• -Wirkstoff: Ramucirumab.
• -Hilfsstoffe: Histidin, Histidin-Monohydrochlorid Natriumchlorid, Glycin (E640), Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Cyramza ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 6.0.
• -Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Ramucirumab.
• -Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Ramucirumab.
• -Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Ramucirumab.
• -
• +Wirkstoffe
• +Ramucirumab.
• +Hilfsstoffe
• +Histidin, Histidin-Monohydrochlorid, Natriumchlorid, Glycin (E640), Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.
• +1 ml Konzentrat enthält 1.72 mg Natrium, d.h. 17.2 mg bzw. 86.2 mg pro Durchstechflasche.
• +
• +
• -Kolorektales Karzinom ( mKRK)
• +Kolorektales Karzinom (mKRK)
• -Dosierung
• -Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT) Ohne Leber-Metastasen: ALT/AST ≤3-facher ULN Mit Leber-Metastasen: ALT/AST ≤5-facher ULN
• +Aspartat-Aminotransferase (AST) /Alanin-Aminotransferase (ALT) Ohne Leber-Metastasen: ALT / AST ≤3-facher ULN Mit Leber-Metastasen: ALT / AST ≤5-facher ULN
• -Dosisanpassungen
• +Dosisanpassung/Titration
• -Patienten müssen hinsichtlich einer Entstehung oder Verschlechterung einer Proteinurie während der Ramucirumab-Therapie beobachtet werden. Falls der Urinstreifentest ≥2+ anzeigt, sollte der 24-Stunden-Sammelurin gemessen werden. Die Ramucirumab-Therapie muss zeitweilig abgesetzt werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei ≥2 g/24 h liegt. Wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder bei <2 g/24 h liegt, kann die Behandlung fortgesetzt werden mit einer reduzierten Dosis (6 mg/kg alle 2 Wochen). Eine zweite Dosisreduktion (auf 5 mg/kg alle 2 Wochen) wird empfohlen, wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder auf ≥2 g/24 h ansteigt.
• -Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei >3 g/24 h liegt oder im Fall eines nephrotischen Syndroms (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Patienten müssen hinsichtlich einer Entstehung oder Verschlechterung einer Proteinurie während der Ramucirumab-Therapie beobachtet werden. Falls der Urinstreifentest ≥2+ anzeigt, sollte der 24-Stunden-Sammelurin gemessen werden. Die Ramucirumab-Therapie muss zeitweilig abgesetzt werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei ≥2 g/24 h liegt. Wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder bei < 2 g/24 h liegt, kann die Behandlung fortgesetzt werden mit einer reduzierten Dosis (6 mg/kg alle 2 Wochen). Eine zweite Dosisreduktion (auf 5 mg/kg alle 2 Wochen) wird empfohlen, wenn die Proteinausscheidung im Urin wieder auf ≥2 g/24 h ansteigt.
• +Die Ramucirumab-Therapie muss endgültig beendet werden, wenn die Proteinausscheidung im Urin bei > 3 g/24 h liegt oder im Fall eines nephrotischen Syndroms (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) sind nicht erwiesen.
• -Es liegen keine Daten vor.
• -Es gibt in den zugelassenen Anwendungsgebieten keinen relevanten Nutzen von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen.
• -Ältere Patienten
• -In den klinischen Studien REGARD und RAINBOW gab es keinen Hinweis darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• +Übliche Dosierung
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Formale Studien wurden bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht durchgeführt. Klinische Daten lassen vermuten, dass keine Dosisanpassung notwendig ist bei Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• +Ältere Patienten
• +In den klinischen Studien REGARD und RAINBOW gab es keinen Hinweis darauf, dass Patienten, die 65 Jahre oder älter sind, ein höheres Risiko für das Auftreten von Nebenwirkungen haben als Patienten, die jünger als 65 Jahre sind. Es werden keine Dosisreduzierungen empfohlen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cyramza bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Blutbild und Koagulationsparameter sollten, bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen, und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden.
• +Blutbild und Koagulationsparameter sollten bei Patienten mit einer prädisponierenden Bedingung für Blutungen und bei Patienten in einer Behandlung mit einem Antikoagulanz oder anderen Begleittherapien, die das Blutungsrisiko erhöhen, regelmässig überprüft werden.
• -Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor/Tremor, Rückenschmerzen/Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder –Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einem IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Infusionsbedingte Reaktionen (infusion-related reactions, IRRs) wurden in klinischen Studien mit Ramucirumab berichtet. Die Mehrheit der Ereignisse traten auf während oder nach einer ersten oder zweiten Ramucirumab-Infusion. Patienten sollten während der Infusion auf Zeichen von Überempfindlichkeit beobachtet werden. Die Symptome beinhalten Rigor / Tremor, Rückenschmerzen / Spasmen, Brust-Schmerzen und/oder –Engegefühl, Schüttelfrost, Hitzewallungen, Dyspnoe, Giemen, Hypoxie und Parästhesie. In schweren Fällen beinhalteten die Symptome Bronchospasmen, supraventrikuläre Tachykardien und Hypotonie. Ramucirumab muss sofort und endgültig beendet werden bei Patienten mit einer IRR Grad 3 oder 4 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eine erhöhte Inzidenz schwerer Hypertonien wurde von Patienten unter Ramucirumab im Vergleich zu Placebo berichtet. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe einer Standard-Therapie mit Antihypertensiva behandelt. Vorbestehende Hypertonie sollte unter Kontrolle gebracht werden, bevor eine Behandlung mit Ramucirumab startet. Der Blutdruck sollte überwacht werden bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt werden. Ramucirumab muss bei schwerer Hypertonie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mithilfe einer Therapie unter Kontrolle gebracht ist. Wenn eine medizinisch signifikante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, muss Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine erhöhte Inzidenz schwerer Hypertonien wurde von Patienten unter Ramucirumab im Vergleich zu Plazebo berichtet. In den meisten Fällen wurde die Hypertonie mithilfe einer Standard-Therapie mit Antihypertensiva behandelt. Vorbestehende Hypertonie sollte unter Kontrolle gebracht werden, bevor eine Behandlung mit Ramucirumab startet. Der Blutdruck sollte überwacht werden bei Patienten, die mit Ramucirumab behandelt werden. Ramucirumab muss bei schwerer Hypertonie zeitweise gestoppt werden, bis der Blutdruck mithilfe einer Therapie unter Kontrolle gebracht ist. Wenn eine medizinisch signifikante Hypertonie mit einer antihypertensiven Therapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, muss Ramucirumab endgültig beendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandung mit Cyramza sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• +Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Cyramza sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.
• -Es sind begrenzte Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance <30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Es sind begrenzte Verträglichkeits-Daten verfügbar für die Therapie von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (kalkulierte Creatinin-Clearance < 30 ml/min.) mit Ramucirumab (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Jede 10 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 17 mg Natrium, und jede 50 ml Durchstechflasche enthält ungefähr 85 mg Natrium. Dies sollte bei Patienten, die eine natriumkontrollierte Diät durchführen, berücksichtigt werden.
• +Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 17.2 mg Natrium, und jede 50 ml Durchstechflasche enthält 86.2 mg Natrium. Dies entspricht 0.86% bzw. 4.3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Gebärfähige Frauen/Kontrazeption bei Frauen
• -Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen.
• -Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Da Angiogenese kritisch ist für den Erhalt der Schwangerschaft und für die fetale Entwicklung, kann die Hemmung der Angiogenese durch Ramucirumab-Gabe zu unerwünschten Ereignissen auf die Schwangerschaft und beim Fetus führen. Cyramza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Wenn eine Patientin während der Therapie mit Ramucirumab schwanger wird, sollte sie über das potentielle Risiko bei Fortführung der Schwangerschaft und das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Cyramza eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• +Gebärfähige Frauen / Kontrazeption bei Frauen
• +Gebärfähige Frauen müssen angewiesen werden, unter Cyramza nicht schwanger zu werden, und sollten über die potentielle Gefährdung für die Schwangerschaft und den Fetus aufgeklärt werden. Gebährfähige Frauen müssen effektive Massnahmen zur Kontrazeption während und bis zu 3 Monate nach Gabe der letzten Ramucirumab-Dosis treffen.
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine Daten über die Anwendung von Ramucirumab bei schwangeren Frauen. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Da Angiogenese kritisch ist für den Erhalt der Schwangerschaft und für die fetale Entwicklung, kann die Hemmung der Angiogenese durch Ramucirumab-Gabe zu unerwünschten Ereignissen auf die Schwangerschaft und beim Fetus führen. Cyramza sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Wenn eine Patientin während der Therapie mit Ramucirumab schwanger wird, sollte sie über das potentielle Risiko bei Fortführung der Schwangerschaft und das Risiko für den Fetus aufgeklärt werden. Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Cyramza eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Man nimmt an, dass die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme gering ist. Da ein Risiko für das Neugeborene/den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechen und nach Therapieende mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Ramucirumab in die Muttermilch ausgeschieden wird. Man nimmt an, dass die Exkretion in die Milch und eine orale Aufnahme gering ist. Da ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Therapie mit Cyramza das Stillen abbrechen und nach Therapieende mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Es wurden keine Studien zur Erfassung der Auswirkungen von Ramucirumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Patienten mit der Therapie zusammenhängende Symptome entwickeln, die die Fähigkeit sich zu konzentrieren und zu reagieren beeinträchtigen, wird empfohlen, dass diese so lange nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist.
• +Es wurden keine Studien zur Erfassung der Auswirkungen von Ramucirumab auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Wenn Patienten mit der Therapie zusammenhängende Symptome entwickeln, die die Fähigkeit sich zu konzentrieren und zu reagieren beeinträchtigen, wird empfohlen, dass diese so lange nicht Auto fahren oder Maschinen bedienen, bis die Symptomatik abgeklungen ist
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie, Fatigue/Asthenie, Leukopenie, Epistaxis, Diarrhoe und Stomatitis.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei Ramucirumab-behandelten Patienten beobachtet wurden, waren Neutropenie, Fatigue / Asthenie, Leukopenie, Epistaxis, Diarrhoe und Stomatitis.
• -Häufig (≥1/100 bis <1/10)
• -Gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100)
• -Selten (≥1/10'000 bis <1/1'000)
• +Häufig (≥1/100 bis < 1/10)
• +Gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100)
• +Selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000)
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC.
• +Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von REGARD, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab als Monotherapie plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC.
• - Toxizität alle Gradec (%) Grad 3-4 Toxizität (%)
• + Toxizität alle Gradec (%) Grad 3-4 Toxizität (%)
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Placebo plus Paclitaxel.
• +Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen von RAINBOW, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem fortgeschrittenen Magenkarzinom – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab in Kombination mit Paclitaxel oder Plazebo plus Paclitaxel.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza plus Paclitaxel (N = 327) Placebo plus Paclitaxel (N = 329)
• - Toxizität alle Gradec (%) Grad ≥3 Toxizität (%) Toxizität alle Grade (%) Grad ≥3 Toxizität (%)
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue/Asthenie 56.9 11.9 43.8 5.5
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza plus Paclitaxel (N = 327) Plazebo plus Paclitaxel (N = 329)
• + Toxizität alle Gradec (%) Grad ≥3 Toxizität (%) Toxizität alle Grade (%) Grad ≥3 Toxizität (%)
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig Fatigue / Asthenie 56.9 11.9 43.8 5.5
• -Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen der RAISE-Studie, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI versus Placebo plus FOLFIRI.
• +Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen basierend auf den Ergebnissen der RAISE-Studie, einer Phase 3-Studie bei erwachsenen Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom (mKRK) – randomisiert für eine Behandlung mit Ramucirumab plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza plus FOLFIRI (N = 529) Placebo plus FOLFIRI (N = 528)
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza plus FOLFIRI (N = 529) Plazebo plus FOLFIRI (N = 528)
• -Posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom (PRES)
• +Posteriores reversibles Leukencephalopathie-Syndrom (PRES)
• -Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen bei mit Ramucirumab behandelten Patienten auf Basis kombinierter Daten aus REACH-2 und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥400 ng/ml)
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittelreaktion Cyramza (N = 316) Placebo (N = 223)
• +Tabelle 5: Unerwünschte Arzneimittelreaktionen mit Ramucirumab behandelten Patienten auf Basis kombinierter Daten aus REACH-2 und REACH (Patienten mit Alpha-Fetoprotein ≥ 400 ng/ml)
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Arzneimittel-reaktion Cyramza (N = 316) Placebo (N = 223)
• -Hepatische Enzephalopathie ist eine Nebenwirkung, die von ≥1% und <5% der mit Ramucirumab behandelten Patienten berichtet wurde (4.7% Ramucirumab versus 0.9% unter Placebo), welche Ramucirumab Monotherapie bei HCC erhalten haben.
• -Im Post-Marketing wurden Einzelfälle von PRES bei Patienten berichtet, die Ramucirumab erhalten haben (0.02%).
• +Hepatische Enzephalopathie ist eine Nebenwirkung, die von ≥1% und < 5% der mit Ramucirumab behandelten Patienten berichtet wurde (4.7% Ramucirumab versus 0.9% unter Placebo), welche Ramucirumab Monotherapie bei HCC erhalten haben.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC Code: L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper
• +ATC-Code
• +L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper
• -Wirkmechanismus
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Placebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0 - 1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Placebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (<6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Placebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m2 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.
• -Die Mehrheit der in der Studie randomisierten Patienten (75%) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne Anthrazykline. Die Übrigen (25%) erhielten zuvor Platin plus Fluropyrimidin plus Anthrazyklin. Zwei Drittel der Patienten hatten einen Progress während ihrer First-Line-Therapie (66.8%). Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung waren grundsätzlich ausgeglichen zwischen den Armen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71% der Patienten waren Männer; 61% waren Kaukasier, 35% Asiaten; der ECOG PS war 0 bei 39% der Patienten und 1 bei 61% der Patienten; 81% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79% hatten Magenkarzinom; 21% hatten GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrheit der Patienten (76%) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der First-Line-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten unter Placebo plus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen.
• -Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab: 12% der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, verglichen mit 11% der Patienten, die mit Placebo plus Paclitaxel behandelt wurden. Eine systemische Krebstherapie erhielten 47.9% der Patienten nach dem Abbruch der Therapie Cyramza plus Paclitaxel und 46.0% der Patienten, die Placebo plus Paclitaxel erhalten hatten.
• -Das Gesamtüberleben (OS) war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die Placebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0.81; 95% CI: 0.68 bis 0.96; p = 0.017). Die Verlängerung des medianen Überlebens betrug 2.3 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 9.63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und 7.36 Monate im Arm Placebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten unter Placebo plus Paclitaxel statistisch signifikant verbessert (HR = 0.635, 95% CI = 0.536 - 0.752, p <0.0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4.4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und 2.9 Monate für Placebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR) (komplettes Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27.9% und bei Placebo plus Paclitaxel betrug sie 16.1% (Odds Rate 2.140; 95% CI: 1.499 - 3.160). Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent beobachtet in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen.
• +RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0 - 1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (< 6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m2 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.
• +Die Mehrheit der in der Studie randomisierten Patienten (75%) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne Anthrazykline. Die Übrigen (25%) erhielten zuvor Platin plus Fluropyrimidin plus Anthrazyklin. Zwei Drittel der Patienten hatten einen Progress während ihrer First-Line-Therapie (66.8%). Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung waren grundsätzlich ausgeglichen zwischen den Armen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71% der Patienten waren Männer; 61% waren Kaukasier, 35% Asiaten; der ECOG PS war 0 bei 39% der Patienten und 1 bei 61% der Patienten; 81% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79% hatten Magenkarzinom; 21% hatten GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrheit der Patienten (76%) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der First-Line-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen.
• +Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab: 12% der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, verglichen mit 11% der Patienten, die mit Plazebo plus Paclitaxel behandelt wurden. Eine systemische Krebstherapie erhielten 47.9% der Patienten nach dem Abbruch der Therapie Cyramza plus Paclitaxel und 46.0% der Patienten, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten.
• +Das Gesamtüberleben (OS) war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0.81; 95% CI: 0.68 bis 0.96; p = 0.017). Die Verlängerung des medianen Überlebens betrug 2.3 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 9.63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und 7.36 Monate im Arm Plazebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel statistisch signifikant verbessert (HR = 0.635, 95% CI = 0.536 – 0.752, p <0.0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4.4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und 2.9 Monate für Plazebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR) (komplettes Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27.9% und bei Plazebo plus Paclitaxel betrug sie 16.1% (Odds Rate 2.140; 95% CI: 1.499 – 3.160). Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent beobachtet in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen.
• -REGARD, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zu Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC wurde bei 355 Patienten mit lokal rezidiviertem und inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), und Sekundärziele beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und die Rate zum progressionsfreien Überleben über 12 Wochen. Patienten mussten einen Progress während der First-Line-Behandlung gehabt haben oder einen Progress innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der First-Line-Behandlung eines metastasierten Stadiums oder während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten bei den Patienten Werte von Gesamtbilirubin von ≤1.5 mg/dl bestimmt worden sein und Werte von AST und ALT ≤3-facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen.
• -Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Placebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥10% versus <10%), geographische Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang).
• -Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor eine Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidin erhalten (81%), eine Fluoropyrimidin-haltige Behandlung ohne Platin (15%) oder eine Platin-haltige Behandlung ohne Fluoropyrimidin (4%). Die 2 Behandlungsgruppen waren vergleichbar in Bezug auf Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung: Das mediane Alter betrug 60 Jahre, 70% der Patienten waren Männer, 77% Kaukasier und 16% Asiaten; der ECOG Performance Status betrug 0 bei 28% und 1 bei 72% der Patienten; 91% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung, 75% der Patienten hatten Magenkarzinom, 25% Adenokarzinom des GEJ. Bei der Mehrheit der Patienten (85%) war es während oder nach der First-Line Therapie zu einem Progress der Erkrankung gekommen, bei den übrigen Patienten während oder nach einer adjuvanten Therapie. Es wurden keine Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die REGARD Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (Bereich 1 - 34) einer Cyramza-Behandlung und 3 Zyklen (Bereich 1 - 30) Placebo.
• -11% der Cyramza-Patienten und 6% der Placebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Placebo (Hazard Rate [HR] 0.776; 95% CI: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5.2 Monate für Cyramza von 3.8 Monate für Placebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Placebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0.483, 95% CI = 0.376 - 0.620, p <0.0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1.3 Monaten für Placebo auf 2.1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40.1% für Cyramza und 15.8% für Placebo.
• +REGARD, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zu Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC wurde bei 355 Patienten mit lokal rezidiviertem und inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), und Sekundärziele beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und die Rate zum progressionsfreien Überleben über 12 Wochen. Patienten mussten einen Progress während der First-Line-Behandlung gehabt haben oder einen Progress innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der First-Line-Behandlung eines metastasierten Stadiums oder während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten bei den Patienten Werte von Gesamtbilirubin von ≤1.5 mg/dl bestimmt worden sein und Werte von AST und ALT ≤3-facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen.
• +Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Plazebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥10% versus < 10%), geographische Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang).
• +Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor eine Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidin erhalten (81%), eine Fluoropyrimidin-haltige Behandlung ohne Platin (15%) oder eine Platin-haltige Behandlung ohne Fluoropyrimidin (4%). Die 2 Behandlungsgruppen waren vergleichbar in Bezug auf Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung: Das mediane Alter betrug 60 Jahre, 70% der Patienten waren Männer, 77% Kaukasier und 16% Asiaten; der ECOG Performance Status betrug 0 bei 28% und 1 bei 72% der Patienten; 91% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung, 75% der Patienten hatten Magenkarzinom, 25% Adenokarzinom des GEJ. Bei der Mehrheit der Patienten (85%) war es während oder nach der First-Line Therapie zu einem Progress der Erkrankung gekommen, bei den übrigen Patienten während oder nach einer adjuvanten Therapie. Es wurden keine Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die REGARD Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (Bereich 1 - 34) einer Cyramza-Behandlung und 3 Zyklen (Bereich 1 - 30) Plazebo.
• +11% der Cyramza -Patienten und 6% der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0.776; 95% CI: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5.2 Monate für Cyramza von 3.8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0.483, 95% CI = 0.376 – 0.620, p < 0.0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1.3 Monaten für Plazebo auf 2.1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40.1% für Cyramza und 15.8% für Plazebo.
• -Die RAISE-Studie war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus Placebo plus FOLFIRI und wurde bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom und Progress während oder nach einer Erstlinien-Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der Progress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie stattgefunden haben. Insgesamt wurden 1072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Placebo (n = 536), jeweils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1:1 randomisiert. Das FOLFIRI-Behandlungsschema bestand aus: Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m2 zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt von einer Bolus-Injektion mit 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m2 über 2 bis 4 Minuten, gefolgt von 5-FU 2400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. In beiden Behandlungsarmen wurden die Behandlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS).
• +Die RAISE-Studie war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI und wurde bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom und Progress während oder nach einer Erstlinien-Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der Progress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie stattgefunden haben. Insgesamt wurden 1072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Plazebo (n = 536), jeweils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1:1 randomisiert. Das FOLFIRI-Behandlungsschema bestand aus: Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m2 zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt von einer Bolus-Injektion mit 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m2 über 2 bis 4 Minuten, gefolgt von 5-FU 2400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. In beiden Behandlungsarmen wurden die Behandlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS).
• -Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0.84; 95% CI: 0.73 bis 0.98; p = 0.022). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1.6 Monate zugunsten des Behandlungsarms mit Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und 11.7 Monate im Arm Placebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten unter Cyramza plus FOLFIRI statistisch signifikant verbessert gegenüber Patienten unter Placebo plus FOLFIRI (HR = 0.79, 95% CI = 0.70 bis 0.90, p = 0.0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.2 Monate zugunsten des Arms Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 Monate für den Arm Cyramza plus FOLFIRI und 4.5 Monate für Placebo plus FOLFIRI.
• +Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Plazebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0.84; 95% CI: 0.73 bis 0.98; p = 0.022). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1.6 Monate zugunsten des Behandlungsarms mit Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und 11.7 Monate im Arm Plazebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten unter Cyramza plus FOLFIRI statistisch signifikant verbessert gegenüber Patienten unter Plazebo plus FOLFIRI (HR = 0.79, 95% CI = 0.70 bis 0.90, p = 0.0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.2 Monate zugunsten des Arms Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 Monate für den Arm Cyramza plus FOLFIRI und 4.5 Monate für Plazebo plus FOLFIRI.
• -REACH-2 war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC, in welcher 292 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und erhöhtem Ausgangswert für das Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml bei Studieneintritt (2:1) randomisiert wurden. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib auf, oder waren intolerant gegenüber Sorafenib. Geeignete Patienten zeigten Child-Pugh A und einen ECOG PS von 0 oder 1. Zudem bestand bei den Patienten entweder ein Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B und waren nicht länger für eine lokoregionale Therapie geeignet, oder sie wiesen ein BCLC Stadium C auf. Patienten mit Hirnmetastasen, leptomeningealer Erkrankung, unkontrollierter Rückenmarkskompression, schwerer Varizenblutung in den 3 Monaten vor Therapie oder Patienten mit Magen- oder Ösophagus-Varizen mit hohem Blutungsrisiko waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Grenze für das geforderte erhöhte AFP bei Eintritt in die REACH-2 Studie war festgelegt worden auf Basis der Überlebensergebnisse aus einer prä-spezifizierten, exploratorischen Subgruppenauswertung der REACH Studie, einer zuvor beendeten pivotalen klinischen Studie Phase 3 bei 565 Patienten mit HCC, die (1:1) randomisiert wurden auf Ramucirumab plus BSC oder Placebo plus BSC, und die einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib aufwiesen. In der REACH Studie zeigten Patienten, die mit Cyramza therapiert wurden und zu Beginn ein AFP ≥400 ng/ml aufwiesen, eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo, mit einer Hazard Ratio [HR] von 0.674 (95% CI: 0.508 bis 0.895, Cyramza medianes OS 7.8 Monate, Placebo 4.2 Monate) im Gegensatz zu Patienten mit einem Ausgangswert für AFP <400 ng/ml, bei welchen eine HR von 1.093 beobachtet wurde (95% CI: 0.836 bis 1.428, Cyramza medianes OS 10.1 Monate, Placebo 11.8 Monate).
• -Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung zu Beginn der REACH-2 Studie waren ausgeglichen zwischen den Armen, ausgenommen AFP, welches in der Placebo-Gruppe niedriger war. Mit Cyramza behandelte Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo (HR 0.710; 95% CI: 0.531 bis 0.949; p = 0.0199, Cyramza medianes OS 8.51 Monate, Placebo 7.29 Monate). Die wesentlichen Wirksamkeitsergebnisse der REACH-2 wurden gestützt durch eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (HR 0.452; 95% CI: 0.339 bis 0.603; p <0.0001, Cyramza median PFS 2.83 Monate, Placebo 1.61 Monate) und der Krankheitskontrollrate (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) bei Patienten unter Cyramza im Vergleich zu Placebo. Die objektive Ansprechrate im Arm Cyramza betrug 4.6% und im Arm Placebo betrug sie 1.1% (p = 0.1697).
• +REACH-2 war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC, in welcher 292 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und erhöhtem Ausgangswert für das Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml bei Studieneintritt (2:1) randomisiert wurden. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib auf, oder waren intolerant gegenüber Sorafenib. Geeignete Patienten zeigten Child-Pugh A und einen ECOG PS von 0 oder 1. Zudem bestand bei den Patienten entweder ein Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B und waren nicht länger für eine lokoregionale Therapie geeignet, oder sie wiesen ein BCLC Stadium C auf. Patienten mit Hirnmetastasen, leptomeningealer Erkrankung, unkontrollierter Rückenmarkskompression, schwerer Varizenblutung in den 3 Monaten vor Therapie oder Patienten mit Magen- oder Ösophagus-Varizen mit hohem Blutungsrisiko waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Grenze für das geforderte erhöhte AFP bei Eintritt in die REACH-2 Studie war festgelegt worden auf Basis der Überlebensergebnisse aus einer prä-spezifizierten, exploratorischen Subgruppenauswertung der REACH Studie, einer zuvor beendeten pivotalen klinischen Studie Phase 3 bei 565 Patienten mit HCC, die (1:1) randomisiert wurden auf Ramucirumab plus BSC oder Placebo plus BSC, und die einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib aufwiesen. In der REACH Studie zeigten Patienten, die mit Cyramza therapiert wurden und zu Beginn ein AFP ≥400 ng/ml aufwiesen, eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo, mit einer Hazard Ratio [HR] von 0.674 (95% CI: 0.508 bis 0.895, Cyramza medianes OS 7.8 Monate, Placebo 4.2 Monate) im Gegensatz zu Patienten mit einem Ausgangswert für AFP < 400 ng/ml, bei welchen eine HR von 1.093 beobachtet wurde (95% CI: 0.836 bis 1.428, Cyramza medianes OS 10.1 Monate, Placebo 11.8 Monate).
• +Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung zu Beginn der REACH-2 Studie waren ausgeglichen zwischen den Armen, ausgenommen AFP, welches in der Placebo-Gruppe niedriger war. Mit Cyramza behandelte Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo (HR 0.710; 95% CI: 0.531 bis 0.949; p = 0.0199, Cyramza medianes OS 8.51 Monate, Placebo 7.29 Monate). Die wesentlichen Wirksamkeitsergebnisse der REACH-2 wurden gestützt durch eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (HR 0.452; 95% CI: 0.339 bis 0.603; p < 0.0001, Cyramza medianes PFS 2.83 Monate, Placebo 1.61 Monate) und der Krankheitskontrollrate (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) bei Patienten unter Cyramza im Vergleich zu Placebo. Die objektive Ansprechrate im Arm Cyramza betrug 4.6% und im Arm Placebo betrug sie 1.1% (p = 0.1697).
• +Absorption
• +
• -Verteilung
• -Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV %]) nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 4.6 l (20%).
• +Distribution
• +Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV%]) nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 4.6 (20%).
• -Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV %) von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0.0136 l/Std. (30%), und die mittlere Halbwertszeit betrug 10 Tage (28%).
• +Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV%) von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0.0136 l/Std. (30%), und die mittlere Halbwertszeit betrug 10 Tage (28%).
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 bis <90 ml/min, n = 1033) und moderater Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl ≥30 bis <60 ml/min, n = 431) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min, n = 14) vergleichbar zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 1031).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1.0-1.5-facher oberer Normalwert [ULN] und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤1.0-facher ULN und AST > ULN, n = 734) oder moderate Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1.5-3.0-facher ULN und jegliche AST, n = 28) vergleichbar zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN, n = 1683). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >3.0-facher ULN und jegliche AST) wurde Ramucirumab nicht untersucht.
• +Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1.0-1.5-facher oberer Normalwert [ULN] und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤1.0-facher ULN und AST > ULN, n = 734) oder moderate Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5-3.0-facher ULN und jegliche AST, n = 28) vergleichbar zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN, n = 1683). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3.0-facher ULN und jegliche AST) wurde Ramucirumab nicht untersucht.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 bis < 90 ml/min, n = 1033) und moderater Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl ≥30 bis < 60 ml/min, n = 431) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min, n = 14) vergleichbar zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 1031).
• +
• -Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und/oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in verschiedenen Organen gesehen.
• +Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und / oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in verschiedenen Organen gesehen.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
• -
• +Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
• +Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe „Haltbarkeit“.
• -Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• +Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
• +Hinweise für die Handhabung
• -Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in den leeren Infusionsbehälter. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) in das Behältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
• +Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in den leeren Infusionsbehälter. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in das Behältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
• -65206 (Swissmedic)
• +65206 (Swissmedic).
• -Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève
• +Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève.
• -Dezember 2019
• +August 2020.
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