• -Es wurden keine formellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Sylvant an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. (siehe «Pharmakokinetik – Nierenfunktionsstörungen»)
• +Es wurden keine formellen Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Sylvant an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik – Nierenfunktionsstörungen»).
• +Leberfunktionsstörungen
• +In klinischen Studien wurden nach Behandlung mit Sylvant von transienten oder intermittierenden leicht bis mittelgradigen Erhöhungen der Lebertransaminasen oder anderer Leberfunktionstests wie beispielsweise Bilirubin berichtet. Patienten mit bekannter Leberfunktionsstörung sowie Patienten mit erhöhten Transaminase- oder Bilirubinwerten sollten bei einer Behandlung mit Sylvant überwacht werden.
• -Daten von allen mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten (n=365) bilden die allgemeine Basis für die Sicherheitsbeurteilung. Tabelle 2 reflektiert die Häufigkeiten identifizierter unerwünschter Wirkungen bei den 82 MCD-Patienten (Studie 1 und Studie 2), die mit der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt wurden.
• -In Studie 1, einer randomisierten placebokontrollierten Phase-2-Studie zu (MCD), wurden 53 Patienten in den Sylvant-Behandlungsarm randomisiert und mit der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt und 26 Patienten wurden in den Placebo-Arm randomisiert. 13 der 26 mit Placebo behandelten Patienten wechselten später zur Behandlung mit Sylvant über. In Studie 2, einer Phase-1-Studie, wurden 16 von 37 Patienten mit der Castleman-Krankheit mit Sylvant in der empfohlen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (>20% der Patienten) während der Behandlung mit Sylvant in den klinischen Studien zu MCD waren Infektionen der oberen Atemwege, Juckreiz und das makulopapulöse Exanthem. Die schwerste mit der Verwendung von Sylvant assoziierte unerwünschte Wirkung war eine anaphylaktische Reaktion.
• -Andere seltene und klinisch relevante unerwünschte Wirkungen bei der empfohlenen Dosis zu MCD waren Sepsis, Polycythämie (Häufigkeit <2%; je 1 Ereignis) und Pneumonien (Häufigkeit von 3%; 3 Ereignisse).
• -Die bei mit Sylvant in der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelten MCD-Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei mit Sylvant behandelten Patienten in klinischen Studien zu MCD
• - Sylvant + BSCa N=82 Placebo + BSCb N=26
• -Alle Grade (%) Grad 3-4 (%) Alle Grade (%) Grad 3-4 (%)
• -Infektionen und Infestationen
• -Nasopharyngitis 13,4% 0,0% 3,8% 0,0%
• -Infektion der oberen Atemwege 37,8% 0,0% 15,4% 3,8%
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• -Neutropenie 11,0% 3,7% 7,7% 3,8%
• -Thrombozytopenie 13,4% 2,4% 3,8% 3,8%
• -Störungen des Immunsystems
• -Anaphylaktische Reaktion 1,2% 1,2% 0,0% 0,0%
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Hypertriglyceridämie 13,4% 2,4% 0,0% 0,0%
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Bluthochdruck 13,4% 7,3% 3,8% 0,0%
• -Gastrointestinale Störungen
• -Abdominale Schmerzen 15,9% 0,0% 3,8% 3,8%
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Makulopapulöser Ausschlag 23,2% 1,2% 11,5% 0,0%
• -Juckreiz 29,3% 0,0% 11,5% 0,0%
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• -Nierenfunktionsstörungen 12,2% 2,4% 0,0% 0,0%
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Lokalisiertes Ödem 14,6% 2,4% 3,8% 0,0%
• +Daten von allen mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten (n=370) bilden die allgemeine Basis für die Sicherheitsbeurteilung. Tabelle 2 reflektiert die Häufigkeiten identifizierter unerwünschter Wirkungen bei den 87 MCD-Patienten (Studie 1, Studie 2 und Studie 3), die mit der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt wurden.
• +In Studie 1, einer randomisierten placebokontrollierten Phase-2-Studie zu (MCD), wurden 53 Patienten in den Sylvant-Behandlungsarm randomisiert und mit der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt und 26 Patienten wurden in den Placebo-Arm randomisiert. 18 der 26 mit Placebo behandelten Patienten wechselten später zur Behandlung mit Sylvant über. In Studie 2, einer Phase-1-Studie, wurden 16 von 37 Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit mit Sylvant in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. In Studie 3, einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Phase-2-Studie bei 60 Patienten mit MCD, die zuvor in Studie 1 (41 Patienten) oder Studie 2 (19 Patienten) aufgenommen worden waren, wurden die Patienten mit Siltuximab in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt.
• +Alle unerwünschten Wirkungen, die in möglichem, wahrscheinlichem oder bestimmtem Kausalzusammenhang mit der Behandlung mit Sylvant in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen stehen, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Die am häufigsten identifizierten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Nasopharyngitis, Thrombozytopenie, gastroösophageale Refluxkrankheit, Fatigue, Harnwegsinfektion, Hypertriglyceridämie, Schmerzen in den Extremitäten, oropharyngeale Schmerzen, Juckreiz und Ausschlag.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen, die mit Siltuximab im Zusammenhang stehen
• + Placebo + BSCa Siltuximab + BSCb
• +Alle Grade (%) Grad 3-4(%) Alle Grade (%) Grad 3-4(%)
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Thrombozytopenie 0,0% 0,0% 10,3% 2,3%
• +Neutropenie 3,8% 0,0% 8,0% 3,4%
• +Anämie 0,0% 0,0% 5,7% 0,0%
• +Leukopenie 3,8% 0,0% 5,7% 0,0%
• +Eosinophilie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Polyzythämie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Thrombozytose 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Herzerkrankungen
• +Atrioventrikulärer Block (Grad I) 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Herzerkrankung 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Mitralklappeninsuffizienz 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Perikarderguss 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Sinustachykardie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Schwindel (Vertigo) 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Gastroösophageale Refluxkrankheit 0,0% 0,0% 10,3% 0,0%
• +Diarrhö 3,8% 3,8% 8,0% 0,0%
• +Aphthen 0,0% 0,0% 4,6% 0.0%
• +Obstipation 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Abdominale Schmerzen 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Mundulzeration 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Stomatitis 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Bauchbeschwerden 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Schmerzen im Oberbauch 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Trockener Mund 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Dyspepsie 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Zahnfleischulzeration 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Übelkeit 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Schmerzen im Mund 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Zungenulzeration 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erbrechen 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Fatigue 7,7% 0,0% 10,3% 1,1%
• +Peripheres Ödem 0,0% 0,0% 5,7% 0,0%
• +Unwohlsein 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Pyrexie 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Beschwerden in der Brust 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Lokalisiertes Ödem 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Asthenie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Brustschmerzen 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Ödem in Gesicht 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hitzegefühl 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Generalisiertes Ödem 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Extravasation an der Infusionsstelle 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Schmerzen 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Affektion der Leber und Gallenblase
• +Abnormale Leberfunktion 3,8% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Hyperbilirubinämie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Anaphylaktische Reaktion 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Nasopharyngitis 3,8% 0,0% 17,2% 0,0%
• +Harnweginfektion 0,0% 0,0% 10,3% 0,0%
• +Infektion der oberen Atemwege 0,0% 0,0% 6,9% 0,0%
• +Herpes zoster 0,0% 0,0% 3,4% 1,1%
• +Infektion der unteren Atemwege 0,0% 0,0% 2,3% 1,1%
• +Infektion der Atemwege 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Bronchitis 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Konjunktivitis 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Gastroenteritis 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Impetigo 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Influenza 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Onychomykose 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Ophthalmisches Herpes zoster 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Chronische Mittelohrentzündung 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Paronychie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Pharyngotonsillitis 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Rhinitis 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Sepsis 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Zahnabszess 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Tracheobronchitis 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Lungeninfektion 3,8% 3,8% 0,0% 0,0%
• -Gewichtszunahme 14,6% 2,4% 0,0% 0,0%
• +Gewichtzunahme 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Erhöhung der Alaninaminotransferase 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung der Aspartataminotransferase 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung der Kreatinphosphokinase im Blut 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung des Kreatinins im Blut 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Verminderung des Bluteisens 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung des Bluteisens 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung des Phosphors im Blut 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung der Gamma-glutamyltransferase 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung des Hämoglobins 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Abnahme der Reticulozytenzahl 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Abnahme des Reticulozytenprozentanteils 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Verminderung des Serumferritins 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erhöhung des Serumferritins 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Abnahme der Transferrinsättigung 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Zunahme der Transferrinsättigung 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Urobilinogen im Urin 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Gewichtsabnahme 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Abnahme der totalen Eisenbindungskapazität 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Abnahme der freien Eisenbindungskapazität 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Hypertriglyceridämie 0,0% 0,0% 11,5% 2,3%
• +Hypercholesterinämie 0,0% 0,0% 6,9% 0,0%
• +Hypokaliämie 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Hypomagnesiämie 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Verminderter Appetit 3,8% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Hyperurikämie 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Enzymabnormalität 7,7% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hyperamylasämie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hyperphosphatämie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hypocalciämie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hyponatriämie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hypophosphatämie 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hypoalbuminämie 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Hypoglykämie 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Schmerzen in den Extremitäten 0,0% 0,0% 10,3% 0,0%
• +Arthralgie 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Myalgie 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Knochenschmerzen 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Gelenksteife 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Muskelschwäche 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Musculoskelettale Schmerzen 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Musculoskelettale Steifheit 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Nackenschmerzen 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Osteopenie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildung (inkl. Zysten und Polypen)
• +Tumorschmerzen 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Kopfschmerzen 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Periphere motorische Neuropathie 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Periphere sensorische Neuropathie 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Schwindelgefühl 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Hypoästhesie 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Somnolenz 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Somatische Wahnvorstellungen 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Depression 3,8% 0,0% 0,0% 0,0%
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Niereninsuffizienz 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Harnretention 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums
• +Oropharyngeale Schmerzen 3,8% 0,0% 13,8% 0,0%
• +Husten 3,8% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Dyspnoe 0,0% 0,0% 3,4% 1,1%
• +Lungenentzündung 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Epistaxis 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Produktiver Husten 3,8% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Tachypnoe 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Pruritus 0,0% 0,0% 14,9% 0,0%
• +Makulopapulöser Ausschlag 0,0% 0,0% 12,6% 0,0%
• +Ausschlag 0,0% 0,0% 4,6% 0,0%
• +Trockene Haut 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Erythem 3,8% 0,0% 2,3% 0,0%
• +Kutaner Lupus erythematodes (CLE) 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Akneiforme Dermatitis 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Allergische Dermatitis 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Arzneimittelexanthem 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Ekzem 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hyperhidrose 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Nachtschweiss 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Generalisiertes Pruritus 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Erythematöser Ausschlag 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Generalisierter Ausschlag 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Juckender Ausschlag 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hauthyperpigmentation 0,0% 0,0% 1,1% 0,0%
• +Hautulzer 0,0% 0,0% 1,1% 1,1%
• +Gefässerkrankungen
• +Hypertension 0,0% 0,0% 3,4% 0,0%
• +Hypotension 0,0% 0,0% 3,4% 1,1%
• +Hitzewallungen 0,0% 0,0% 2,3% 0,0%
• +a Alle mit Placebo behandelten Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit (MCD) (N = 26). b Alle mit Sylvant in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankeit (MCD) (einschliesslich crossover Patienten (N = 87)). BSC = Best Supportive Care (bestmögliche supportive Therapie)
• -a Alle mit Sylvant in der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelten Patienten mit der Castleman-Krankheit [einschliesslich Crossover-Patienten (N=82)], BSC=Best Supportive Care (Beste Supportive Behandlungsmassnahmen).
• -b Alle mit Placebo behandelten Patienten mit der Castleman-Krankheit (N=26).
• -In klinischen Studien war Sylvant bei 4,8% der mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten mit einer infusionsbezogenen Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion (schwere Reaktion bei 0,8%) assoziiert.
• +In klinischen Studien war Sylvant bei 5,1% der mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten mit einer infusionsbezogenen Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion (schwere Reaktion bei 0,8%) assoziiert.
• +Bei MCD-Patienten unter Langzeitbehandlung mit Siltuximab in der empfohlenen Dosierung von 11 mg/kg alle 3 Wochen traten infusionsbedingte Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen mit einer Häufigkeit von 6,3% (schwere Reaktionen: 1,3%) auf.
• -Siltuximab ist ein Mensch/Maus chimärer monoklonaler Antikörper, der mit löslichen bioaktiven Formen humanen Interleukins-6 (IL-6) stabile Komplexe mit hoher Affinität bildet. Siltuximab verhindert die Bindung von humanem IL-6 an lösliche und membrangebundene IL-6-Rezeptoren (IL-6R) und hemmt somit die Bildung des hexameren Signalkomplexes mit gp130 auf der Zelloberfläche. IL-6 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das von einer Vielfalt von Zelltypen produziert wird, u.a. von T- und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten sowie malignen Zellen. IL-6 ist nachweislich an verschiedenen normalen physiologischen Prozessen wie der Einleitung der Immunglobulinsekretion, der Einleitung der hepatischen Synthese von Akut-Phasen-Proteinen und der Stimulation der hämatopoetischen Vorläuferzellproliferation und -differenzierung beteiligt. Die Überproduktion von IL-6 bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen und Malignitäten wurde mit Anämie und Kachexie in Verbindung gebracht und es wird angenommen, dass sie eine zentrale Rolle beim Ankurbeln der Plasmazellproliferation und systemischen Manifestationen bei Patienten mit Castleman-Krankheit spielt.
• +Siltuximab ist ein Mensch/Maus chimärer monoklonaler Antikörper, der mit löslichen bioaktiven Formen humanen Interleukins-6 (IL-6) stabile Komplexe mit hoher Affinität bildet. Siltuximab verhindert die Bindung von humanem IL-6 an lösliche und membrangebundene IL-6-Rezeptoren (IL-6R) und hemmt somit die Bildung des hexameren Signalkomplexes mit gp130 auf der Zelloberfläche. IL-6 ist ein proinflammatorisches Zytokin, das von einer Vielfalt von Zelltypen produziert wird, u.a. von T- und B-Zellen, Lymphozyten, Monozyten, Makrophagen und Fibroblasten sowie malignen Zellen. IL-6 ist nachweislich an verschiedenen normalen physiologischen Prozessen wie der Einleitung der Immunglobulinsekretion, der Einleitung der hepatischen Synthese von Akut-Phasen-Proteinen und der Stimulation der hämatopoetischen Vorläuferzellproliferation und -differenzierung beteiligt. Die Überproduktion von IL-6 bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen und Malignitäten wurde mit Anämie und Kachexie in Verbindung gebracht und es wird angenommen, dass sie eine zentrale Rolle beim Ankurbeln der Plasmazellproliferation und systemischen Manifestationen bei Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit spielt.
• -Dauerhaftes Tumor- und symptomatisches Ansprechen (unabhängige Begutachtung) 18/53 (34.0%) 0/26 (0%) 0.0012
• +Dauerhaftes Tumor- und symptomatisches Ansprechen (unabhängige Begutachtung) 18/53 (34,0%) 0/26 (0%) 0,0012
• -Bestes Tumoransprechen (unabhängige Begutachtung) 20/53 (37.7%) 1/26 (3.8%) 0.0022
• -Bestes Tumoransprechen (Begutachtung durch den Prüfarzt) 27/53 (50.9%) 0/26 (0%) <0.0001
• +Bestes Tumoransprechen (unabhängige Begutachtung) 20/53 (37,7%) 1/26 (3.8%) 0,0022
• +Bestes Tumoransprechen (Begutachtung durch den Prüfarzt) 27/53 (50,9%) 0/26 (0%) <0,0001
• -Hämoglobinanstieg >15 g/l in Woche 13/Hämoglobinantwort-bewertbare Population 19/31 (61.3%) 0/11 (0%) 0.0002
• +Hämoglobinanstieg >15 g/l in Woche 13/Hämoglobinantwort-bewertbare Population 19/31 (61,3%) 0/11 (0%) 0,0002
• -Dauerhaftes komplettes Symptomansprechend 13/53 (24.5%) 0/26 (0%) 0.0037
• +Dauerhaftes komplettes Symptomansprechend 13/53 (24,5%) 0/26 (0%) 0,0037
• -Zusätzlich zu Studie 1 sind Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit der Castleman-Krankheit aus einer einarmigen Phase-1-Studie (Studie 2) verfügbar. In dieser Studie wurden 37 Patienten mit Sylvant behandelt. 35 dieser Patienten hatten MCD. Insgesamt wurden 16 Patienten mit MCD mit 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. Die demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale für alle 3 Wochen mit 11 mg/kg behandelte Patienten waren ähnlich denen in Studie 1. Das mittlere Alter betrug 51 Jahre (21-76) und 50% der Patienten waren Männer. Das ECOG-Leistungsstatus-Score (0/1/2) bei Therapiebeginn war 6%/69%/25%. Neunundsechzig Prozent (69%) der Patienten hatten zuvor systemische Therapien für MCD erhalten. Der histologische Subtyp betrug 44% für den hyalin-vaskulären Subtyp, 50% für den plasmazytischen Subtyp und 6% für den gemischten Subtyp. Dieser mittlere (Standardabweichung) Hämoglobin-Spiegel betrug 125 (23) g/l.
• -Der in Studie 1 beobachtete klinische Nutzen wurde durch Studie 2 unterstützt. Die durchschnittliche Dauer der Sylvant-Therapie betrug 1.278 Tage und die durchschnittliche Anzahl der Verabreichungen von Sylvant betrug 51 bei Sylvant-Patienten. Bei den 16 alle 3 Wochen mit 11 mg/kg behandelten MCD-Patienten betrug die allgemeine Tumoransprechrate nach unabhängiger Begutachtung 43,8% mit einem 6,3%-igen kompletten Ansprechen. Das Ansprechen sämtlicher Tumore dauerte über >18 Wochen an. Für Patienten mit einem Hämoglobin-Wert unterhalb der Untergrenze des Normalwertes betrug die Hämoglobin-Ansprechrate in Woche 13 50%. Die einjährige Überlebensrate von mit Sylvant behandelten Patienten betrug 100%.
• -Von den 35 Patienten mit MCD in Studie 2 wurden 19 Patienten in der Verlängerungsstudie weiterhin entweder alle 3 Wochen mit 11 mg/kg (n=11) oder alle 6 Wochen mit 11 mg/kg (n=8) Sylvant behandelt, und alle wurden weiterhin einer Krankheitskontrolle mittels einer Prüfarzt-Bewertung nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungsphase von 5 Jahren (Bereich 3,4-7,2 Jahre) unterzogen.
• +Zusätzlich zu Studie 1 sind Wirksamkeitsdaten bei Patienten mit der Castleman-Krankheit (CD) aus einer einarmigen Phase-1-Studie (Studie 2) verfügbar. In dieser Studie wurden 37 CD Patienten mit Sylvant behandelt. 35 dieser Patienten hatten MCD. Insgesamt wurden 16 Patienten mit MCD mit 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt. Die demografischen Patientendaten und Krankheitsmerkmale für alle 3 Wochen mit 11 mg/kg behandelte Patienten waren ähnlich denen in Studie 1. Das mittlere Alter betrug 51 Jahre (21-76) und 50% der Patienten waren Männer. Das ECOG-Leistungsstatus-Score (0/1/2) bei Therapiebeginn war 6%/69%/25%. Neunundsechzig Prozent (69%) der Patienten hatten zuvor systemische Therapien für MCD erhalten. Der histologische Subtyp betrug 44% für den hyalin-vaskulären Subtyp, 50% für den plasmazytischen Subtyp und 6% für den gemischten Subtyp. Dieser mittlere (Standardabweichung) Hämoglobin-Spiegel betrug 125 (23) g/l.
• +Der in Studie 1 beobachtete klinische Nutzen wurde durch Studie 2 unterstützt. Die durchschnittliche Dauer der Sylvant-Therapie betrug 1,278 Tage und die durchschnittliche Anzahl der Verabreichungen von Sylvant betrug 51 bei Sylvant-Patienten. Bei den 16 alle 3 Wochen mit 11 mg/kg behandelten MCD-Patienten betrug die allgemeine Tumoransprechrate nach unabhängiger Begutachtung 43,8% mit einem 6,3%-igen kompletten Ansprechen. Das Ansprechen sämtlicher Tumore dauerte über >18 Wochen an. Für Patienten mit einem Hämoglobin-Wert unterhalb der Untergrenze des Normalwertes betrug die Hämoglobin-Ansprechrate in Woche 13 50%. Die einjährige Überlebensrate von mit Sylvant behandelten Patienten betrug 100%.
• +Studie 3
• +In einer offenen, multizentrischen, nicht randomisierten Phase-2-Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit einer verlängerten Behandlung mit Siltuximab bei 60 Patienten mit MCD beurteilt, die zuvor in Studie 1 (41 Patienten) oder Studie 2 (19 Patienten) aufgenommen worden waren. Die mediane Dauer der Behandlung mit Siltuximab betrug 5,52 Jahre (Bereich: 0,8 bis 10,8 Jahre); über 50% der Patienten wurden ≥5 Jahre lang mit Siltuximab behandelt. Nach einer medianen Nachbeobachtungsphase von 6 Jahren war keiner der 60 Patienten verstorben, und bei 58 der 60 Patienten wurde die Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle gezeigt.
• -Nach der ersten Verabreichung von Siltuximab (Dosisbereich von 0,9 bis 15 mg/kg) stiegen der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Serumkonzentration (Cmax) Dosis-proportional an. In den klinischen Studien betrug die Siltuximab-Clearance zwischen 4.03–4.59 ml/Tag/kg und die durchschnittliche Halbwertszeit zwischen 17.7–20.6 Tage beim 11 mg/kg Dosis-Level.
• +Nach der ersten Verabreichung von Siltuximab (Dosisbereich von 0,9 bis 15 mg/kg) stiegen der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Serumkonzentration (Cmax) Dosis-proportional an. In den klinischen Studien betrug die Siltuximab-Clearance zwischen 4,03–4,59 ml/Tag/kg und die durchschnittliche Halbwertszeit zwischen 17,7–20,6 Tage beim 11 mg/kg Dosis-Level.
• -In klinischen Studien, einschliesslich Mono- und Kombinationstherapie, waren Proben von insgesamt 411 Patienten zum Test auf Anti-Siltuximab-Antikörper verfügbar, von denen 168 Patienten mittels eines ECLIA-Assays (hoch arzneimitteltolerant) untersucht wurden. Einer der 168 Patienten (0,6%) wurde zu einem einzelnen Zeitpunkt durch den hoch arzneimitteltoleranten ECLIA-Assay positiv auf Anti-Siltuximab-Antikörper getestet. Kein anderer Patient wurde positiv auf Anti-Siltuximab-Antikörper getestet, so dass dies zu einer Inzidenz von 0,2% für die 411 auswertbaren Patienten führt.
• -Weitere Immunogenitätsanalysen der einzigen positiven Probe wiesen einen niedrigen Titer von Siltuximab-Antikörpern (1:20) mit nicht-neutralisierenden Eigenschaften auf. Bei dem Patienten, der Antikörper gegen Siltuximab entwickelte, wurden keine Nachweise für ein verändertes Toxizitätsprofil gefunden.
• +In klinischen Studien, einschliesslich Mono- und Kombinationstherapie, wurden 4 von 432 (0,9%) auswertbaren Patienten positiv auf Anti-Siltuximab-Antikörper getestet. Mit allen positiven Proben der 4 Patienten mit nachweisbaren Anti-Siltuximab-Antikörpern wurden weitere Immunogenitätsanalysen durchgeführt.
• +Keiner dieser Patienten wies neutralisierende Antikörper auf. Bei den Patienten, die Antikörper gegen Siltuximab entwickelten, wurden keine Nachweise für eine veränderte Sicherheit oder Wirksamkeit gefunden.
• -Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Für Patienten mit einem Ausgangswert von Alanin-transaminase bis zum 3,7-fachen der Obergrenze des Normalwertes, einem Albumin-Ausgangswert im Bereich von 1,5 bis 5,8 g/dl und einem Bilirubin-Ausgangswert von 1.7 bis 42.8 mg/dl wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Siltuximab-PK festgestellt.
• +Es wurden keine formalen Studien zu den Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Siltuximab durchgeführt. Für Patienten mit einem Ausgangswert von Alanin-transaminase bis zum 3,7-fachen der Obergrenze des Normalwertes, einem Albumin-Ausgangswert im Bereich von 1,5 bis 5,8 g/dl und einem Bilirubin-Ausgangswert von 1,7 bis 42,8 mg/dl wurde keine bedeutende Auswirkung auf die Siltuximab-PK festgestellt.
• -Drei- und sechsmonatige intravenöse Toxikologiestudien in Bezug auf Siltuximab (9,2 mg/kg/Woche oder 46 mg/kg/Woche), die an jungen Affen durchgeführt wurden, zeigten keine Anzeichen für eine Toxizität auf. Eine leichte Verringerung der T-Zellen-abhängigen Antikörperreaktion und eine Verringerung der Grösse der Keimzentren in der Milz nach Keyhole Limpet Hämocyanin-(KLH)-Immunisierung wurden beobachtet. Es wurde angenommen, dass diese pharmakologische Reaktionen auf die IL-6-Hemmung zurückzuführen und nicht von toxikologischer Bedeutung waren.
• +Drei- und sechsmonatige intravenöse Toxikologiestudien in Bezug auf Siltuximab (9,2 mg/kg/Woche oder 46 mg/kg/Woche), die an jungen Affen durchgeführt wurden, zeigten keine Anzeichen für eine Toxizität auf. Eine leichte Verringerung der T-Zellen-abhängigen Antikörperreaktion und eine Verringerung der Grösse der Keimzentren in der Milz nach Keyhole Limpet Hämocyanin-(KLH)-Immunisierung wurden beobachtet. Es wurde angenommen, dass diese pharmakologischen Reaktionen auf die IL-6-Hemmung zurückzuführen und nicht von toxikologischer Bedeutung waren.
• -100 mg Vial 5.2 ml 20 mg/ml
• -400 mg Vial 20.0 ml 20 mg/ml
• +100 mg Vial 5,2 ml 20 mg/ml
• +400 mg Vial 20,0 ml 20 mg/ml
• -Oktober 2015.
• +Juli 2018.