• -Wirkstoff: Letrozolum.
• -Hilfsstoffe: color.: E110, excip. pro compr. obduct.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 2.5 mg.
• -
• +Wirkstoffe
• +Letrozolum.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern:
• +Verkieselte mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A), Magnesiumstearat
• +Tablettenüberzug:
• +Poly(vinylalkohol), Macrogol 3350, Titandioxid (E171), Talkum, Gelbes Eisenoxid, Gelborange S (E 110) 0.016 mg
• +Gesamtnatriumgehalt: 0.212 mg Dosis.
• +
• +
• -Die adjuvante Therapie mit Letrozol Labatec sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Labatec nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
• +Die adjuvante Therapie mit Letrozol Labatec sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
• +Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Labatec nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
• -Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich.Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Pädiatrie
• +Kinder und Jugendliche
• -Ältere Patientinnen
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Labatec mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen-enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Labatec mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
• -Letrozol Labatec senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Labatec zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• +Letrozol Labatec senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Labatec zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• +Tendonitis und Sehenriss
• +Tendonitis und Sehenrisse (selten) können auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Massnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält 0.016 mg Gelborange S (E 110). Gelborange S (E 110) kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• +
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie, Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.
• +Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie, Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.
• -Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:
• +Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10 000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10 000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: Appetit, vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht..
• +Häufig: Appetit, vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Tendonitis.
• +Selten: Sehnenriss.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L02BG04
• +ATC-Code
• +L02BG04
• -Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.
• +Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%,jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.
• -Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.
• +Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen.
• +Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (N=2582) oder Placebo (N=2586) randomisiert.
• -In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45, 0.76; P=0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder von vorgängiger adjuvanter Chemotherapie. Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56, 1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38, 0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68, 2.71) .
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n=2582) oder Placebo (n=2586) randomisiert.
• +In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45-0.76; P=0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie.
• +Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71) .
• -Letrozol war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.
• -Metabolismus und Elimination
• -Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• +Metabolismus
• +Elimination
• +Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung.
• +Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• -Kinetik spezieller Patientinnengruppen
• -Ältere Patientinnen
• -Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberinsuffizienz
• +In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• -Leberinsuffizienz
• -In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• +Ältere Patientinnen
• +Das Alter hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
• -Das Arzneimittel bei Raumtemperatur (15-25 °C), in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Arzneimittel bei Raumtemperatur (15-25°C), in der Originalpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (GE).
• +Labatec Pharma S.A., 1217 Meyrin (GE)
• -März 2018.
• +August 2021