• -Wirkstoff: Buprenorphinum ut Buprenorphini hydrochloridum.
• +Wirkstoff:
• +Buprenorphinum ut Buprenorphini hydrochloridum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Sublingualtablette enthält 0,4 mg, 2 mg oder 8 mg Buprenorphin.
• +
• +Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opiatabhängigkeit/Sucht erfolgen.
• -Bei opioidabhängigen Drogensüchtigen ohne vorherigen Entzug oder bei Drogenabhängigen, die bereits im Entzug sind: eine Dosis Buprenorphin-Mepha frühestens 6 Stunden nach der letzten Opioideinnahme, oder wenn erste Entzugserscheinungen auftreten.
• -Bei Therapiebeginn sollte man daran denken, dass Buprenorphin-Mepha bei Patienten, die erst kurz vorher (<6 h) Opioide eingenommen haben, Entzugssymptome auslösen kann.
• -Bei Patienten, die unter Methadon stehen, soll die Methadondosis bis auf 30 mg reduziert werden, bevor die Therapie mit Buprenorphin-Mepha begonnen wird. Buprenorphin-Mepha kann bei methadonabhängigen Patienten Entzugssymptome auslösen.
• -Die Verabreichung erfolgt sublingual, im Allgemeinen einmal täglich. Um eine optimale Wirkung der Medikation zu erreichen, muss die Tablette bis zur völligen Auflösung unter der Zunge belassen werden (5 bis 10 Minuten). Der Patient ist darüber aufzuklären, dass die sublinguale Einnahme die einzig wirksame und sichere Verabreichungsart für Buprenorphin-Mepha ist.
• -Einstellphase
• +Vorsichtsmassnahmen vor Einleitung der Therapie
• +Bei Beginn der Therapie mit Buprenorphin-Mepha, sollte sich der Arzt bzw. die Ärztin bewusst sein, dass Buprenorphin-Mepha als partieller Agonist an die µ Rezeptoren bindet, wodurch ein Entzugssyndrom bei opioidabhängigen Patienten ausgelöst werden kann. Daher sollte die Art der Opioidabhängigkeit (d.h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Induktion mit Buprenorphin erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen.
• +Bei heroinabhängigen und von kurzwirksamen Opioiden (wie z.B. Codein, Oxycodon oder kurzwirksamem Morphin) abhängigen Patienten sollte die erste Dosis Buprenorphin frühestens 6 Stunden nach der letzten Opioideinnahme, oder wenn erste Entzugserscheinungen auftreten, verabreicht werden.
• +Eine Punktzahl von >12 auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS), kann als Richtwert verwendet werden.
• +Bei Patienten unter Methadon muss die Methadondosis vor Beginn der Therapie mit Buprenorphin-Mepha auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Die erste Buprenorphin-Mepha-Dosis sollte erst beim Auftreten erster Entzugserscheinungen verabreicht werden (z.B. bei COWS >12) und frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient Methadon zuletzt angewendet hat. Die lange Halbwertszeit von Methadon ist hier zu berücksichtigen. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten Entzugssymptome beschleunigen.
• +Vor der Einleitung der Therapie, sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Virushepatitis, Patienten die Begleitmedikationen erhalten und bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dosisanpassung/Titration
• +Nach der Einleitung der Therapie, muss der Patient schnellstmöglich auf eine adäquate Erhaltungsdosis entsprechend der klinischen Wirkung eingestellt werden. Die Dosis von Buprenorphin-Mepha ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zu erhöhen, darf aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine Dosiseskalation erfolgt auf der Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte in Schritten von 2 mg-8 mg erfolgen. Während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen.
• +Therapieeinleitung
• -In der Regel empfiehlt sich, eine erste Dosis von 2 mg zu verabreichen. Bei Bedarf und guter Verträglichkeit kann diese Dosis am gleichen Tag wiederholt werden (Intervall mindestens 4 Stunden). Je nach Bedarf und Verträglichkeit kann am zweiten Tag auf 4 mg oder 8 mg (einmal täglich) erhöht werden.
• +In der Regel empfiehlt sich eine erste Dosis von 2 mg zu verabreichen.
• +Bei Bedarf und guter Verträglichkeit kann diese Dosis am gleichen Tag wiederholt werden (Intervall mindestens 4 Stunden). Je nach Bedarf und Verträglichkeit kann am zweiten Tag auf 4 mg oder 8 mg (einmal täglich) erhöht werden.
• -Dosisanpassung und -erhaltung
• +Erhaltungstherapie
• -Dosisreduktion und Beenden der Behandlung
• +Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmässigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.
• +Seltenere als einmal tägliche Gabe
• +Patienten, die eine Dosierung unter Aufsicht benötigen, kann eine seltenere als einmal tägliche Gabe, die Therapie erleichtern, was auch bei gleichzeitiger Abhängigkeit mit ZNS aktivierenden Substanzen, inklusive Alkohol, unproblematisch ist.
• +Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation, normalerweise innerhalb von zwei Wochen, kann die Buprenorphin-Mepha-Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, bei welcher der Patient alternierend die doppelte individuell titrierte Tagesdosis an Buprenorphin-Mepha erhält. Beispiel: Ein Patient, der mit der Tagesdosis von 8 mg stabil eingestellt ist, kann 16 mg jeden zweiten Tag erhalten, ohne Dosisgabe den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
• +In einigen Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung von Buprenorphin-Mepha nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation auf eine 3-mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
• +Bei Patienten, die eine titrierte Tagesdosis >8 mg/Tag benötigen, ist dieses Dosierungsschema möglicherweise nicht angemessen.
• +Der Patient sollte mindestens für 1,5 Stunden nach der ersten Multi-Dosis Verabreichung überwacht werden. Patienten, die sporadisch ZNS-aktive Arzneimittel oder Substanzen einnehmen, sollten eng überwacht werden.
• +Klinische Überwachung
• +Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden, die in eine selbstständige Verabreichung führen kann, wenn die klinische Stabilität des Patienten dies zulässt. Während der Therapieeinleitung, wird eine engere Überwachung empfohlen, um die sublinguale Dosierung sicher zu stellen und um die Reaktion des Patienten auf die Behandlung zu beobachten, welche als effektive Dosistitration in Bezug auf einen klinischen Effekt dienen soll.
• +Wenn sich der Patient während der Behandlung stabilisiert, sind längere Intervalle zwischen der Beurteilung des Patienten aufgrund der Wirksamkeit des Behandlungsplans, des Gesamtfortschritts des Patienten und solange der Patient die Behandlung einhält, angemessen.
• +Es wird auch empfohlen, dass die Anzahl der Verschreibungen für eine selbstständige Einnahme anhand der Häufigkeit von Patientenbesuchen und der Fähigkeit des Patienten, die erhaltenen Arzneimittel selber zu Hause zu verwalten, festgelegt wird.
• +Therapiedauer
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurde in einer Post-Marketing Studie untersucht. Da Buprenorphin umfassend in der Leber metabolisiert wird, zeigte sich, dass die Plasmaspiegel bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden höher sind. Daher muss Buprenorphin-Mepha im Falle einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung muss in Betracht gezogen werden und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines allfälligen Opioidentzugs, Toxizität oder Überdosierung verursacht durch erhöhte Buprenorphinkonzentrationen, überwacht werden. Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei niereninsuffizienten Patienten ist in der Regel keine Änderung der Buprenorphin-Mepha Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Clcr <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Eine Dosisanpassung ist in der Regel bei Patienten über 65 Jahre nicht notwendig; dennoch sollte Buprenorphin mit steigendem Alter sorgfältig verabreicht werden.
• +Kinder und Jugendliche
• +Buprenorphin-Mepha wird für die Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• +Art der Anwendung
• +Die Verabreichung erfolgt sublingual, im Allgemeinen einmal täglich.
• +Um eine optimale Wirkung der Medikation zu erreichen, muss die Sublingualtablette bis zur völligen Auflösung unter der Zunge belassen werden (5-10 Minuten). Patienten dürfen die Sublingualtablette nicht kauen oder schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Sublingualtablette vollständig aufgelöst hat.
• +Der Patient ist darüber aufzuklären, dass die sublinguale Einnahme die einzig wirksame und sichere Verabreichungsart für Buprenorphin-Mepha ist.
• +Eine Dosis wird aus mehreren Buprenorphin-Mepha Sublingualtabletten unterschiedlicher Dosierungen zusammengestellt, die gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen angewendet werden können. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat.
• +Für spezielle Dosierungsanweisungen während Dosisanpassungen siehe Einleitungstherapie, Dosisanpassung/Titration und Erhaltungstherapie.
• -·Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder gegen einen anderen Bestandteil des Präparates.
• -·Kombinationsbehandlung mit µ-Rezeptor-Agonisten wie Methadon oder Heroin.
• -·Asthma oder respiratorische Insuffizienz (Fälle von Atemdepression unter Buprenorphin sind aufgetreten).
• -·Schwere hepatische Insuffizienz.
• -·Akuter Alkoholabusus.
• -·Delirium tremens.
• +Buprenorphin-Mepha darf in den folgenden Fällen nicht angewendet werden:
• +·Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder gegenüber einem der Hilfsstoffe,
• +·Kombinationsbehandlung mit µ-Rezeptor-Agonisten wie Methadon oder Heroin,
• +·schwere respiratorische Insuffizienz,
• +·schwere Leberinsuffizienz,
• +·akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,
• -Kliniker sollen, besonders zu Beginn der Behandlung ein Risiko für Abusus und Missbrauch (z.B. i.v. Verabreichung) in Betracht ziehen.
• +Kliniker sollen besonders zu Beginn der Behandlung ein Risiko für Abusus und Missbrauch (z.B. i.v. Verabreichung) in Betracht ziehen.
• -Atemdepression:
• -Es wurden eine Anzahl Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»), bei Verabreichung von hohen Dosen Buprenorphin an nicht opioid-abhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z.B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet (siehe «Interaktionen»).
• -Buprenorphin kann bei Kindern und nicht opioid-abhängigen Personen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Kinder sind vor einer Exposition zu schützen.
• -Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen. Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.
• -ZNS-Depression
• -Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln (Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Atemdepression
• +Es wurden eine Anzahl Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen»), bei Verabreichung von hohen Dosen Buprenorphin an nicht opioid-abhängige Personen, die keine Toleranz gegenüber den Wirkungen von Opioiden haben, oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln berichtet (siehe «Interaktionen»).
• +Buprenorphin kann bei Kindern bei versehentlicher Einnahme zu einer schweren, möglicherweise tödlichen Atemdepression führen. Kinder sind vor einer Exposition zu schützen.
• +Patienten müssen ermahnt werden, die Blisterpackung an einem sicheren Ort aufzubewahren, die Blisterpackung nie im Voraus zu öffnen, die Blisterpackung für Kinder und andere Haushaltsmitglieder unerreichbar aufzubewahren und dieses Arzneimittel nie vor Kindern einzunehmen.
• +Bei versehentlicher Einnahme oder Verdacht auf Einnahme ist umgehend ein Notdienst zu verständigen.
• +Buprenorphin-Mepha sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder eingeschränkter Atemfunktion (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Patienten mit physischen und/oder pharmakologischen Risikofaktoren sollte beobachtet werden und eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden.
• +Schlafbezogene Atmungsstörung
• +Opioide können schlafbezogene Atmungsstörungen verursachen, einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie. Die Anwendung von Opioiden erhöht dosisabhängig das Risiko für ZSA. Bei Patienten, bei denen ZSA auftritt, sollte eine Verringerung der Gesamtopioiddosis in Betracht gezogen werden.
• +ZNS-dämpfende Wirkung
• +Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe «Interaktionen» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• +Patienten, die Buprenorphin zusammen mit anderen opioiden Analgetika, im Generellen Anästhetika, Antihistaminen, Benzodiazepinen, Phenothiazinen oder anderen Tranquilizern, Sedativa/Hypnotika oder anderen ZNS-dämpfenden Mitteln (inklusive Alkohol) verabreicht bekommen, können eine erhöhte Depression des ZNS aufweisen. Wenn eine solche Kombinationstherapie in Betracht gezogen wird, ist es äusserst wichtig, dass die Dosis einer oder beider Substanzen auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert wird.
• +
• -Buprenorphin wirkt am µ-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp, jedoch in einem geringeren Grad als volle µ-Agonisten wie (z.B. Morphin). Das Entzugssyndrom ist typischerweise milder als bei Vollagonisten und tritt möglicherweise verzögert auf.
• -Ein plötzliches Absetzen des Arzneimittels wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert auftritt.
• +Buprenorphin wirkt am µ-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp, jedoch in einem geringeren Grad als volle µ-Agonisten wie (z.B. Morphin). Das Entzugssyndrom ist milder als bei Vollagonisten und tritt möglicherweise verzögert auf.
• +Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert auftritt.
• -Patienten, die positiv auf virale Hepatitis getestet worden sind, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen (siehe «Interaktionen») und/oder eine bestehende Leberfunktionsstörung haben, besitzen ein höheres Risiko für eine Leberschädigung. Diese zu Grunde liegenden Faktoren müssen vor der Verschreibung von Buprenorphin und während der Behandlung berücksichtigt werden. Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
• +Patienten, die positiv auf virale Hepatitis getestet worden sind, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen (siehe «Interaktionen») und/oder eine bestehende Leberfunktionsstörung haben, besitzen ein höheres Risiko für eine Leberschädigung. Diese zu Grunde liegenden Faktoren müssen vor der Verschreibung von Buprenorphin und während der Behandlung berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung». Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
• -Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin-Mepha sollte sich der Arzt über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioid-abhängigen Patienten Entzugssymptomen auslösen, wenn es verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die ein vor kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrach ausgelöst hat, abgeklungen sind (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• -Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz oder lang wirksamen Opioden sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin erfolgen, wenn objektive Anzeichen und Symptome von leichtem Entzug vorliegen; z.B. kann eine Punktzahl grösser als 12 auf der Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) als Richtwert verwendet werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Beginn der Behandlung mit Buprenorphin-Mepha sollte sich der Arzt bzw. die Ärztin über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioid-abhängigen Patienten Entzugssymptomen auslösen wenn es verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die ein vor kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrauch ausgelöst hat, abgeklungen sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz oder lang wirksamen Opioden sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin erfolgen, wenn objektive Anzeichen und Symptome von leichtem Entzug vorliegen; z.B. kann eine Punktzahl grösser als 12 auf der Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) als Richtwert verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Auswirkungen einer Einschränkung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurden in einer Studie nach der Marktzulassung beurteilt. Da Buprenorphin in erheblichem Umfang metabolisiert wird, wurden bei Patienten mit mittelgradig bzw. stark eingeschränkter Leberfunktion erhöhte Plasmakonzentrationen von Buprenorphin festgestellt. Daher ist Buprenorphin-Mepha im Falle einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht anzuwenden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome für eine Toxizität oder Überdosierung durch erhöhte Buprenorphinspiegel überwacht werden. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Buprenorphin-Mepha kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die Metabolisierung von Buprenorphin über die Leber beeinträchtigt sein, wodurch erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin auftreten können. Daher ist Buprenorphin-Mepha mit Vorsicht anzuwenden und eine Reduzierung der Buprenorphin-Dosis kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Buprenorphin-Mepha kontraindiziert.
• -Die Ausscheidung über die Niere spielt eine relativ geringe Rolle (ca. 30%) bei der Gesamtausscheidung von Buprenorphin. Deshalb ist in der Regel keine Dosisanpassung auf Grund der Nierenfunktion nötig. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30% der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Opioide können bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
• -Opioide können zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
• +Buprenorphin kann bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
• +Buprenorphin kann zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
• -Opioide sollten bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
• -Vorsicht ist geboten, wenn Opioide bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstenose angewendet werden.
• -Es hat sich gezeigt, dass Opioide den Druck im Gallengang erhöhen und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollten.
• -Bei der Verabreichung von Opioiden an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.
• -Buprenorphin soll mit Vorsicht angewendet werden bei toxischer Psychose.
• +Buprenorphin sollte bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
• +Vorsicht ist geboten, wenn Buprenorphin bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstenose angewendet wird.
• +Es hat sich gezeigt, dass Buprenorphin den Druck im Gallengang erhöht und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollte.
• +Bei der Verabreichung von Buprenorphin an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.
• +Buprenorphin soll bei toxischer Psychose mit Vorsicht angewendet werden.
• +Serotoninsyndrom
• +Die gleichzeitige Anwendung von Buprenorphin-Mepha mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe «Interaktionen»).
• +Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
• +Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
• +Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
• -Buprenorphin-Mepha sollte nicht zusammen eingenommen werden mit:
• -·Alkohol: Alkohol verstärkt den sedativen Effekt des Buprenorphins. Buprenorphin-Mepha soll nicht zusammen mit alkoholhaltigen Getränken eingenommen werden, und es muss mit Vorsicht angewandt werden bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimittel (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• +Enzyminduktoren
• +CYP3A4-Induktoren:
• +Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen.
• +Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
• +Enzyminhibitoren
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +Patienten, die Buprenorphin-Mepha erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren möglicherweise einer Dosisreduktion.
• +In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 50% bzw. 70%) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Beispiele für gängiger CYP3A4- Inhibitoren sind Antibiotika wie Erythromycin oder andere Makrolidantibiotika, Imidazol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir oder Indinavir, oder Antidepressiva wie Fluvoxamin und Fluoxetin.
• +Andere Interaktionen
• +Alkohol
• +Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung des Buprenorphins. Buprenorphin-Mepha soll nicht zusammen mit alkoholhaltigen Getränken eingenommen werden, und es muss mit Vorsicht angewandt werden bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimitteln (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Buprenorphin-Mepha
• +
• -·Benzodiazepinen: Diese Kombination kann zum Tod in Folge einer zentralen Atemdepression führen. Deshalb müssen die Patienten eng überwacht werden, wenn diese Kombination verschreiben wird, und sie sollte vermieden werden, wenn das Risiko einer missbräuchlichen Anwendung besteht. Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind ausserdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (s. auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Anderen ZNS Hemmstoffe: Die Kombination von ZNS Hemmstoffen und Buprenorphin verstärkt die zentral hemmenden Wirkungen. Wegen der verminderten Aufmerksamkeit kann das Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen gefährlich werden. Beispiele für ZNS Hemmstoffen sind andere Opioidderivate (z.B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, sedative H1-Rezeptor Antagonisten, Barbiturate, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen
• -·Anderen Opioid Analgetika: Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide (wie Methadon oder Analgetika der Stufe III) können reduziert sein bei Patienten, die mit Buprenorphin bei Opioidabhängigkeit behandelt werden. Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Umgekehrt ist die Möglichkeit der Überdosierung in Betracht zu ziehen mit höheren als den üblichen Dosen eines Vollagonisten, wie z.B. Methadon oder Analgetika der Stufe III, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.Patienten die eine analgetische Behandlung und eine Behandlung der Opioidabhängigkeit benötigen, werden am besten von multidisziplinäre Teams betreut, mit Experten der Schmerzbehandlung als auch der Opioidabhängigkeit (siehe auch «Beschleunigter Entzug»).
• -·Naltrexon: Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, kann der Antagonist Naltrexon zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome führen.Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch den Antagonisten Naltrexon blockiert werden.
• -·CYP3A4-Inhibitoren: Patienten, die Buprenorphin erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren möglicherweise einer Dosisreduktion.In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 50% bzw. 70%) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Beispiele für übliche CYP3A4- Inhibitoren sind Antibiotika wie Erythromycin oder andere Makrolidantibiotika, Imidazol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir oder Indinavir, oder Antidepressiva wie Fluvoxamin und Fluoxetin.
• -·CYP3A4-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen.Es wird empfohlen, Patienten, die Buprenorphin zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
• +Benzodiazepinen
• +Diese Kombination kann zum Tod in Folge einer zentralen Atemdepression führen. Deshalb müssen die Patienten eng überwacht werden, wenn diese Kombination verschreiben wird, und sie sollte vermieden werden, wenn das Risiko einer missbräuchlichen Anwendung besteht. Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind ausserdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln
• +Die Kombination von zentral dämpfenden Arzneimitteln mit Buprenorphin verstärken die zentral dämpfende Wirkung auf das zentrale Nervensystem. Wegen der verminderten Aufmerksamkeit kann das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen gefährlich werden.
• +Beispiele für zentral dämpfender Arzneimittel sind: andere Opioidderivate (z.B. Methadon, Analgetika und Antitussiva), bestimmte Antidepressiva, sedative H1-Rezeptor Antagonisten, Barbiturate, Anxiolytika, Neuroleptika, Clonidin und verwandte Substanzen.
• +Anderen Opioid Analgetika
• +Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide (wie Methadon oder Analgetika der Stufe III) können reduziert sein bei Patienten, die mit Buprenorphin bei Opioidabhängigkeit behandelt werden. Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Umgekehrt ist die Möglichkeit der Überdosierung in Betracht zu ziehen mit höheren als den üblichen Dosen eines Vollagonisten, wie z.B. Methadon oder Analgetika der Stufe III, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
• +Patienten, die eine analgetische Behandlung und eine Behandlung der Opioidabhängigkeit benötigen, werden am besten von multidisziplinären Teams betreut, mit Experten der Schmerzbehandlung als auch der Opioidabhängigkeitsbehandlung (siehe auch «Beschleunigter Entzug»).
• +Naltrexon und andere Opioidantagonisten
• +Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, kann der Antagonist Naltrexon zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome führen.
• +Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch den Antagonisten Naltrexon blockiert werden.
• +Serotonerge Arzneimittel
• +Serotonerge Arzneimittel wie MAO Hemmer, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklische Antidepressiva, da das Risiko eines Serotoninsyndroms, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, erhöht ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Drittes Trimenon
• +Aufgrund der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte am Ende der Schwangerschaft eine mehrtägige Überwachung des ungeborenen Kindes in Betracht gezogen werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen vorzubeugen.
• +
• -Buprenorphin-Mepha kann zu Benommenheit, Schwindel oder zu einer Beeinträchtigung des Denkens führen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn Buprenorphin-Mepha zusammen mit Alkohol oder zentral wirksamen Sedativa angewendet wird.
• -Patienten sollten solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass Buprenorphin-Mepha bei ihnen solche Tätigkeiten nicht beeinträchtigt.
• +Buprenorphin-Mepha kann die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen beeinflussen, wenn es bei opioidabhängigen Patienten angewendet wird.
• +Buprenorphin-Mepha kann zu Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel oder zu einer Beeinträchtigung des Denkens führen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn Buprenorphin-Mepha zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten sollten solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass Buprenorphin-Mepha bei Ihnen solche Tätigkeiten nicht beeinträchtigt.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die beschrieben wurden, waren solche, die mit Entzugssymptomen verbunden sind (d.h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis) und Schmerzen. Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit können bei initialer Buprenorphinverabreichung Entzugserscheinungen zeigen (Miosis, Obstipation, Bradykardie), die ähnlich denen unter Naloxon sind.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen die beschrieben wurden, waren solche, die mit Entzugssymptomen verbunden sind (d.h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit können bei initialer Buprenorphinverabreichung Entzugserscheinungen zeigen (Miosis, Obstipation, Bradykardie), die ähnlich denen unter Naloxon sind.
• -Nachfolgend sind die Meldungen unerwünschter Wirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100, selten (≥1/10'000 bis <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• +In Tabelle 1 sind die Meldungen unerwünschter Wirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), und gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100.
• +Tabelle 1: Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Buprenorphin berichtet wurden
• -Häufig: Bronchitis, Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis.
• +Häufig: Bronchitis, Infektion, Influenza, Pharyngitis, Rhinitis
• -Häufig: Lymphadenopathie.
• +Häufig: Lymphadenopathie
• -Häufig: Appetitlosigkeit.
• +Häufig: Appetitlosigkeit
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16%).
• -Häufig: Unruhe, Angst, Depression, Feindseligkeit, Nervosität, Paranoia, anomales Denken.
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (16%)
• +Häufig: Unruhe, Angst, Depression, Feindseligkeit, Nervosität, Paranoia, anomales Denken
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%).
• -Häufig: Ohnmacht, Schwindel, Hypertonie, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (19%)
• +Häufig: Ohnmacht, Schwindel, Hypertonie, Migräne, Parästhesie, Schläfrigkeit, Tremor
• -Häufig: Tränenflussstörung, Mydriasis.
• +Häufig: Tränenflussstörung, Mydriasis
• -Häufig: Palpitationen.
• +Häufig: Palpitationen
• -Häufig: Vasodilatation.
• +Häufig: Vasodilatation
• -Häufig: Husten, Dyspnoe, Gähnen.
• +Häufig: Husten, Dyspnoe, Gähnen
• -Sehr häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Magen-Darm-Störungen, Blähungen, Zahnerkrankungen, Erbrechen, Bauchschmerzen.
• +Sehr häufig: Übelkeit (17%)
• +Häufig: Obstipation, Diarrhoe, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Magen-Darm-Störungen, Blähungen, Zahnerkrankungen, Erbrechen, Bauchschmerzen
• -Sehr häufig: Hyperhidrosis.
• -Häufig: Hautausschlag.
• +Sehr häufig: Hyperhidrosis (14%)
• +Häufig: Hautausschlag
• -Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie, Nackenschmerzen.
• +Häufig: Arthralgie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Myalgie, Nackenschmerzen
• -Häufig: Dysmenorrhoe.
• +Häufig: Dysmenorrhoe
• -Sehr häufig: Arzneimittel-Entzugssyndrom, Schmerzen.
• -Häufig: Asthenia, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, periphere Ödeme, Pyrexie.
• -Post-Marketing Daten
• -Nachfolgend sind die nach Markteinführung am häufigsten gemeldeten unerwünschter Wirkungen aufgeführt. Die Liste beinhaltet Ereignisse, die in mindestens 1% der Berichte von Fachpersonen erwähnt worden sind und deren Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich eingestuft worden sind. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen aufgeführt.
• -Psychische Störungen: Abhängigkeit.
• -Störungen des Nervensystems: Kopfschmerzen.
• -Gastrointestinale Störungen: Übelkeit, Erbrechen.
• -Allgemeine Störungen: Entzugssyndrom, neonatales Entzugssyndrom, periphere Ödeme.
• -Beschreibung weiterer ausgewählter unerwünschter Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden
• +Sehr häufig: Arzneimittel-Entzugssyndrom (14%), Schmerzen (16%)
• +Häufig: Asthenia, Brustschmerzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, periphere Ödeme, Pyrexie
• +
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Nachfolgend sind die nach Markteinführung am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Liste beinhaltet Ereignisse, die in mindestens 1% der Berichte von Fachpersonen erwähnt worden sind und deren Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich eingestuft worden sind. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen aufgeführt.
• +Tabelle 2: Spontanmeldungen von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung
• +Psychiatrische Erkrankungen Abhängigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Übelkeit, Erbrechen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Entzugssyndrom, neonatales Entzugssyndrom, periphere Ödeme
• +
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -·In Fällen eines Missbrauchs oder einer missbräuchlichen Anwendung wurden unerwünschte Reaktionen beschrieben, die eher dem Missbrauch als dem Arzneimittel zuzuschreiben sind: lokale Reaktionen wie Cellulitis oder Abszess (manchmal septischer Art), eine möglicherweise schwere akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere schwerwiegende Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·In Fällen eines Missbrauchs und einer missbräuchlichen Anwendung wurden unerwünschte Reaktionen beschrieben, die eher dem Missbrauch als dem Arzneimittel zuzuschreiben sind: lokale Reaktionen wie Cellulitis oder Abszess (manchmal septischer Art), eine möglicherweise schwere akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere schwerwiegende Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Symptome
• -Manifestationen einer akuten Überdosierung sind Miosis, Schläfrigkeit, Hypotonie, Atemdepression und Tod. Übelkeit und Erbrechen werden beobachtet. Das Hauptsymptom, das ein Eingreifen notwendig machen kann, ist eine Atemdepression, die zu Atemstillstand und Tod führen kann.
• +Anzeichen und Symptome
• +Manifestationen einer akuten Überdosierung sind Miosis, Schläfrigkeit, Hypotonie, Atemdepression und Tod. Übelkeit und Erbrechen werden beobachtet. Das Hauptsymptom, das ein Eingreifen notwendig machen kann, ist eine Atemdepression, die zu Atemstillstand und Tod führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Der Patient sollte intubiert werden und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung muss sichergestellt werden. Da der pharmakodynamische Effekt von Buprenorphin über 24–48 Stunden anhalten kann, sollte der Patient in ein Zentrum zu verlegt werden, das über vollständige Reanimationseinrichtungen verfügt.
• -Obwohl es sich bei Buprenorphin um einen partiellen µ-Rezeptor-Agonist/κ-Rezeptor-Antagonist handelt, ist Naloxon als Antagonist wirksam. Da Buprenorphin eine ca. 30 mal höhere Affinität zum µ-Rezeptor hat als Morphin, sind höhere Dosierungen von Naloxon (d.h. 5–10 mg i.v.) notwendig. Bis zum Eintritt der Wirkung von Naloxon kann es 30–45 Minuten dauern, der Effekt ist aber aufgrund der Eliminierungs-Halbwertszeit von ca. 70 Minuten zeitlich begrenzt. Bei der Therapie von Patienten mit einer Buprenorphin-Überdosierung sind somit hohe Naloxon-Mengen notwendig, was Versorgungsprobleme verursachen könnte. Da die meisten beobachteten Fälle einer Buprenorphin-Überdosierung häufig mit gleichzeitigem Missbrauch anderer ZNS-dämpfenden Substanzen (Benzodiazepine, Barbiturate, Alkohol, Cannabis) verbunden waren, sollten Massnahmen ergriffen werden, die zur Behandlung einer entsprechenden Überdosierung geeignet sind.
• +Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Der Patient sollte intubiert werden und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung muss sichergestellt werden.
• +Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d.h. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mässigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen mit dem Effekt bei Opioid-Vollagonisten.
• +Wird Naloxon verwendet, ist bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Buprenorphin-Mepha zu berücksichtigen. Naloxon wird schneller als Buprenorphin ausgeschieden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein.
• +Die Naloxon- Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2-3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäss anzupassen.
• -ATC-Code: N07BC01
• +ATC-Code:
• +N07BC01
• -Buprenorphin besitzt aufgrund seiner partiellen Agonist/Antagonist-Wirkung eine breitere Sicherheitsspanne als volle Agonisten, was die dämpfenden Effekte auf die Atemfunktion limitiert.
• +Buprenorphin besitzt aufgrund seines partiellen Agonisten/Antagonist-Wirkung eine breitere Sicherheitsspanne als volle Agonisten, was die dämpfenden Effekte besonders auf die Herz-und Atemfunktion limitiert.
• +Pharmakodynamik
• +Klinisch-pharmakologische Studien, in welchen opioid-agonistische Wirkungen von sublingual verabreichtem Buprenorphin im Vergleich zu denjenigen von Vollagonisten wie Methadon und Hydromorphon untersucht wurden, zeigen, dass sublingual verabreichtes Buprenorphin typische opioid-agonistische Effekte bewirkt, welche durch einen Ceiling-Effekt limitiert sind.
• +Buprenorphin erzeugt bei opioidabhängigen Personen eine dosisabhängige Opioid-Reaktion für alle getesteten Parameter, einschliesslich positive Stimmung, «gute Wirkung» und Atemdepression; jedoch gab es bei höheren Dosen eine Sättigung, ab welcher Buprenorphin keine zusätzliche Wirkung zeigte. Im Gegensatz zu den Vollagonisten, welche bei den höchsten Dosen immer die grösste Wirkung zeigten.
• +Die Effekte auf Herz-Kreislauf und Atemwege sowie die subjektiven Wirkungen von Buprenorphin wurden auch bei opioidabhängigen Personen untersucht, welchen 12 mg sublingual oder bis zu 16 mg i.v. verabreicht wurde. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für den mittleren Blutdruck, die Herzfrequenz, die Atemfrequenz, die O2-Sättigung oder die Hauttemperatur über die Zeit. Der systolische Blutdruck war signifikant höher und der Pupillendurchmesser signifikant kleiner als bei der Placebo-Gruppe.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +
• -Durch sublinguale Verabreichung wird der First-pass Effekt umgangen. Plasmaspitzenkonzentrationen werden bei sublingualer Gabe nach 90 Minuten erreicht. Das Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 2 mg und 16 mg annähernd linear.
• +Durch sublinguale Verabreichung wird der First-pass Effekt umgangen. Plasmaspitzenkonzentrationen werden bei sublingualer Gabe nach 90 Minuten erreicht. Das Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 4 mg und 16 mg annähernd linear.
• -Nach Absorption wird Buprenorphin mit einer Halbwertszeit von 2 bis 5 Stunden rasch verteilt.
• +Nach Absorption wird Buprenorphin mit einer Halbwertszeit von 2-5 Stunden rasch verteilt.
• -Die Elimination von Buprenorphin ist bi- oder tri-exponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20 bis 25 Stunden. Dies ist teilweise durch eine Reabsorption (enterohepatischer Kreislauf) von Buprenorphin nach hydrolytischer Spaltung der Konjugate im Darm und teilweise durch die hohe Lipophilie des Buprenorphins begründet. Es kommt zu einer erheblichen Kumulation des primären Metaboliten (14-N-Dealkylbuprenorphin).
• +Die Elimination von Buprenorphin ist bi- oder tri-exponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20-25 Stunden. Dies ist teilweise durch eine Reabsorption (enterohepatischer Kreislauf) von Buprenorphin nach hydrolytischer Spaltung der Konjugate im Darm und teilweise durch die hohe Lipophilie des Buprenorphins begründet. Es kommt zu einer erheblichen Kumulation des primären Metaboliten (14-N-Dealkylbuprenorphin).
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz und ebenfalls keine Interaktionsstudien mit Medikamenten vor.
• +Linearität/Nicht Linearität
• +Die Cmax- und AUC-Werte von Buprenorphin steigen mit steigender Dosis (4 mg-16 mg) linear an, obwohl der Anstieg nicht direkt proportional zur Dosis verläuft.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Eliminierung über die Leber spielt eine relativ grosse Rolle (~70%) bei der Gesamtclearance von Buprenorphin. Die Wirkung von Buprenorphin kann bei Patienten mit einer verminderten hepatischen Clearance verlängert sein. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung können niedrigere Anfangsdosen von Buprenorphin-Mepha sowie eine vorsichtige Dosistitration erforderlich sein.
• +In Tabelle 3 sind die Resultate einer klinischen Studie, in welcher der Buprenorphingehalt bei gesunden Probanden und bei Personen mit unterschiedlich schweren Leberfunktionsstörungen nach Verabreichung von Buprenorphin 2 mg/Naloxon 0,5 mg, bestimmt wurde, zusammengefasst.
• +Tabelle 3. Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin nach Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon (Änderung bezogen auf gesunde Probanden)
• +Pharmakokinetische Parameter Milde Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class A) (n=9) Moderate Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class B) (n=8) Schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Class C) (n=8)
• +Buprenorphin
• +Cmax 1.2-facher Anstieg 1.1-facher Anstieg 1.7-facher Anstieg
• +AUClast Wie Kontrolle 1.6-facher Anstieg 2.8-facher Anstieg
• +
• +Insgesamt stieg die Buprenorphin Plasma-Exposition um ca. das 3-Fache in Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung an. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Buprenorphin-Mepha kontraindiziert.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor.
• +Die renale Eliminierung spielt eine relativ geringe Rolle (~30%) bei der Gesamtclearance von Buprenorphin-Mepha. Ausgehend von der Nierenfunktion ist keineDosismodifikation erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Reproduktionstoxikologie
• -Bei trächtigen Ratten und Kaninchen erzeugten Dosen von 0,05 mg/kg oder 0,5 mg/kg täglich keine ungünstigen Befunde. Die Erhöhung der täglichen Dosis auf 0,5 mg/kg verursachte bei beiden Spezies einen erhöhten Präimplantationsverlust und eine verringerte Gewichtszunahme der Jungen während der ersten drei Lebenstage.
• -In einer peri- und postnatalen Studie bekamen Ratten täglich 0,05, 0,5 oder 5 mg/kg Buprenorphin intramuskulär verabreicht. Es wurde ein dosisabhängiger Rückgang der Überlebensrate der Jungen beobachtet (Kontrollen 88%, niedrige Dosis 74%, mittlere Dosis 71% und höchste Dosis 37%). Bei den mit der niedrigsten Dosis behandelten Tieren traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Bei der höchsten Dosis, die etwa das 100fache der therapeutischen Dosis betrug, war die Wurfdauer verlängert und die Gewichtszunahme der Mütter nach der Geburt geringer als üblich.
• -Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
• +Mutagenität
• +Karzinogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei trächtigen Ratten und Kaninchen erzeugten Dosen von 0,05 mg/kg oder 0,5 mg/kg täglich keine ungünstigen Befunde. Die Erhöhung der täglichen Dosis auf 0,5 mg/kg verursachte bei beiden Spezies einen erhöhten Präimplantationsverlust und eine verringerte Gewichtszunahme der Jungen während der ersten drei Lebenstage.
• +In einer peri- und postnatalen Studie bekamen Ratten täglich 0,05, 0,5 oder 5 mg/kg Buprenorphin intramuskulär verabreicht. Es wurde ein dosisabhängiger Rückgang der Überlebensrate der Jungen beobachtet (Kontrollen 88%, niedrige Dosis 74%, mittlere Dosis 71% und höchste Dosis 37%). Bei den mit der niedrigsten Dosis behandelten Tieren traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Bei der höchsten Dosis, die etwa das 100-fache der therapeutischen Dosis betrug, war die Wurfdauer verlängert und die Gewichtszunahme der Mütter nach der Geburt geringer als üblich.
• +Plazentagängigkeit
• +Untersuchungen bei trächtigen Ratten zeigen, dass Buprenorphin die Plazentaschranke passiert. Die Buprenorphingewebespiegel des Feten entsprechen zu Beginn der Schwangerschaft den mütterlichen Plasmaspiegeln. Mit fortschreitender Schwangerschaft ist Buprenorphin teilweise im Gastrointestinaltrakt des Feten nachweisbar.
• +Erst kurz vor der Geburt kann Buprenorphin von der fetalen Leber abgebaut werden und wird dann in Form von Konjugaten im fetalen Magen-Darm-Trakt angetroffen.
• -Hinweis zur korrekten Entnahme der Tablette aus dem Blister
• -Drücken sie die Tablette nicht direkt aus dem Blister!
• +Hinweis zur korrekten Entnahme der Sublingualablette aus dem Blister
• +Drücken sie die Sublingualtablette nicht direkt aus dem Blister!
• -3.Drücken Sie nun die Tablette durch die verbleibende Folie.
• +3.Drücken Sie nun die Sublingualtablette durch die verbleibende Folie.
• -Information
• -Buprenorphin wird mit den gegenwärtig durchgeführten Urin-Tests nicht erfasst, es kann aber mit einem im Handel erhältlichen Buprenorphin-Urin-Test erfasst werden.
• -Buprenorphin-Mepha Sublingualtabletten dürfen nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -In der Originalverpackung nicht über 25 °C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• +In der Originalverpackung nicht über 25°C lagern. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
• -Februar 2015.
• -Interne Versionsnummer: 2.3
• +März 2021
• +Interne Versionsnummer: 3.1