• -Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA mit der Startdosis wiederaufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren. Bei Bedarf kann eine zweite Dosisreduktion um 140 mg erwogen werden. Wenn die Toxizitäten nach zwei Dosisreduktionen fortbestehen oder erneut auftreten, ist die Behandlung mit IMBRUVICA abzubrechen.
• -Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen beschrieben
• -Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• -erstmalig Wiederaufnahme mit 560 mg täglich Wiederaufnahme mit 420 mg täglich
• +Bei Neuauftreten oder Verschlimmerung von Herzinsuffizienz vom Grad 2, nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad ≥3, von Neutropenie vom Grad ≥3, die mit einer Infektion oder Fieber einhergeht, oder von hämatologischen Toxizitäten vom Grad 4 sollte die Therapie mit IMBRUVICA ausgesetzt werden. Nach Rückgang der Symptome auf Grad 1 oder Rückkehr zur Baseline (Abklingen) kann die Therapie mit IMBRUVICA gemäss den in den nachfolgenden Tabellen empfohlenen Dosierungen wiederaufgenommen werden.
• +Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen für nicht-kardiale Ereignisse beschrieben:
• +Ereignis Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• +nicht-hämatologische Toxizitäten vom Grad 3 oder 4a Neutropenie mit Infektion oder Fieber vom Grad 3 oder 4 Hämatologische Toxizitäten vom Grad 4 Erstmaligb Wiederaufnahme mit 560 mg täglich Wiederaufnahme mit 420 mg täglich
• -drittmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich Wiederaufnahme mit 140 mg täglich
• +drittmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich Wiederaufnahme der Behandlung mit 140 mg
• +aBei Grad 4 nicht-hämatologischen Toxizitäten Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor Wiederaufnahme der Behandlung. b Bei Wiederaufnahme der Behandlung ist die gleiche oder eine niedrigere Dosis auf Basis einer Nutzen-Risiko-Bewertung zu verwenden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität, ist die Dosis um 140 mg pro Tag zu reduzieren.
• +
• +Nachstehend sind die empfohlenen Dosierungsanpassungen für Ereignisse von Herzinsuffizienz oder Herzrhytmusstörungen beschrieben:
• +Ereignis Auftreten der Toxizität Dosierungsanpassung bei MCL nach Abklingen der Toxizität Dosierungsanpassung bei CLL/MW nach Abklingen der Toxizität
• +Herzinsuffizienz vom Grad 2 Erstmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich* Wiederaufnahme mit 280 mg täglich*
• +Zweitmalig Wiederaufnahme mit 280 mg täglich* Wiederaufnahme mit 140 mg täglich*
• +Drittmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• +Herzrhythmusstörungen vom Grad 3 Erstmalig Wiederaufnahme mit 420 mg täglich* Wiederaufnahme mit 280 mg täglich*
• +Zweitmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• +Herzinsuffizienz vom Grad 3 oder 4 Herzrhythmusstörungen vom Grad 4 Erstmalig Abbruch der Behandlung mit IMBRUVICA
• +* Bewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses vor Wiederaufnahme der Behandlung.
• -Hepatitis E, die chronisch verlaufen kann, ist bei mit IMBRUVICA behandelten Patienten aufgetreten.
• -Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern und Fälle ventrikulärer Tachyarrhythmie und Herzinsuffizienz, zum Teil mit tödlichem Ausgang, beschrieben, insbesondere bei Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Hypertonie, akuten Infektionen und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte.
• +Bei Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, sind tödliche und schwere Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz aufgetreten (0.48% der Patienten im IMBRUVICA-Arm der randomisiert-kontrollierten Studien). Bei Patienten mit kardialen Begleiterkrankungen kann ein höheres Risiko für Ereignisse, einschliesslich plötzlicher tödlicher kardialer Ereignisse, bestehen. Bei Patienten unter IMBRUVICA wurden Vorhofflimmern, Vorhofflattern, ventrikuläre Tachyarrhythmie und Herzinsuffizienz beschrieben, insbesondere bei Patienten mit akuten Infektionen oder kardialen Risikofaktoren einschliesslich Hypertonie, Diabetes mellitus und Herzrhythmusstörungen in der Krankengeschichte.
• -Eine klinische Überwachung der Patienten hinsichtlich Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz sollte bei Behandlungsbeginn und dann in regelmässigen Zeitabständen erfolgen. Patienten, welche Arrhythmiesymptome (z.B. Palpitationen, Benommenheit, Synkope, thorakale Beschwerden oder neu eine Dyspnoe) entwickeln, sollten klinisch und wenn angezeigt, mit einem EKG untersucht werden. Bei persistierenden Herzrhythmusstörungen sollten Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden. Patienten sollen während der Behandlung mit IMBRUVICA auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz überwacht werden. In einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion von IMBRUVICA vollständig zurück oder verbesserte sich.
• +Vor Beginn der Behandlung mit IMBRUVICA sollte eine angemessene klinische Bewertung der Anamnese des Herzens und der Herzfunktion durchgeführt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung sorgfältig auf Anzeichen einer klinischen Verschlechterung der Herzfunktion überwacht und klinisch betreut werden. Bei Patienten, bei denen kardiovaskuläre Bedenken bestehen, sollten weitere Untersuchungen (z.B. EKG, Echokardiogramm) in Betracht gezogen werden. Es sollten die Risiken und Nutzen der Behandlung mit IMBRUVICA abgewogen und die Richtlinien zur Dosisanpassung befolgt werden. Patienten sollen während der Behandlung mit IMBRUVICA auf Anzeichen und Symptome von Herzinsuffizienz überwacht werden. In einigen dieser Fälle ging die Herzinsuffizienz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion von IMBRUVICA vollständig zurück oder verbesserte sich.
• -Virus-Reaktivierung
• -Bei Patienten, die IMBRUVICA erhalten, wurde über Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierung einschliesslich Todesfälle berichtet. Der Hepatitis-B-Virus (HBV)-Status soll vor der Einleitung der Behandlung mit IMBRUVICA bestimmt werden. Bei Patienten mit positivem Testergebnis für eine HBV-Infektion wird das Konsultieren eines in der Behandlung von Hepatitis B erfahrenen Arztes empfohlen. Bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie soll vor Behandlungsbeginn ein Spezialist für Lebererkrankungen konsultiert werden und der Patient soll in Übereinstimmung mit den lokalen medizinischen Standards überwacht und behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
• +Hepatische Ereignisse
• +Bei Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, sind Fälle von Hepatoxizität, Hepatitis-B-Reaktivierung und Fälle von Hepatitis E, welche chronisch verlaufen können, aufgetreten. Leberversagen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, ist bei Patienten, die mit IMBRUVICA behandelt wurden, aufgetreten. Die Leberfunktion und der Virushepatitis-Status sollen vor der Behandlung mit IMBRUVICA bestimmt werden. Patienten sollen während der Behandlung regelmässig auf Veränderungen der Leberfunktionsparameter überwacht werden. Wenn klinisch indiziert, sollen Viruslast und serologische Tests auf infektiöse Hepatitis in Übereinstimmung mit den lokalen medizinischen Standards durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen hepatische Ereignisse diagnostiziert wurden, soll ein Spezialist für Lebererkrankungen konsultiert werden.
• -Gelegentlich: Augenblutung‡.
• +Gelegentlich: Augenblutunga‡.
• -Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2-seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.
• +Die Auswirkung von Ibrutinib auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten doppelblinden detaillierten QT-Studie bei 20 gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Vergleich zu einem Placebo und Positivkontrollen beurteilt. In einer supratherapeutischen Dosis von 1680 mg bewirkte Ibrutinib keine klinisch relevante Verlängerung des QTc-Intervalls. Die höchste Obergrenze des 2seitigen 90%-KI für die nach Ausgangswert zum Studienbeginn angepassten mittleren Unterschiede zwischen Ibrutinib und Placebo lag unter 10 ms. In derselben Studie war eine konzentrationsabhängige Verkürzung des QTc-Intervalls zu beobachten (-5,3 ms [90%-KI: -9,4, -1,1] bei einer Cmax von 719 ng/ml nach der supratherapeutischen Dosis von 1680 mg). Die klinische Relevanz dieser Verkürzung des QTc-Intervalls ist nicht bekannt.
• -Dezember 2021
• +August 2022