis4
• - Übelkeit4, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen1, Dysphagie1 Obstipation, Gastritis, Stomatitis, Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzündung, Aufstossen Gastrointestinale Blutungen4, Zwölffingerdarm-, Magen-, Ösophagus-, Dünndarm- und Dickdarm-geschwüre, Darmperforation, Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Auftreten oder Verschlechterung einer Kolitis4
• + Übelkeit4, Bauchschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Erbrechen1, Dysphagie1 Obstipation, Gastritis, Stomatitis, Verschlechterung einer gastrointestinalen Entzündung, Aufstossen Gastrointestinale Blutungen4, Zwölffingerdarm-, Magen-, Ösophagus-, Dünndarm- und Dickdarm-geschwüre, Darmperforation, Ösophagitis, Meläna, Pankreatitis, Auftreten oder Verschlechterung einer Kolitis4
• - Leberfunktionsstörung, Leberenzyme erhöht (einschliesslich Erhöhung von SGOT und SGPT) Hepatitis4 Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge), fulminante Hepatitis4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4
• + Leberfunktionsstörung, Leberenzyme erhöht (einschliesslich Erhöhung von SGOT und SGPT) Hepatitis4 Leberversagen4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang oder mit einer Lebertransplantation als Folge), fulminante Hepatitis4 (in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang), Lebernekrose4, Cholestase4, cholestatische Hepatitis4, Gelbsucht4
• - Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisiertem Pruritus) Urtikaria, Ekchymosen4 Angioödem4, Alopezie, Lichtempfindlichkeit exfoliative Dermatitis4, Erythema multiforme4, Stevens-Johnson-Syndrom4, toxisch-epidermale Nekrolyse4, arzneimittel-bedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder Hypersensitivitätssyndrom4, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4
• + Ausschlag, Pruritus (einschliesslich generalisiertem Pruritus) Urtikaria, Ekchymosen4 Angioödem4, Alopezie, Lichtempfindlichkeit exfoliative Dermatitis4, Erythema multiforme4, Stevens-Johnson-Syndrom4, toxisch-epidermale Nekrolyse4, arzneimittel-bedingter Hautausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) oder Hypersensitivitätssyndrom4, akute generalisierte exanthematöse Pustulosis (AGEP)4, bullöse Dermatitis4
• - Arthralgie4 Beinkrämpfe Myositis4
• + Arthralgie4 Beinkrämpfe Myositis4
• - erhöhte Kreatininwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) akute Niereninsuffizienz4, Hyponatriämie4 interstitielle Nephritis4, nephrotisches Syndrom4, Glomerulonephritis minimal proliferierend4
• + erhöhte Kreatininwerte, erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) akute Niereninsuffizienz4, Hyponatriämie4 interstitielle Nephritis4, nephrotisches Syndrom4, Glomerulonephritis minimal proliferierend4
• - Menstruationsstörungen4 erniedrigte weibliche Fertilität3
• + Menstruationsstörungen4 erniedrigte weibliche Fertilität3
• - grippeähnliche Symptome (grippeähnliche Erkrankung), periphere Ödeme/-Flüssigkeitsretention Gesichtsödem, Thoraxschmerz4
• + grippeähnliche Symptome (grippeähnliche Erkrankung), periphere Ödeme/-Flüssigkeitsretention Gesichtsödem, Thoraxschmerz4
• - unfallbedingte Verletzungen (Verletzungen)
• + unfallbedingte Verletzungen (Verletzungen)
• -4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38.102 Patienten repräsentieren.
• -Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1'000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• +4) Die Häufigkeiten basieren auf einer kumulativen Meta-Analyse gepoolter Studien, die 38'102 Patienten repräsentieren.
• +Nach den bereits bewerteten endgültigen Daten aus der APC- und der PreSAP-Studie an Patienten, die bis zu 3 Jahre mit 400 mg Celecoxib täglich behandelt wurden (gepoolte Daten aus beiden Studien, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen – Pharmakodynamik» zu den Ergebnissen aus den einzelnen Studien), war die Rate der Herzinfarkte im Vergleich zu Placebo um 7,6 pro 1000 Patienten (gelegentlich) höher. Für alle Schlaganfälle insgesamt zeigte sich unter Celecoxib keine Erhöhung im Vergleich zu Placebo.
• -Daten einer andern Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.12) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• +Daten einer andern Langzeitstudie (ADAPT, The Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial) zeigten keine signifikante Erhöhung des kardiovaskulären Risikos von Celecoxib 200 mg zweimal täglich verglichen mit Placebo. Das relative Risiko verglichen mit Placebo für einen ähnlichen kombinierten Endpunkt (tödliches Herzkreislaufversagen, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) betrug 1.14 (95% CI 0.61-2.15) mit Celecoxib 200 mg zweimal täglich.
• +PRECISION-Studie (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety vs. Ibuprofen Or Naproxen)
• +Studiendesign
• +Bei der PRECISION-Studie handelte es sich um eine Doppelblindstudie zur kardiovaskulären Sicherheit bei Patienten mit Arthrose (OA) oder rheumatoider Arthritis (RA) und einer kardiovaskulären Erkrankung oder einem hohen Risiko dafür. In der Studie wurde Celecoxib (200–400 mg/Tag) mit Naproxen (750–1000 mg/Tag) und Ibuprofen (1800–2400 mg/Tag) verglichen. Primärer Endpunkt der Studie war ein unabhängig bewerteter, kombinierter Endpunkt gemäss Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC) aus kardiovaskulärer Mortalität (inkl. hämorrhagischer Tod), nicht tödlichem Myokardinfarkt und nicht tödlichem Schlaganfall. Die mittlere Dauer der Behandlung betrug 20.3 ± 16.0 Monate und der Nachverfolgung 34.1 ± 13.4 Monate.
• +Die Studie wurde mit einer Power von 80% geplant, um eine Nicht-Unterlegenheit festzustellen. Alle Patienten erhielten unverblindetes Esomeprazol (20–40 mg) als Magenschutz. Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure einnahmen, durften die Behandlung fortsetzen. Weitere, unabhängig bewertete sekundäre und tertiäre Endpunkte schlossen kardiovaskuläre, gastrointestinale und renale Ergebnisse ein.
• +Resultate
• +Tabelle 2: Population und Behandlungsdosis
• +Analysesatz Celecoxib 100–200 mg, 2×/Tag Ibuprofen 600–800 mg 3×/Tag Naproxen 375–500 mg 2×/Tag Gesamt
• +Randomisiert (ITT) 8072 8040 7969 24'081
• +Mittlere verabreichte Dosis (mg/Tag) 209 ± 37 2045 ± 246 852 ± 103 N/A
• +ITT – Intent to Treat, alle randomisierten Studienteilnehmer N/A – not applicable
• +
• +Primärer Endpunkt
• +Tabelle 3: Primäranalyse des unabhängig bewerteten kombinierten APTC-Endpunktes
• +Intent-to-Treat-Analyse (ITT, bis Monat 30)
• + Celecoxib 100–200 mg 2×/Tag Ibuprofen 600–800 mg 3×/Tag Naproxen 375–500 mg 2×/Tag
• +N 8072 8040 7969
• +Patienten mit Ereignissen, n (%) 188 (2.3%) 218 (2.7%) 201 (2.5%)
• +Paarweiser Vergleich Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen Ibuprofen vs. Naproxen
• +HR (95% CI) P value 0.93 (0.76, 1.13) 0.45 0.86 (0.70, 1.04) 0.12 1.08 (0.89, 1.31)
• +
• +Celecoxib erfüllte alle vordefinierten Anforderungen für die Nicht-Unterlegenheit gegenüber Naproxen und Ibuprofen gemäss einem Cox Proportional Hazard Model mit Stratifizierungsfaktoren. Die Adjusted Hazard Ratios (HR) müssen ≤1.12 und die Obergrenze des einseitigen 97.5%-, respektive zweiseitigen 95%-Confidence Interval (CI) ≤1.33 betragen.
• +Sekundäre Endpunkte
• +Tabelle 4: Auswertungen von anderen, relevanten Ereignissen (ITT-Population)
• + Celecoxib 100–200 mg 2×/Tag Ibuprofen 600–800 mg 3×/Tag Naproxen 375–500 mg 2×/Tag
• +Patienten mit Ereignissen, n (%)
• +MACE 337 (4.2) 384 (4.8) 346 (4.3)
• +CSGE 86 (1.1) 130 (1.6) 119 (1.5)
• +Renale Ereignisse 57 (0.7) 92 (1.1) 71 (0.9)
• +Tod jeglicher Ursache 132 (1.6) 142 (1.8) 163 (2.0)
• +Paarweiser Vergleich Celecoxib vs. Naproxen Celecoxib vs. Ibuprofen
• +MACE
• +HR (95% CI) P value 0.97 (0.83-1.12) 0.64 0.87 (0.75-1.01) 0.06
• +CSGE
• +HR (95% CI) P value 0.71 (0.54-0.93) 0.01 0.65 (0.50-0.85) 0.002
• +Renale Ereignisse
• +HR (95% CI) P value 0.79 (0.56-1.12) 0.19 0.61 (0.44-0.85) 0.004
• +Tod jeglicher Ursache
• +HR (95% CI) P value 0.80 (0.63-1.00) 0.052 0.92 (0.73-1.17) 0.49
• +MACE: Major adverse cardiovascular events CSGE: Composite of serious gastrointestinal events.
• +
• -Tabelle 2 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib Pfizer bei gesunden Probanden.
• -Tabelle 2:
• +Tabelle 5 zeigt die pharmakokinetischen Parameter von Celecoxib Pfizer bei gesunden Probanden.
• +Tabelle 5:
• -Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Kapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nichtunterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Kapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• +Mit der zweimal täglichen Verabreichung von 100 mg Kapseln an JIA-Patienten mit einem Körpergewicht >25 kg sollten vergleichbare Plasmakonzentration erreicht werden wie in der klinischen Prüfung, die die Nicht-Unterlegenheit von Celecoxib gegenüber der zweimal täglichen Gabe von 7.5 mg/kg Naproxen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») belegte. Untersuchungen zu Celecoxib bei Kindern unter 2 Jahren mit JIA, Kindern mit einem Körpergewicht <10 kg, oder über eine Dauer von 24 Wochen hinaus liegen nicht vor. Die 100 mg Kapseln sind nur zur Behandlung von Patienten mit einem Körpergewicht von >25 kg bestimmt.
• -August 2017.
• -LLD V006
• +Februar 2019.
• +LLD V007