• -Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten benötigten, wurden von der Teilnahme an Phase-2- und Phase-3-Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen. Warfarin und andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden. Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden. Bei Patienten, die andere Antikoagulantien oder die Thrombozytenfunktion hemmende Arzneimittel benötigen, kann IMBRUVICA das Risiko von Blutungen erhöhen. Patienten mit kongenitaler Blutungsdiathese wurden nicht untersucht.
• +Patienten, die Warfarin oder andere Vitamin K-Antagonisten benötigten, wurden von der Teilnahme an Phase-2- und Phase-3-Studien mit IMBRUVICA ausgeschlossen. Warfarin und andere Vitamin K-Antagonisten sollten nicht gleichzeitig mit IMBRUVICA verabreicht werden. Nahrungsergänzungsmittel wie beispielsweise Fischöl oder Vitamin E-Präparate sollten vermieden werden.
• +In einer In-vitro-Studie zur Thrombozytenfunktion wurden hemmende Wirkungen von Ibrutinib auf die kollageninduzierte Thrombozytenaggregation beobachtet. Bei Patienten, die andere Antikoagulantien oder die Thrombozytenfunktion hemmende Arzneimittel benötigen, kann IMBRUVICA das Risiko von Blutungen erhöhen.
• +Patienten mit kongenitaler Blutungsdiathese wurden nicht untersucht.
• -Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• +Infektionen (einschliesslich Sepsis, bakterieller, viraler und Pilzinfektionen) wurden bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten beobachtet. Einige dieser Infektionen erforderten eine stationäre Behandlung bzw. verliefen tödlich. Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine Prophylaxe entsprechend den geltenden Therapiestandards erwogen werden. Bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten sind Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) aufgetreten, auch wenn ein Kausalzusammenhang nicht gezeigt wurde. Die Patienten sollten auf Symptome (Fieber, Schüttelfrost, Schwäche, Verwirrtheit) überwacht werden. Bei Bedarf sollte eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen und sollte daher vermieden werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von IMBRUVICA und starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon und Cobicistat) und mässigen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Voriconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) vermieden werden. Falls ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger). Nur falls der Nutzen das Risiko überwiegt, sollte die Dosis von IMBRUVICA während der Zeit der Anwendung auf 140 mg reduziert werden. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors unvermeidbar ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA während dessen Anwendungsdauer auf 140 mg reduziert werden. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von IMBRUVICA und Arzneimitteln, die starke oder mässige Inhibitoren von CYP3A sind, kann die Exposition gegenüber Ibrutinib erhöhen. Die Gabe starker CYP3A-Inhibitoren sollte daher vermieden werden.
• +Starke CYP3A-Inhibitoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP 3A-Inhibitor, an 18 gesunde Probanden erhöhte die Exposition (Cmax und AUC0-last) gegenüber Ibrutinib um das 29- bzw. 24-Fache. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von IMBRUVICA und starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Clarithromycin, Telithromycin, Itraconazol, Nefazodon, Cobicistat und Posaconazol) vermieden werden. Falls ein starker CYP3A-Inhibitor eingesetzt werden muss, sollte die Behandlung mit IMBRUVICA unterbrochen werden (für 7 Tage oder weniger). Nur falls der Nutzen das Risiko überwiegt, sollte die Dosis von IMBRUVICA während der Zeit der Anwendung des Inhibitors auf 140 mg reduziert werden.
• +Mässige und schwache CYP3A-Inhibitoren
• +Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Verabreichung der CYP3A-Inhibitoren Erythromycin oder Voriconazol die Cmax um das 3,4- bzw. 6,7-Fache und die AUC um das 3,0- bzw. 5,7-Fache. Falls die Anwendung eines mässigen CYP3A-Inhibitors (z.B. Fluconazol, Voriconazol, Erythromycin, Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Diltiazem, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil, Amiodaron, Dronedaron) indiziert ist, sollte die Dosis von IMBRUVICA während der Anwendungsdauer des Inhibitors auf 140 mg reduziert werden. In Kombination mit schwachen Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Während einer Behandlung mit IMBRUVICA sind Grapefruitsaft und Bitterorangen zu meiden, da sie mässige CYP3A-Inhibitoren enthalten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Sehr häufig: Pneumonie (16%)*, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.
• -Häufig: Sepsis*, Harnwegsinfektion.
• +Sehr häufig: Pneumonie (16%)*†, Infektionen der oberen Atemwege (19%), Sinusitis (11%)*, Infektion der Haut (10%)*.
• +Häufig: Sepsis*†, Harnwegsinfektion.
• -Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit*b.
• +Häufig: Interstitielle Lungenkrankheit*b†.
• -Sehr häufig: Blutung (30%)*, Bluterguss (22%)*.
• -Häufig: Subdurales Hämatom, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.
• +Sehr häufig: Blutung (30%)*†, Bluterguss (22%)*.
• +Häufig: Subdurales Hämatom†, Nasenbluten, Petechien, Bluthochdruck*.
• +† Schliesst Ereignisse mit tödlichem Verlauf ein.
• +
• -Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keiner klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.
• +Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.
• -Juli 2017.
• +September 2017.