• -Sylvant ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit (MCD), die HIV (humanes Immundefizienz-Virus) negativ und HVV-8 (humanes Herpesvirus-8) negativ sind.
• +Sylvant ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multizentrischer Castleman-Krankheit (MCD), die HIV (humanes Immundefizienz-Virus) negativ und HHV-8 (humanes Herpesvirus-8) negativ sind.
• -Die intravenöse (i. v.) Infusion von Sylvant muss von qualifiziertem Gesundheitspersonal verabreicht werden.
• +Die intravenöse (i.v.) Infusion von Sylvant muss von qualifiziertem Gesundheitspersonal verabreicht werden.
• -Sylvant 11 ​mg/kg wird bis zum Therapieversagen alle 3 Wochen über eine Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.
• +Sylvant 11 mg/kg wird bis zum Therapieversagen alle 3 Wochen über eine Stunde als intravenöse Infusion verabreicht.
• -ANC ≥1,0× 109/l ≥1,0× 109/l
• +Absolute Neutrophilenzahl ≥1,0× 109/l ≥1,0× 109/l
• -Hämoglobin <170 g/l <170 g/l
• +Hämoglobina <170 g/l <170 g/l
• +a Sylvant kann den Hämoglobinwert bei MCD-Patienten erhöhen.
• +Wenn während der ersten 48 Wochen der Behandlung mehr als 2 Dosen aufgrund von behandlungsbedingten Toxizitäten verzögert gegeben wurden, soll ein Behandlungsabbruch in Erwägung gezogen werden.
• +
• -Attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht zeitgleich mit oder innerhalb von 4 Wochen vor der Einleitung der Behandlung mit Sylvant verabreicht werden, weil die klinische Sicherheit bislang nicht erwiesen ist.
• +Attenuierte Lebendimpfstoffe sollten nicht zeitgleich mit oder innerhalb von 4 Wochen vor der Einleitung der Behandlung mit Sylvant verabreicht werden, weil die klinische Sicherheit bislang nicht erwiesen ist und die IL-6 Inhibition die normale Immunantwort auf neue Antigenen beeinträchtigen kann.
• -Während und nach der i. v. Infusion von Sylvant können leichte bis schwere Infusionsreaktionen auftreten.
• +Während und nach der i.v. Infusion von Sylvant können leichte bis schwere Infusionsreaktionen auftreten.
• +Malignome
• +Immunmodulierende Arzneimittel können das Risiko für Malignitäten erhöhen. Basierend auf den eingeschränkten, für die Schätzung der Inzidenz von malignen Erkrankungen nicht ausreichenden Erfahrungen mit Siltuximab, deuten die gegenwärtigen Daten nicht auf ein erhöhtes Risiko für Malignitäten hin.
• +Gastrointestinale Perforation
• +Gastrointestinale (GI) Perforation wurde in klinischen Studien mit Siltuximab, allerdings nicht in Studien zur MCD, berichtet. Siltuximab soll mit Vorsicht bei Patienten angewendet werden, die ein erhöhtes Risiko für eine GI-Perforation haben. Patienten, die Symptome zeigen, welche mit einer GI-Perforation assoziiert werden können oder mit Verdacht auf eine GI-Perforation, sollen umgehend untersucht werden.
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Siltuximab oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Weil viele Medikamente und Immunglobuline in die menschliche Milch übergehen und aufgrund des Potentials für unerwünschte Wirkungen durch Sylvant bei gestillten Kindern sollten Frauen ihre Kinder während der Behandlung mit Sylvant nicht stillen. Es sollte entschieden werden, ob das Stillen abzubrechen oder das Medikament abzusetzen ist, wobei die Wichtigkeit des Medikaments für die Mutter berücksichtigt werden sollte.
• +Es ist nicht bekannt, ob Siltuximab oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Weil viele Arzneimittel und Immunglobuline in die menschliche Milch übergehen und aufgrund des Potentials für unerwünschte Wirkungen durch Sylvant bei gestillten Kindern sollte darüber entschieden werden, ob das Stillen abzubrechen oder das Arzneimittel abzusetzen ist, wobei die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden sollte. Allfällig kann eine Unterbrechung der Behandlung mit Siltuximab oder eine Unterbrechung des Stillens für die Dauer der Behandlung mit Siltuximab mit entsprechender Berücksichtigung der Halbwertszeit von Siltuximab in Betracht gezogen werden.
• -Daten von allen mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten (n=365) bilden die allgemeine Basis für die Sicherheitsbeurteilung. Tabelle 2 reflektiert die Häufigkeiten identifizierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei den 82 MCD-Patienten (Studie 1 und Studie 2), die mit der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt wurden.
• +Daten von allen mit Sylvant-Monotherapie behandelten Patienten (n=365) bilden die allgemeine Basis für die Sicherheitsbeurteilung. Tabelle 2 reflektiert die Häufigkeiten identifizierter unerwünschter Wirkungen bei den 82 MCD-Patienten (Studie 1 und Studie 2), die mit der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelt wurden.
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (>20% der Patienten) während der Behandlung mit Sylvant in den klinischen Studien zu MCD waren Infektionen der oberen Atemwege, Juckreiz und das makulopapulöse Exanthem. Die schwerste mit der Verwendung von Sylvant assoziierte unerwünschte Arzneimittelwirkung war eine anaphylaktische Reaktion.
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (>20% der Patienten) während der Behandlung mit Sylvant in den klinischen Studien zu MCD waren Infektionen der oberen Atemwege, Juckreiz und das makulopapulöse Exanthem. Die schwerste mit der Verwendung von Sylvant assoziierte unerwünschte Wirkung war eine anaphylaktische Reaktion.
• -Die bei mit Sylvant in der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelten MCD-Patienten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei mit Sylvant behandelten Patienten in klinischen Studien zu MCD
• +Die bei mit Sylvant in der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelten MCD-Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei mit Sylvant behandelten Patienten in klinischen Studien zu MCD
• -a Alle mit Sylvant in der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelten Patienten mit der Castleman-Krankheit [einschliesslich Crossover-Patienten (N=82)], BSC=Best Supportive Care (Beste Supportive Behandlungsmassnahmen)
• +a Alle mit Sylvant in der empfohlenen Dosis von 11 mg/kg alle 3 Wochen behandelten Patienten mit der Castleman-Krankheit [einschliesslich Crossover-Patienten (N=82)], BSC=Best Supportive Care (Beste Supportive Behandlungsmassnahmen).
• -IL-6 stimuliert die Akutphasen-Ausschüttung von C-reaktivem Protein (CRP). Der Wirkmechanismus von Siltuximab besteht in der Neutralisierung der Bioaktivität von IL-6, die indirekt durch die Suppression von CRP gemessen werden kann. Die Behandlung mit Sylvant bei MCD führt zu schnellen und nachhaltigen Verringerungen der CRP-Serumkonzentrationen. Die Messung der IL-6-Konzentrationen im Serum oder Plasma während der Behandlung sollte nicht als pharmakodynamischer Marker verwendet werden, da Siltuximab-neutralisierte Antikörper-IL-6-Komplexe die derzeitigen immunologisch-basierten IL-6-Quantifizierungsmethoden beeinträchtigen.
• +IL-6 stimuliert die Akutphasen-Ausschüttung von CRP. Der Wirkmechanismus von Siltuximab besteht in der Neutralisierung der Bioaktivität von IL-6, die indirekt durch die Suppression von CRP gemessen werden kann. Die Behandlung mit Sylvant bei MCD führt zu schnellen und nachhaltigen Verringerungen der CRP-Serumkonzentrationen. Die Messung der IL-6-Konzentrationen im Serum oder Plasma während der Behandlung sollte nicht als pharmakodynamischer Marker verwendet werden, da Siltuximab-neutralisierte Antikörper-IL-6-Komplexe die derzeitigen immunologisch-basierten IL-6-Quantifizierungsmethoden beeinträchtigen.
• - Sylvant + BSC Placebo + BSC
• + Sylvant + BSC* Placebo + BSC
• +* Best Supportive Care (bestmögliche Begleitbehandlung).
• +
• -a Angepasst für die Kortikosteroid-Verwendung bei der Randomisierung
• -b Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurden Daten für 19 von 20 Tumor- und Symptom-Respondern aufgrund eines fortlaufenden Ansprechens zensiert
• -c Nichtzutreffend, es gab keine Responder im Placebo-Arm, daher ist die Dauer nicht anwendbar
• -d Komplettes Symptomansprechen ist definiert als 100%ige Senkung des MCD-Gesamtsymptomscores vom Therapiebeginn, aufrechterhalten für mindestens 18 Wochen vor einem Therapieversagen
• -e Daten aus 11 von 13 dauerhaften kompletten Symptom-Respondern wurden zensiert aufgrund eines fortgesetzten Ansprechens
• +a Angepasst für die Kortikosteroid-Verwendung bei der Randomisierung.
• +b Zum Zeitpunkt der primären Analyse wurden Daten für 19 von 20 Tumor- und Symptom-Respondern aufgrund eines fortlaufenden Ansprechens zensiert.
• +c Nichtzutreffend, es gab keine Responder im Placebo-Arm, daher ist die Dauer nicht anwendbar.
• +d Komplettes Symptomansprechen ist definiert als 100%ige Senkung des MCD-Gesamtsymptomscores vom Therapiebeginn, aufrechterhalten für mindestens 18 Wochen vor einem Therapieversagen.
• +e Daten aus 11 von 13 dauerhaften kompletten Symptom-Respondern wurden zensiert aufgrund eines fortgesetzten Ansprechens.
• -Analysen bezüglich der primären und sekundären Endpunkte zu verschiedenen Subgruppen, einschliesslich Alter (<65 Jahre und ≥65 Jahre); ethnische Herkunft (weisshäutig oder nicht); Region (Nordamerika, EMEA und Asien-Pazifik); Kortikosteroid-Verwendung bei Therapiebeginn (ja und nein); vorangegangene Therapie (ja und nein) und MCD-Histologie (plasmatische und gemischte Histologie) zeigten übereinstimmend, dass die Therapiewirkung im Sylvant-Arm besser war, mit Ausnahme der hyalin-vaskulären Subgruppe. Eine durchgehend bessere Therapiewirkung bei mit Sylvant behandelten Patienten über alle wichtigen sekundären Endpunkte wurde - in der hyalin-vaskulären Subgruppe - nachgewiesen.
• +Analysen bezüglich der primären und sekundären Endpunkte zu verschiedenen Subgruppen, einschliesslich Alter (<65 Jahre und ≥65 Jahre); ethnische Herkunft (weisshäutig oder nicht); Region (Nordamerika, EMEA und Asien-Pazifik); Kortikosteroid-Verwendung bei Therapiebeginn (ja und nein); vorangegangene Therapie (ja und nein) und MCD-Histologie (plasmatische und gemischte Histologie) zeigten übereinstimmend, dass die Therapiewirkung im Sylvant-Arm besser war, mit Ausnahme der hyalin-vaskulären Subgruppe. Eine durchgehend bessere Therapiewirkung bei mit Sylvant behandelten Patienten wurde in der hyalin-vaskulären Subgruppe über alle wichtigen sekundären Endpunkte nachgewiesen.
• -Nach der ersten Verabreichung von Siltuximab (Dosisbereich von 0,9 bis 15 mg/kg) stiegen der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Serumkonzentration (Cmax) Dosis-proportional an. In den klinischen Studien betrug die Siltuximab-Clearance zwischen 4.03 – 4.59 ml/Tag/kg und die durchschnittliche Halbwertszeit zwischen 17.7 – 20.6 Tage beim 11 mg/kg Dosis-Level.
• +Nach der ersten Verabreichung von Siltuximab (Dosisbereich von 0,9 bis 15 mg/kg) stiegen der Bereich unter der Konzentration-Zeit-Kurve (AUC) und die maximale Serumkonzentration (Cmax) Dosis-proportional an. In den klinischen Studien betrug die Siltuximab-Clearance zwischen 4.03–4.59 ml/Tag/kg und die durchschnittliche Halbwertszeit zwischen 17.7–20.6 Tage beim 11 mg/kg Dosis-Level.
• -Ergebnisse einer Embryo-fetalen Entwicklungsstudie in Bezug auf Siltuximab, das trächtigen Affen (Tag 20 - 118 der Gestation) intravenös in Dosen zu 9,2 und 46 mg/kg/Woche verabreicht wurde, zeigten keine Siltuximab-bezogene maternale oder fetale Toxizität. Siltuximab trat während der Gestation in die Plazenta über und die Feten wurden während ihrer Entwicklung Siltuximab ausgesetzt. Am Tag 140 der Gestation (ungefähr 25 Tage vor der natürlichen Geburt) waren die fetalen Serumkonzentrationen von Siltuximab ähnlich den maternalen Konzentrationen. Die histopathologische Prüfung lymphatischen Gewebes von Feten an Tag 140 der Gestation zeigte keine morphologischen Abnormalitäten in der Entwicklung des Immunsystems auf.
• +Ergebnisse einer Embryo-fetalen Entwicklungsstudie in Bezug auf Siltuximab, das trächtigen Affen (Tag 20-118 der Gestation) intravenös in Dosen zu 9,2 und 46 mg/kg/Woche verabreicht wurde, zeigten keine Siltuximab-bezogene maternale oder fetale Toxizität. Siltuximab trat während der Gestation in die Plazenta über und die Feten wurden während ihrer Entwicklung Siltuximab ausgesetzt. Am Tag 140 der Gestation (ungefähr 25 Tage vor der natürlichen Geburt) waren die fetalen Serumkonzentrationen von Siltuximab ähnlich den maternalen Konzentrationen. Die histopathologische Prüfung lymphatischen Gewebes von Feten an Tag 140 der Gestation zeigte keine morphologischen Abnormalitäten in der Entwicklung des Immunsystems auf.
• -1.Die Dosis, das Gesamtvolumen der benötigten rekonstituierten Sylvant-Lösung und die Anzahl der benötigten Anzahl an Durchstechflaschen berechnen. Die empfohlene Nadel für das Präparat ist eine 21-Gauge, 1-½-Zoll-Nadel. Die Infusionsbeutel (250 ml) müssen Dextrose 5% enthalten und aus Polyvinylchlorid (PVC) mit Di{2-ethylhexyl}phthalat (DEHP) oder Polyolefin (PO) bestehen.
• +1.Die Dosis, das Gesamtvolumen der benötigten rekonstituierten Sylvant-Lösung und die Anzahl der benötigten Anzahl an Durchstechflaschen berechnen. Die empfohlene Nadel für das Präparat ist eine 21-Gauge, 1,5-Zoll (38 mm)-Nadel. Die Infusionsbeutel (250 ml) müssen Dextrose 5% enthalten und aus Polyvinylchlorid (PVC) Polyolefin (PO), Polypropylen (PP) oder Polyethylen (PE) bestehen. PE-Flaschen können ersatzweise gebrauchen werden
• -Für 400-mg-Durchstechflaschen: Jede Durchstechflasche muss mit 20,0 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein 20 mg/ml Sylvant-Konzentrat zu erhalten.
• -Für 100-mg-Durchstechflaschen: Jede Durchstechflasche muss mit 5,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, um ein 20 mg/ml Sylvant-Konzentrat zu erhalten.
• +Zur Herstellung des Sylvant Konzentrats (20 mg/ml) muss jede Durchstechflasche wie in der folgenden Tabelle dargestellt rekonstituiert werden.
• +Tabelle 6: Anleitung für die Rekonstitution
• +Dosisstärke Für die Rekonstitution erforderliche Menge des hinzugefügten sterilen Wasser für Injektionszwecke Endkonzentration nach Rekonstitution
• +100 mg Vial 5.2 ml 20 mg/ml
• +400 mg Vial 20.0 ml 20 mg/ml
• +
• -3.Das rekonstituierte Sylvant-Konzentrat sollte nicht länger als zwei Stunden vor dem Hinzufügen zum Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Infusion sollte innerhalb von 6 Stunden nach dem Hinzufügen des Konzentrats zum Infusionsbeutel abgeschlossen werden. Die Infusionslösung über einen Zeitraum von 1 Stunde mithilfe von mit Polyvinylchlorid (PVC) mit Di{2-ethylhexyl}phthalat (DEHP) oder mit Polyurethan (PU) ausgekleideten Infusionssets mit einem 0,2-Mikron Polyethersulfon(PES)-Inline-Filter verabreichen. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• +3.Das rekonstituierte Sylvant-Konzentrat sollte nicht länger als zwei Stunden vor dem Hinzufügen zum Infusionsbeutel aufbewahrt werden. Die Infusion sollte innerhalb von 6 Stunden nach dem Hinzufügen des Konzentrats zum Infusionsbeutel abgeschlossen werden. Die Infusionslösung über einen Zeitraum von 1 Stunde mithilfe von mit PVC, mit Polyurethan (PU) oder PE ausgekleideten Infusionssets mit einem 0,2-Mikron Polyethersulfon(PES)-Inline-Filter verabreichen. Nicht verwendete Reste der Infusionslösung dürfen nicht zur Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• -November 2014.
• +Oktober 2015.