• -Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 300 mg zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patientinnen nicht erwiesen sind. Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patientinnen mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 31–50 ml/min) wird eine Lynparza Dosis von 300 mg zweimal täglich empfohlen (entsprechend einer Gesamtdosis von 600 mg am Tag). Die Anwendung von Lynparza wird bei Patientinnen mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder mit Nierenfunktionsstörung im Endstadium (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patientinnen nicht untersucht wurden. Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance >51-80 ml/min) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Wirksamkeit bei diesen Patientinnen nicht erwiesen sind.
• +Lynparza kann bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A oder B) ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Anwendung von Lynparza bei Patientinnen mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification C) wird nicht empfohlen, da die Sicherheit und Pharmakokinetik bei diesen Patientinnen nicht untersucht wurden.
• -Bei Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einer Patientin Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen Entsprechende hämatologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn die Blutparameter nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza auffällig bleiben.
• +Bei Auftreten von schwerer hämatologischer Toxizität oder wenn bei einer Patientin Bluttransfusionen erforderlich werden, ist die Behandlung mit Lynparza zu unterbrechen. Entsprechende hämatologische Untersuchungen sollten durchgeführt werden, wenn die Blutparameter nach vierwöchigem Absetzen von Lynparza auffällig bleiben.
• -CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A- Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Lynparza mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Protease-Inhibitoren verstärkt durch Ritonavir oder Cobicistat, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Telaprevir nicht empfohlen.
• +CYP3A4/5 sind die für die metabolische Clearance von Olaparib in erster Linie verantwortlichen Isoenzyme. Die gleichzeitige Verabreichung von Lynparza mit einem starken CYP3A- Inhibitor (Itraconazol) führte zu einer Erhöhung der Cmax um 42% und zur Erhöhung der AUC um 170%. Darum wird die gleichzeitige Verwendung von Lynparza mit Itraconazol, sowie auch mit anderen starken CYP3A-Inhibitoren wie z.B. Telithromycin, Clarithromycin, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir und Telaprevir nicht empfohlen. Ebenfalls ist die gleichzeitige Einnahme von Olaparib mit Protease-Inhibitoren, welche durch Ritonavir oder Cobicistat verstärkt werden, nicht empfohlen.
• -Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Falls starke oder moderate CYP3A-Inhibitoren gleichzeitig angewendet werden müssen, sollte die Lynparza Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»)
• -Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1453 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (62%), Erbrechen (36%), Diarrhö (25%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (15%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (12%), Anämie (32%) und Neutropenie (12%).
• +Die in den klinischen Monotherapiestudien mit Lynparza Filmtabletten oder Kapseln (gepoolte Daten von 1826 Patienten mit soliden Tumoren) am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Übelkeit (64%), Erbrechen (36%), Diarrhö (26%), Dyspepsie (13%), Fatigue (57%), Kopfschmerzen (18%), Dysgeusie (16%), verminderter Appetit (23%), Schwindel (13%), Anämie (34%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (10%), Leukozytopenie (10%), Husten (16%), Dyspnoe (15%) und Schmerzen im Oberbauch (11%).
• -Sehr häufig: Anämiea (32%; Grad ≥3 14%), Neutropeniea (12%; Grad ≥3 4.6%).
• -Häufig: Thrombozytopeniea, Leukozytopeniea, Lymphozytopenie.
• +Sehr häufig: Anämiea (34%; Grad ≥3: 16%), Neutropeniea (15%; Grad ≥3: 5,7%), Thrombozytopeniea (10%, Grad ≥3: 2,4%), Leukozytopeniea (10%; Grad ≥3: 3,1%).
• +Häufig: Lymphozytopeniea.
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3 0,6%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (23%; Grad ≥3: 0,6%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%; Grad ≥3 0,3%), Dysgeusie (15%; Grad ≥3 keine Angaben), Schwindel (12%; Grad ≥3 0,4%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%; Grad ≥3: 0,3%), Dysgeusie (16%; Grad ≥3: keine Angaben), Schwindel (13%; Grad ≥3: 0,2%).
• -Sehr häufig: Hustena (17%, Grad ≥3 0,2%).
• +Sehr häufig: Hustena (16%, Grad ≥3: 0,2%), Dyspnoea (15%; Grad ≥3: 1,2%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (62%; Grad ≥3 2,0%), Erbrechen (36%; Grad ≥3 2,5%), Diarrhö (25%; Grad ≥3 1,3%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3 keine Angaben).
• -Häufig: Stomatitis, Schmerzen im Oberbauch.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege a
• +Sehr häufig: Übelkeit (64%; Grad ≥3: 1,8%), Erbrechen (36%; Grad ≥3: 2,1%), Diarrhö (26%; Grad ≥3: 1,5%), Dyspepsie (13%; Grad ≥3: keine Angaben) und Schmerzen im Oberbauch (11%, Grad≥3: 0,2%).
• +Häufig: Stomatitis.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwegea
• -Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3 6,1%).
• -a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Hämoglobin verringert, Anzahl der roten Blutkörperchen verringert, Erythropenie und Hämatokrit verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Neutropenie, Granulozytopenie, Granulozytenzahl verringert, Neutrophilenzahl verringert, febrile Neutropenie, neutropenische Infektion und neutropenische Sepsis; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Thrombozytopenie, Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert und Thrombokrit verringert; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Rash schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag, pruritischer Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag und generalisiertes Erythem; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Überempfindlichkeit und Arzneimittelüberempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis.
• +Sehr häufig: Fatigue (einschliesslich Asthenie) (57%; Grad ≥3: 6,1%).
• +a Anämie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Anämie, Anämie makrozytär, Erythropenie, Hämatokrit verringert, Hämoglobin verringert, normochrome Anämie, normochrome normozytäre Anämie, normozytäre Anämie und Anzahl der roten Blutkörperchen verringert; Neutropenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Agranulozytose, febrile Neutropenie, Granulozytenzahl vermindert, Granulozytopenie, idiopathische Neutropenie, Neutropenie, neutropenische Infektion, neutropenische Sepsis und Neutrophilenzahl verringert; Thrombozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Blutplättchenzahl verringert, Blutplättchenproduktion verringert, Thrombokrit verringert und Thrombozytopenie,; Leukopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Leukopenie und Anzahl weisser Blutkörperchen verringert; Lymphozytopenie schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: B- Lymphozytenzahl und Lymphozytenzahl verringert Lymphozytopenie, und T-Lymphozytenzahl verringert; Husten schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Husten und produktiver Husten; Rash schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: exfoliativer Hautausschlag, generalisiertes Erythem, erythematöser Hautausschlag, generalisierter Hautausschlag, makulöser Hautausschlag, makulopapulöser Hautausschlag, papulöser Hautausschlag und pruritischer Hautausschlag; Überempfindlichkeit schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Arzneimittelüberempfindlichkeit und Überempfindlichkeit; Dermatitis schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dermatitis, allergische Dermatitis und exfoliative Dermatitis; Dyspnoe schliesst die folgenden bevorzugten Bezeichnungen ein: Dyspnoe und Anstrengungsdyspnoe; Stomatitis umfasst die PTs aphthöses Ulkus, Mundgeschwür und Stomatitis.
• -Anämie und andere hämatologische Toxizitäten sind in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gibt es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung CTCAE-Grad ≥3, deren erstes Auftreten in den klinischen Studien in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels demonstriert. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 15% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• +Anämie und andere hämatologische Toxizitäten sind in der Regel von geringem Schweregrad (CTCAE-Grad 1 oder 2), allerdings gibt es Berichte über derartige Ereignisse mit CTCAE-Grad 3 und höher. Anämie war die häufigste Nebenwirkung CTCAE-Grad ≥3, deren erstes Auftreten in den klinischen Studien in den ersten drei Behandlungsmonaten berichtet wurde. Es wurde ein Expositions-Wirkungs-Verhältnis zwischen Olaparib und dem Rückgang des Hämoglobinspiegels demonstriert. Im Rahmen der klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit der Veränderungen (Abnahmen) um ≥2 CTCAE-Grade im Vergleich zu Baseline 20% beim Hämoglobinspiegel, 20% bei der absoluten Anzahl an Neutrophilen, 5% bei der Thrombozytenzahl, 30% bei der Lymphozytenzahl und 20% bei der Leukozytenzahl (alle Prozentanteile sind approximativ).
• -In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5× ULN bis 5 ULN) ca. 15% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• +In klinischen Studien mit Lynparza betrug die Häufigkeit des Anstiegs des Kreatininwertes im Blut um 1 CTCAE-Grad (>ULN to 1,5 ULN) ca. 40% und um ≥2 CTCAE-Grade (>1,5x ULN bis 5 ULN) ca. 10% im Vergleich zu Baseline (ULN = Upper Limit of Normal, oberer Normgrenzwert). Daten aus einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie zeigten einen medianen Anstieg bis zu 23% im Vergleich zu Baseline. Dieser blieb über die Zeit konsistent und ging nach Absetzen der Therapie auf den Ausgangswert zurück, ohne ersichtliche klinische Folgeerkrankungen. 90% der Patienten hatten einen CTCAE-Grad 0 bei Baseline und 10% einen CTCAE-Grad 1 bei Baseline.
• -In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen, daher sind alle p-Werte als nominal zu betrachten.
• +In einer vorab geplanten Subgruppenanalyse wurden Patientinnen mit BRCA-mutiertem Ovarialkarzinom als diejenige Subgruppe ermittelt, die den grössten klinischen Nutzen aus der Erhaltungs-Monotherapie mit Olaparib zog. Es gab keine Strategie für multiples Testen in den Subgruppenanalysen.
• -Leichte Leberfunktionsstörung
• -Nachdem Patientinnen mit einer leichten Leberfunktionsstörung (basierend auf dem Child-Pugh Score) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patientinnen mit normaler Leberfunktion. Bei Patientinnen mit leichter Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung
• +Nachdem Patientinnen mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib (Tablettenformulierung) erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patientinnen mit normaler Leberfunktion; bei Patientinnen mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung erhöhte sich die AUC um 8% und Cmax sank um 13%. Bei Patientinnen mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern und vor Hitze schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Kapseln, die eingefroren waren, müssen vernichtet werden.
• +Patientinnen können Lynparza Kapseln bis zu 3 Monate bei Temperaturen von nicht über 30 °C lagern. Danach müssen die Kapseln vernichtet werden.
• -65160 (Swissmedic).
• +65160 (Swissmedic)
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -August 2018.
• +Juli 2019