• -Injektionslösung (Fertigpen)
• -Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99%, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.
• -Ein Fertigpen (0.5 ml) enthält 0.13 mg Natrium.
• +Injektionslösung (Fertigpen für die subkutane Applikation und Fertigspritze für die intramuskuläre Applikation)
• +Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99 %, Argininhydrochlorid, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke q.s. ad solutionem pro 0,5 ml.
• +Ein Fertigpen (0,5 ml) enthält 0,13 mg Natrium.
• +Eine Fertigspritze (0,5 ml) enthält 0,13 mg Natrium.
• -Plegridy wird mithilfe eines Fertigpens für den einmaligen Gebrauch subkutan verabreicht.
• +Plegridy wird mithilfe eines Fertigpens für den einmaligen Gebrauch s.c. oder mithilfe einer Fertigspritze für den einmaligen Gebrauch i.m. verabreicht.
• -Generell wird empfohlen, die Behandlung mit Dosis 1 (Tag 0) von 63 µg zu beginnen, mit Dosis 2 (Tag 14) auf 94 µg zu erhöhen, mit Dosis 3 (Tag 28) die volle Dosis von 125 µg zu verabreichen und die Behandlung anschliessend mit der vollen Dosis (125 µg) alle 2 Wochen fortzusetzen (siehe Tabelle 1).
• -Tabelle 1: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn
• +Um bei Patienten grippeähnliche Symptome zu reduzieren, die in Zusammenhang mit der Einleitung einer Interferontherapie auftreten können, kann bei Behandlungsbeginn eine Dosistitration durchgeführt werden. Die prophylaktische und gleichzeitige Anwendung von Antiphlogistika, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome, die gelegentlich während der Interferontherapie auftreten, verhindern oder reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Umstellung von der s.c. auf die i.m. Applikation und umgekehrt wurde nicht untersucht. Ausgehend von der aufgezeigten Bioäquivalenz zwischen den beiden Applikationsarten ist nicht zu erwarten, dass beim Wechsel eine Dosistitration erforderlich ist, um grippeähnliche Symptome abzuschwächen.
• +Generell wird empfohlen, die s.c. oder i.m. Behandlung mit Dosis 1 (Tag 0) von 63 µg zu beginnen, mit Dosis 2 (Tag 14) auf 94 µg zu erhöhen, mit Dosis 3 (Tag 28) die volle Dosis von 125 µg zu verabreichen und die Behandlung anschliessend mit der vollen Dosis (125 µg) alle 2 Wochen fortzusetzen (siehe Tabelle 1a bezüglich der s.c. Applikation und Tabelle 1b bezüglich der i.m. Applikation).
• +Subkutane Applikation
• +Es ist eine Starterpackung für die s.c. Applikation mit den ersten beiden Dosen, d.h. 63 µg (Dosis 1) (Pen mit orangefarbenem Etikett) und 94 µg (Dosis 2) (Pen mit blauem Etikett), erhältlich. Ab Woche 4 sollten die Patienten die Applikationsdosispackung mit der vollen Dosis von 125 µg (Pen mit grauem Etikett) verwenden.
• +Tabelle 1a: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei s.c. Applikation
• +*Dosisapplikation alle 14 Tage (2 Wochen)
• +Intramuskuläre Applikation
• +Eine Applikationsdosis enthält die volle Dosis von 125 µg in 1 Fertigspritze.
• +Die Plegstart-Titrationsclips zur Verwendung mit der Fertigspritze begrenzen die an Tag 0 gegebene Dosis auf 63 µg (Dosis 1, gelber Plegstart-Titrationsclip) und die an Tag 14 gegebene Dosis auf 94 µg (Dosis 2, lila Plegstart-Titrationsclip). Jeder Plegstart-Titrationsclip ist für die Einmalverwendung bestimmt und sollte zusammen mit der Fertigspritze und etwaigen Restmengen von Plegridy entsorgt werden. Ab Woche 4 sollten die Patienten die volle Dosis von 125 µg (kein Plegstart-Titrations-clip erforderlich) anwenden (Dosierung alle 14 Tage).
• +Tabelle 1b: Titrationsplan zu Behandlungsbeginn bei i.m. Applikation
• +Dosis Zeitpunkt* Menge (µg) Plegstart-Titrationsclip
• +Dosis 1 Tag 0 63 Gelb
• +Dosis 2 Tag 14 94 Lila
• +Dosis 3 Tag 28 125 (volle Dosis) Keine Clips erforderlich
• +
• -Es ist eine Starterpackung mit den ersten beiden Dosen, d.h. 63 µg (Dosis 1) (Pen mit orangefarbenem Etikett) und 94 µg (Dosis 2) (Pen mit blauem Etikett), erhältlich. Ab Woche 4 sollten die Patienten die Einzeldosis-Packung mit der vollen Dosis von 125 µg (Pen mit grauem Etikett) verwenden.
• -Plegridy wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Plegridy wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachperson die Patienten in der korrekten Technik zur Selbstapplikation subkutaner Injektionen mit dem Fertigpen unterweist. Den Patienten ist anzuraten, die Stellen für die subkutanen Injektionen regelmässig zu wechseln. Übliche Stellen für subkutane Injektionen sind Oberschenkel, Bauch und Oberarme.
• +Es wird empfohlen, dass eine medizinische Fachperson die Patienten in der korrekten Technik zur Selbstapplikation mit dem Fertigpen (s.c.) bzw. zur Selbstapplikation mit der Fertigspritze (i.m.) unterweist. Den Patienten ist anzuraten, die Stellen für die s.c. respektive i.m. Injektionen alle 2 Wochen zu wechseln. Übliche Stellen für s.c. Injektionen sind Oberschenkel, Bauch und Oberarme. Übliche Stellen für i.m. Injektionen sind die Oberschenkel.
• -Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen, verabreicht als subkutane Injektion. Wenn eine Plegridy-Dosis ausgelassen wird, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.
• +Die empfohlene Dosis von Plegridy beträgt 125 µg alle 2 Wochen, verabreicht als s.c. respektive i.m. Injektion. Wenn eine Plegridy-Dosis ausgelassen wird, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden.
• -Jeder Plegridy-Fertigpen ist bereits mit einer Injektionsnadel ausgestattet. Fertigpens sind ausschliesslich zur Einmalanwendung bestimmt und sind nach dem Gebrauch zu entsorgen.
• -Um bei Patienten grippeähnliche Symptome zu reduzieren, die in Zusammenhang mit der Einleitung einer Interferontherapie auftreten können, kann bei Behandlungsbeginn eine Dosistitration durchgeführt werden. Die prophylaktische und gleichzeitige Anwendung von Antiphlogistika, Analgetika und/oder Antipyretika kann grippeähnliche Symptome, die gelegentlich während der Interferontherapie auftreten, verhindern oder reduzieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Jeder Plegridy-Fertigpen für die s.c. Applikation ist bereits mit einer Injektionsnadel ausgestattet. Jede Plegridy-Fertigspritze für die i.m. Applikation ist als Fertigspritze mit einer separaten Nadel für die i.m. Applikation (23G, 0,6 x 32 mm) erhältlich. Sowohl die Fertigspritzen für die i.m. Applikation als auch die Fertigpens für die s.c. Applikation sind ausschliesslich zum Einmalgebrauch bestimmt und danach entsprechend zu entsorgen.
• -Bei subkutaner Anwendung von Interferon-beta wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich des Auftretens von Nekrosen, berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind Patienten über die Anwendung einer Injektionstechnik unter aseptischen Bedingungen anzuweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmässig überprüft werden, insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind. Tritt bei einem Patienten/einer Patientin eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der Injektionsstelle begleitet sein kann, ist der Patient/die Patientin anzuweisen, Rücksprache mit seinem/ihrem Arzt zu halten. Ein Patient, der im Rahmen der klinischen Studien mit Plegridy behandelt worden ist, entwickelte eine Nekrose an der Injektionsstelle. Ob die Therapie nach Auftreten einer Nekrose an einer einzelnen Stelle abgesetzt werden muss, hängt vom Umfang der Nekrose ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei s.c. Anwendung von Interferon-beta wurden Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich des Auftretens von Nekrosen, berichtet. Um das Risiko von Reaktionen an der Injektionsstelle zu minimieren, sind Patienten über die Anwendung einer Injektionstechnik unter aseptischen Bedingungen anzuweisen. Die Praktik zur Selbstinjektion durch den Patienten soll regelmässig überprüft werden, insbesondere dann, wenn Reaktionen an der Injektionsstelle aufgetreten sind. Tritt bei einem Patienten/einer Patientin eine Hautläsion auf, die von einer Schwellung oder einem Flüssigkeitsaustritt aus der Injektionsstelle begleitet sein kann, ist der Patient/die Patientin anzuweisen, Rücksprache mit seinem/ihrem Arzt zu halten. Ein Patient, der im Rahmen der klinischen Studien mit Plegridy s.c. behandelt worden ist, entwickelte eine Nekrose an der Injektionsstelle. Ob die Therapie nach Auftreten einer Nekrose an einer einzelnen Stelle abgesetzt werden muss, hängt vom Umfang der Nekrose ab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Pharmakokinetik von Plegridy wurde im Rahmen einer Einzeldosisstudie bei gesunden Freiwilligen und bei Personen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Profile in Abhängigkeit von der Nierenfunktion festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur eingeschränkte Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.
• +Die Pharmakokinetik von Plegridy wurde im Rahmen einer Einzeldosisstudie bei gesunden Freiwilligen und bei Personen mit leichter, mittelschwerer und schwerer Niereninsuffizienz sowie mit terminaler Niereninsuffizienz untersucht. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede der pharmakokinetischen Profile in Abhängigkeit von der Nierenfunktion festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Es sind nur eingeschränkte Daten zur klinischen Verträglichkeit bei Patienten mit Niereninsuffizienz verfügbar.
• -Plegridy ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend kontrolliert wird (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Plegridy ist bei Patienten mit einer Vorgeschichte von Krampfanfällen und bei mit Antiepileptika behandelten Patienten mit Vorsicht anzuwenden, insbesondere wenn deren Epilepsie mit Antiepileptika nicht hinreichend kontrolliert wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten können Antikörper gegen Plegridy entwickeln. Daten von Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Plegridy behandelt wurden, lassen darauf schliessen, dass weniger als 1% der Patienten (5/715) persistierende behandlungsbedingte neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickelten. Neutralisierende Antikörper haben das Potential die klinische Wirksamkeit von Plegridy zu verringern. Bei 3% (18/681) der Patienten wurden persistierende behandlungsbedingte Antikörper gegen die PEG-Einheit festgestellt.
• -In der ADVANCE-Studie hatte die Bildung von Antikörpern gegen die Interferon- oder die PEG-Einheit von Plegridy keine erkennbaren Auswirkungen auf die pharmakodynamische Reaktion, die Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz einer Immunogenität eingeschränkt war.
• +Patienten können Antikörper gegen Plegridy entwickeln. Daten von Patienten, die über einen Zeitraum von bis zu 2 Jahren mit Plegridy zur s.c. Anwendung behandelt wurden, lassen darauf schliessen, dass weniger als 1 % der Patienten (5/715) persistierende behandlungsbedingte neutralisierende Antikörper gegen Interferon beta-1a entwickelten. Neutralisierende Antikörper haben das Potential die klinische Wirksamkeit von Plegridy zu verringern. Bei 3 % (18/681) der Patienten wurden persistierende behandlungsbedingte Antikörper gegen die PEG-Einheit festgestellt.
• +In der ADVANCE-Studie mit s.c. Gabe hatte die Bildung von Antikörpern gegen die Interferon- oder die PEG-Einheit von Plegridy keine erkennbaren Auswirkungen auf die pharmakodynamische Reaktion, die Sicherheit oder die klinische Wirksamkeit, wobei die Analyse durch die geringe Inzidenz einer Immunogenität eingeschränkt war.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Es liegen keine Daten zur Immunogenität von Plegridy nach i.m. Gabe vor. In klinischen Studien war die Inzidenz einer Immunogenität von Interferon-β bei i.m. Anwendung niedriger als bei s.c. Anwendung. Die i.m. Anwendung wird im Allgemeinen als gleich oder weniger immunogen angesehen als die s.c. Anwendung. Es wird nicht erwartet, dass die Änderung der Art der Anwendung wesentliche Auswirkungen auf die Immunogenität hat.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen bzw. Fertigspritze, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Häufigkeit ≥ 10% und ≥ 2% im Placebovergleich) bei Anwendung von 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injektionsstelle und Arthralgie.
• -Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen zum Absetzen des Präparats führten, waren grippeähnliche Erkrankungen (< 1%).
• +Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Häufigkeit ≥ 10 % und ≥ 2 % im Placebovergleich) bei Anwendung von 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen waren Erytheme an der Injektionsstelle, grippeähnliche Erkrankung, Pyrexie, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Schüttelfrost, Schmerzen an der Injektionsstelle, Asthenie, Juckreiz an der Injektionsstelle und Arthralgie.
• +Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen zum Absetzen des Präparats führten, waren grippeähnliche Erkrankungen (< 1 %).
• +Zulassungsstudie mit subkutaner Applikation
• +
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von 512 Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy subkutan alle 2 Wochen und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang ein Placebo erhielten, sind in der untenstehenden Übersicht dargestellt.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen von 512 Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy s.c. alle 2 Wochen und von 500 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang ein Placebo erhielten, sind in der untenstehenden Übersicht dargestellt.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (44% vs. 33% in der Placebogruppe).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (44 % vs. 33 % in der Placebogruppe).
• -Sehr häufig: Muskelschmerzen (19% vs. 6% in der Placebogruppe), Arthralgie (11% vs. 7% in der Placebogruppe).
• +Sehr häufig: Muskelschmerzen (19 % vs. 6 % in der Placebogruppe), Arthralgie (11 % vs. 7 % in der Placebogruppe).
• -Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (62% vs. 7% in der Placebogruppe), grippeähnliche Erkrankung (47% vs. 13% in der Placebogruppe), Pyrexie (45% vs. 15% in der Placebogruppe), Schüttelfrost (17% vs. 5% in der Placebogruppe), Schmerzen an der Injektionsstelle (15% vs. 3% in der Placebogruppe), Asthenie (13% vs. 8% in der Placebogruppe), Juckreiz an der Injektionsstelle (13% vs. 1% in der Placebogruppe).
• +Sehr häufig: Erythem an der Injektionsstelle (62 % vs. 7 % in der Placebogruppe), grippeähnliche Erkrankung (47 % vs. 13 % in der Placebogruppe), Pyrexie (45 % vs. 15 % in der Placebogruppe), Schüttelfrost (17 % vs. 5 % in der Placebogruppe), Schmerzen an der Injektionsstelle (15 % vs. 3 % in der Placebogruppe), Asthenie (13 % vs. 8 % in der Placebogruppe), Juckreiz an der Injektionsstelle (13 % vs. 1 % in der Placebogruppe).
• -Selten: Injektionsstelle nektrotisch.
• +Selten: Injektionsstelle nekrotisch.
• -Eine grippeähnliche Erkrankung trat bei 47% der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 13% der Patienten in der Placebogruppe auf. Die Häufigkeit grippeähnlicher Symptome (z.B. grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Schmerzen, Pyrexie) war zu Beginn der Behandlung am höchsten und nahm danach generell innerhalb von 6 Monaten ab. Von 90% der Patienten mit grippeähnlichen Symptomen wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Es traten keine als schwerwiegend beurteilten Symptome auf. Weniger als 1% der Patienten, die während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt wurden, brachen die Therapie aufgrund grippeähnlicher Symptome ab.
• +Eine grippeähnliche Erkrankung trat bei 47 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 13 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Die Häufigkeit grippeähnlicher Symptome (z.B. grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost, Hyperpyrexie, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Schmerzen, Pyrexie) war zu Beginn der Behandlung am höchsten und nahm danach generell innerhalb von 6 Monaten ab. Von 90 % der Patienten mit grippeähnlichen Symptomen wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Es traten keine als schwerwiegend beurteilten Symptome auf. Weniger als 1 % der Patienten, die während der placebokontrollierten Phase der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt wurden, brachen die Therapie aufgrund grippeähnlicher Symptome ab.
• -Reaktionen an der Injektionsstelle
• -Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erytheme, Schmerzen, Juckreiz oder Ödeme an der Injektionsstelle) wurden von 66% der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und von 11% der Patienten in der Placebogruppe angegeben. Die am häufigsten gemeldete Reaktion an der Injektionsstelle war das Erythem. Von 95% der Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Bei einem von 1468 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Plegridy behandelt wurden, trat eine Nekrose an der Injektionsstelle auf, die unter medizinischer Standardbehandlung abheilte.
• +Reaktionen an der Injektionsstelle bei s.c. Applikation
• +Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Erytheme, Schmerzen, Juckreiz oder Ödeme an der Injektionsstelle) wurden von 66 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und von 11 % der Patienten in der Placebogruppe angegeben. Die am häufigsten gemeldete Reaktion an der Injektionsstelle war das Erythem. Von 95 % der Patienten mit Reaktionen an der Injektionsstelle wurden diese als leicht bis mittelschwer beschrieben. Bei einem von 1468 Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Plegridy behandelt wurden, trat eine Nekrose an der Injektionsstelle auf, die unter medizinischer Standardbehandlung abheilte.
• -Die Inzidenz erhöhter Lebertransaminasewerte war unter Behandlung mit Plegridy höher als bei Placebogabe. Die meisten Enzymwerte lagen unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ONG). Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase (über dem 5-Fachen der ONG) traten bei 1% bzw. < 1% der Patienten in der Placebogruppe und bei 2% bzw. < 1% der mit Plegridy behandelten Patienten auf. Bei zwei Patienten, die in der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt worden waren, wurden asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen-Serumwerte in Kombination mit erhöhten Bilirubinwerten festgestellt, die sich nach Absetzen von Plegridy normalisierten.
• +Die Inzidenz erhöhter Lebertransaminasewerte war unter Behandlung mit Plegridy höher als bei Placebogabe. Die meisten Enzymwerte lagen unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ONG). Erhöhungen der Alaninaminotransferase und der Aspartataminotransferase (über dem 5-Fachen der ONG) traten bei 1 % bzw. < 1 % der Patienten in der Placebogruppe und bei 2 % bzw. < 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten auf. Bei zwei Patienten, die in der ADVANCE-Studie mit Plegridy behandelt worden waren, wurden asymptomatische Erhöhungen der Lebertransaminasen-Serumwerte in Kombination mit erhöhten Bilirubinwerten festgestellt, die sich nach Absetzen von Plegridy normalisierten.
• -Bei 7% der mit Plegridy behandelten Patienten und bei 1% der Patienten in der Placebogruppe wurden Verringerungen der Leukozytenzahl um < 3,0 x 109/l festgestellt. Die mittlere Leukozytenzahl blieb unter Behandlung mit Plegridy innerhalb der Normgrenzen. Verringerungen der Anzahl der Leukozyten waren nicht von einem erhöhten Risiko für Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen begleitet. Die Häufigkeit potenziell klinisch signifikanter Verringerungen der Lymphozytenwerte (< 0,5 x 109/l) (< 1%), der Neutrophilenwerte (≤ 1,0 x 109/l) (< 1%) und der Thrombozytenwerte (≤ 100 x 109/l) (≤ 1%) war bei den mit Plegridy behandelten Patienten mit denen bei den Patienten in der Placebogruppe vergleichbar. Bei den mit Plegridy behandelten Patienten traten zwei schwerwiegende Fälle auf: ein Patient (< 1%) entwickelte eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l), ein anderer Patient (< 1%) eine schwere Neutropenie (Neutrophile < 0,5 x 109/l). Bei beiden Patienten normalisierten sich die Zellzahlen nach Absetzen von Plegridy. Verglichen mit der Placebogruppe waren bei den mit Plegridy behandelten Patienten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Erythrozytenzahlen festzustellen.
• +Bei 7 % der mit Plegridy behandelten Patienten und bei 1 % der Patienten in der Placebogruppe wurden Verringerungen der Leukozytenzahl um < 3,0 x 109/l festgestellt. Die mittlere Leukozytenzahl blieb unter Behandlung mit Plegridy innerhalb der Normgrenzen. Verringerungen der Anzahl der Leukozyten waren nicht von einem erhöhten Risiko für Infektionen oder schwerwiegenden Infektionen begleitet. Die Häufigkeit potenziell klinisch signifikanter Verringerungen der Lymphozytenwerte (< 0,5 x 109/l) (< 1 %), der Neutrophilenwerte (≤ 1,0 x 109/l) (< 1 %) und der Thrombozytenwerte (≤ 100 x 109/l) (≤ 1 %) war bei den mit Plegridy behandelten Patienten mit denen bei den Patienten in der Placebogruppe vergleichbar. Bei den mit Plegridy behandelten Patienten traten zwei schwerwiegende Fälle auf: ein Patient (< 1 %) entwickelte eine schwere Thrombozytopenie (Thrombozyten < 10 x 109/l), ein anderer Patient (< 1 %) eine schwere Neutropenie (Neutrophile < 0,5 x 109/l). Bei beiden Patienten normalisierten sich die Zellzahlen nach Absetzen von Plegridy. Verglichen mit der Placebogruppe waren bei den mit Plegridy behandelten Patienten keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Erythrozytenzahlen festzustellen.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 16% der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 14% der Patienten in der Placebogruppe auf. Weniger als 1% der mit Plegridy behandelten Patienten entwickelten eine schwerwiegende Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria) und diese war nach Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden rasch reversibel.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 16 % der Patienten unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und bei 14 % der Patienten in der Placebogruppe auf. Weniger als 1 % der mit Plegridy behandelten Patienten entwickelten eine schwerwiegende Überempfindlichkeit (z.B. Angioödem, Urtikaria) und diese war nach Behandlung mit Antihistaminika und/oder Corticosteroiden rasch reversibel.
• -Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken betrug sowohl in der mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen behandelten Gruppe als auch in der Placebogruppe 8%. Die Häufigkeit schwerwiegender Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken war unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und in der Placebogruppe vergleichbar und niedrig (< 1%).
• +Die Gesamthäufigkeit unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken betrug sowohl in der mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen behandelten Gruppe als auch in der Placebogruppe 8 %. Die Häufigkeit schwerwiegender Ereignisse in Zusammenhang mit Depression und Suizidgedanken war unter Behandlung mit 125 µg Plegridy alle 2 Wochen und in der Placebogruppe vergleichbar und niedrig (< 1 %).
• -Die Häufigkeit von Krampfanfällen war niedrig und zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (< 1% in beiden Gruppen).
• +Die Häufigkeit von Krampfanfällen war niedrig und zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (< 1 % in beiden Gruppen).
• -Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (7% in beiden Gruppen). Bei Patienten unter Behandlung mit Plegridy im Rahmen der ADVANCE-Studie traten keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse auf.
• +Die Häufigkeit kardiovaskulärer Ereignisse war zwischen der mit Plegridy (125 µg alle 2 Wochen) behandelten Gruppe und der Placebogruppe vergleichbar (7 % in beiden Gruppen). Bei Patienten unter Behandlung mit Plegridy im Rahmen der ADVANCE-Studie traten keine schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisse auf.
• +Bioäquivalenzstudie zwischen s.c. und i.m. Applikation
• +In einer offenen Crossover-Studie mit 136 gesunden Probanden wurde die Bioäquivalenz von Einzeldosen von 125 µg Plegridy bei Applikation durch s.c. und durch i.m. Injektion geprüft.
• +Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen sind in Tabelle 2 gezeigt.
• +Tabelle 2: Unerwünschte Ereignisse bzw. UEs (mit einer Inzidenz > 10 % in beiden Studienarmen) in beiden Behandlungszeiträumen
• +Unerwünschten Ereignisse Inzidenz bei i.m. Applikation Inzidenz bei s.c. Applikation
• +Schüttelfrost 35,6 % 26,9 %
• +Schmerzen 22,0 % 14,2 %
• +Schmerzen an der Injektionsstelle 11,4 % 14,9 %
• +Erythem an der Injektionsstelle 2,3 % 25,4 %
• +Kopfschmerz 35,6 % 41,0 %
• +
• +Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mit geringerer Häufigkeit bei i. m. Anwendung (14,4 %) im Vergleich zur s. c. Anwendung (32,1 %) gemeldet.
• +Abnorme Proteinmengen im Urin (Proteinurie) wurden anhand klinischer Laborergebnisse bei 1/130 (0,8 %) im s. c. Arm und bei 4/131 (3,1 %) in der i. m. Gruppe festgestellt, ohne dass sie als Nebenwirkungen gemeldet wurden.
• +Pharmakodynamik von Plegridy nach i.m. und s.c. Applikation
• +Für die Analyse der Pharmakodynamik (PD) wurde die Serumkonzentration von Neopterin, einem Marker für die IFN-beta-Aktivität, nach Verabreichung von 125 µg Plegridy i.m. und Plegridy s.c. gemessen.
• +Die Profile der Neopterinkonzentration im Serum im Zeitverlauf nach Einzeldosen von 125 µg Plegridy s.c. oder 125 µg Plegridy i.m. waren ähnlich, wobei die maximalen Konzentrationen (EPeak) bei einer mittleren ETmax von 40,1 Stunden bzw. 44,0 Stunden erreicht wurden. Die geometrischen Mittelwerte des Neopterinspiegels stiegen bei den beiden Injektionsarten in ähnlicher Weise von der Baseline bis auf die maximale Konzentration an (von 8,0 auf 22,6 nmol/l bei s.c. Applikation und von 8,1 auf 23,2 nmol/l bei i.m. Applikation). Auch die systemische Gesamtexposition gegenüber Neopterin (EAUC0-336h und EAUC0-504h) war im Vergleich der beiden Applikationsarten ähnlich.
• +
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Plegridy wurden vom ersten Jahr (placebokontrollierte Phase) einer 2 Jahre dauernden randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie bei Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (der ADVANCE-Studie) untersucht. 1512 Patienten wurden randomisiert, um entweder mit einer Dosis von 125 µg Plegridy als subkutane Injektion alle 2 (n=512) oder 4 (n=500) Wochen behandelt zu werden oder ein Placebo zu erhalten (n=500). Am Ende des ersten Jahres wurden die Patienten in der Placebogruppe der alle 2 oder 4 Wochen verabreichten Behandlung mit Plegridy randomisiert zugewiesen, während die Patienten, die bereits im ersten Jahr den Plegridy-Behandlungsgruppen angehört hatten, mit ihrer ursprünglichen Dosis weiterbehandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse stammen aus dem placebokontrollierten ersten Studienjahr. Klinische Wirksamkeits-/Sicherheitsstudien mit einem nicht-pegylierten Interferon beta-1a/-1b als aktive Kontrolle im Vergleich zum pegylierten Interferon beta-1a wurden nicht durchgeführt. Daten zum direkten Vergleich von Plegridy und nicht-pegyliertem Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten von Plegridy bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor.
• +Subkutane Applikation
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Plegridy wurden vom ersten Jahr (placebokontrollierte Phase) einer 2 Jahre dauernden randomisierten, doppelblinden, klinischen Studie bei Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (der ADVANCE-Studie) untersucht. 1512 Patienten wurden randomisiert, um entweder mit einer Dosis von 125 µg Plegridy als s.c. Injektion alle 2 (n=512) oder 4 (n=500) Wochen behandelt zu werden oder ein Placebo zu erhalten (n=500). Am Ende des ersten Jahres wurden die Patienten in der Placebogruppe der alle 2 oder 4 Wochen verabreichten Behandlung mit Plegridy randomisiert zugewiesen, während die Patienten, die bereits im ersten Jahr den Plegridy-Behandlungsgruppen angehört hatten, mit ihrer ursprünglichen Dosis weiterbehandelt wurden. Die Wirksamkeitsergebnisse stammen aus dem placebokontrollierten ersten Studienjahr. Klinische Wirksamkeits-/ Sicherheitsstudien mit einem nicht-pegylierten Interferon beta-1a/-1b als aktive Kontrolle im Vergleich zum pegylierten Interferon beta-1a wurden nicht durchgeführt. Daten zum direkten Vergleich von Plegridy und nicht-pegyliertem Interferon beta oder Wirksamkeitsdaten von Plegridy bei einem Wechsel von nicht-pegyliertem Interferon beta liegen nicht vor.
• -Das mittlere Alter des Studienkollektivs betrug 37 Jahre und insgesamt waren weniger als 1% der Patienten > 59 Jahre alt. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 3,6 Jahre (median 2,0 Jahre). Durchschnittlich waren 2,5 Schübe in den vergangenen 3 Jahren aufgetreten und der mittlere EDSS zum Baseline-Zeitpunkt war 2,46. Die Patienten waren überwiegend weiblich (71%) und hatten keine MS-spezifische Vorbehandlung gehabt (83%).
• +Das mittlere Alter des Studienkollektivs betrug 37 Jahre und insgesamt waren weniger als 1 % der Patienten > 59 Jahre alt. Die mittlere Krankheitsdauer betrug 3,6 Jahre (median 2,0 Jahre). Durchschnittlich waren 2,5 Schübe in den vergangenen 3 Jahren aufgetreten und der mittlere EDSS zum Baseline-Zeitpunkt war 2,46. Die Patienten waren überwiegend weiblich (71 %) und hatten keine MS-spezifische Vorbehandlung gehabt (83 %).
• -Verglichen mit dem Placebo hatte alle 2 Wochen appliziertes Plegridy die ARR nach einem Jahr um 36% reduziert (p=0,0007) (Tabelle 2). In den nach demografischen Daten und Krankheitsmerkmalen zum Baseline-Zeitpunkt definierten Teilgruppen wurde eine einheitliche Reduzierung der ARR festgestellt. Plegridy reduzierte nach einem Jahr das Schubrisiko um 39% (p = 0,0003), das Risiko für das Fortschreiten der Behinderung mit Bestätigung nach 12 Wochen um 38% (p = 0,0383) bzw. nach 24 Wochen (Post-Hoc-Analyse) um 54% (p = 0,0069), die Zahl der neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-Läsionen um 67% (p < 0,0001), die Zahl der Gd-aufnehmenden Läsionen um 86% (p < 0,0001) und die Zahl der neuen T1-hypointensen Läsionen um 53% (p < 0,0001). Bei 2-wöchentlicher Applikation von 125 µg Plegridy wurde bereits nach 6 Monaten ein Behandlungseffekt in Form einer Reduzierung neuer bzw. sich neu vergrössernder T2-Läsionen um 61% (p < 0,0001) verglichen mit dem Placebo festgestellt. Bei Anwendung von 125 µg Plegridy alle 2 Wochen ergab sich nach 1 Jahr in Bezug auf alle Schub- und MRI-Endpunkte ein zahlenmässig stärkerer Behandlungseffekt als bei dem Plegridy-Dosierungsplan alle 4 Wochen.
• -Die Ergebnisse des placebokontrollierten ersten Jahres dieser Studie sind in Tabelle 2 und Abbildung 1 gezeigt.
• -Tabelle 2: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse von Studie 1*
• -Endpunkt Placebo Plegridy 125 µg alle 2 Wochen
• -Klinische Endpunkte n = 500 n = 512
• -Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) Berichtigte Rate (95% KI) 0,397 (0,328, 0,481) 0,256 (0,206, 0,318)
• -% Reduzierung gegenüber Placebo - 36 (p = 0,0007)
• -Anteil der Patienten mit Schub Geschätzter Anteil 0,291 0.187
• -% Risikoreduktion gegenüber Placebo - 39 (p = 0,0003)
• +Verglichen mit dem Placebo hatte alle 2 Wochen appliziertes Plegridy die ARR nach einem Jahr um 36 % reduziert (p=0,0007) (Tabelle 3). In den nach demografischen Daten und Krankheitsmerkmalen zum Baseline-Zeitpunkt definierten Teilgruppen wurde eine einheitliche Reduzierung der ARR festgestellt. Plegridy reduzierte nach einem Jahr das Schubrisiko um 39 % (p=0,0003), das Risiko für das Fortschreiten der Behinderung mit Bestätigung nach 12 Wochen um 38 % (p=0,0383) bzw. nach 24 Wochen (Post-Hoc-Analyse) um 54 % (p=0,0069), die Zahl der neuen bzw. sich neu vergrössernden T2-Läsionen um 67 % (p< 0,0001), die Zahl der Gd-aufnehmenden Läsionen um 86 % (p< 0,0001) und die Zahl der neuen T1-hypointensen Läsionen um 53 % (p< 0,0001). Bei 2-wöchentlicher Applikation von 125 µg Plegridy wurde bereits nach 6 Monaten ein Behandlungseffekt in Form einer Reduzierung neuer bzw. sich neu vergrössernder T2-Läsionen um 61 % (p< 0,0001) verglichen mit dem Placebo festgestellt. Bei Anwendung von 125 µg Plegridy alle 2 Wochen ergab sich nach 1 Jahr in Bezug auf alle Schub- und MRI-Endpunkte ein zahlenmässig stärkerer Behandlungseffekt als bei dem Plegridy-Dosierungsplan alle 4 Wochen.
• +Die Ergebnisse des placebokontrollierten ersten Jahres dieser Studie sind in Tabelle 3 und Abbildung 1 gezeigt.
• +Tabelle 3: Klinische Ergebnisse und MRT-Ergebnisse von Studie 1*
• +Endpunkt Placebo Plegridy 125 µg s.c. alle 2 Wochen
• +Klinische Endpunkte n=500 n=512
• +Jährliche Schubrate (primärer Endpunkt) Berichtigte Rate (95 % KI) 0,397 (0,328, 0,481) 0,256 (0,206, 0,318)
• +% Reduzierung gegenüber Placebo — 36 (p=0,0007)
• +Anteil der Patienten mit Schub Geschätzter Anteil 0,291 0,187
• +% Risikoreduktion gegenüber Placebo — 39 (p=0,0003)
• -% Risikoreduktion gegenüber Placebo - 38 (p = 0,0383)
• +% Risikoreduktion gegenüber Placebo — 38 (p=0,0383)
• -% Risikoreduktion gegenüber Placebo - 54 (p = 0,0069)
• -MRI-Endpunkte n = 476 n = 457
• +% Risikoreduktion gegenüber Placebo — 54 (p=0,0069)
• +
• +Endpunkt Placebo Plegridy 125 µg s.c. alle 2 Wochen
• +MRI-Endpunkte n=476 n=457
• - % Reduzierung gegenüber Placebo - 67 (p < 0,0001)
• +% Reduzierung gegenüber Placebo — 67 (p< 0,0001)
• - % Reduzierung gegenüber Placebo - 86 (p < 0,0001)
• + % Reduzierung gegenüber Placebo — 86 (p< 0,0001)
• - % Reduzierung gegenüber Placebo - 53 (p < 0,0001)
• + % Reduzierung gegenüber Placebo — 53 (p< 0,0001)
• -^ n=477
• +^n=477
• -° Behinderungsprogression war definiert als ein Anstieg um mindestens 1 Punkt ab Ausgangs-EDSS ≥ 1 oder ≥ 1,5 Punkte ab einem Ausgangs-EDSS von 0.
• +°Behinderungsprogression war definiert als ein Anstieg um mindestens 1 Punkt ab Ausgangs-EDSS ≥ 1 oder ≥ 1,5 Punkte ab einem Ausgangs-EDSS von 0.
• -Plegridy 125 µg alle 2 Wochen (n = 512) versus Placebo (n = 500) Hazard Ratio (95% KI) = 0,61 (0,47, 0,80), p = 0,0003
• -Die Ergebnisse über 2 Jahre bestätigten, dass die Wirksamkeit über das placebokontrollierte erste Studienjahr hinaus erhalten blieb. Bei 2-wöchentlicher Verabreichung von Plegridy zeigten sich verglichen mit einer 4-wöchentlichen Verabreichung über 2 Jahre in einer Post-Hoc-Analyse statistisch signifikante Reduzierungen der Endpunkte ARR (24%, p = 0,0209), Schubrisiko (24%, p = 0,0212), Risiko des Fortschreitens der Behinderung mit Bestätigung nach 24 Wochen (36%, p = 0,0459) und der MRI-Endpunkte (neue/sich vergrössernde T2-Läsionen 60%, Gd+-Läsionen 71% und neue T1-hypointense Läsionen 53%; p < 0,0001 für alle). In der Verlängerungsstudie ATTAIN blieb die Langzeitwirksamkeit von Plegridy bei kontinuierlicher Behandlung über bis zu 4 Jahre erhalten.
• +Plegridy 125 µg alle 2 Wochen (n=512) versus Placebo (n=500) Hazard Ratio (95 % KI) = 0,61 (0,47, 0,80), p=0,0003
• +Die Ergebnisse über 2 Jahre bestätigten, dass die Wirksamkeit über das placebokontrollierte erste Studienjahr hinaus erhalten blieb. Bei 2-wöchentlicher Verabreichung von Plegridy zeigten sich verglichen mit einer 4-wöchentlichen Verabreichung über 2 Jahre in einer Post-Hoc-Analyse statistisch signifikante Reduzierungen der Endpunkte ARR (24 %, p=0,0209), Schubrisiko (24 %, p=0,0212), Risiko des Fortschreitens der Behinderung mit Bestätigung nach 24 Wochen (36 %, p=0,0459) und der MRI-Endpunkte (neue/sich vergrössernde T2-Läsionen 60 %, Gd+-Läsionen 71 % und neue T1-hypointense Läsionen 53 %; p< 0,0001 für alle). In der Verlängerungsstudie ATTAIN blieb die Langzeitwirksamkeit von Plegridy bei kontinuierlicher Behandlung über bis zu 4 Jahre erhalten.
• -·Für Patienten mit ≥ 1 Schub im Vorjahr und ≥ 9 T2-Läsionen oder ≥ 1 Gd+-Läsion (n = 1.401) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,39 für Placebo, 0,29 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,25 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.
• +·Für Patienten mit ≥ 1 Schub im Vorjahr und ≥ 9 T2-Läsionen oder ≥ 1 Gd+-Läsion (n=1.401) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,39 für Placebo, 0,29 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,25 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.
• -·Für Patienten mit ≥ 2 Schüben im Vorjahr und mindestens 1 Gd+-Läsion (n = 273) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,47 für Placebo, 0,35 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,33 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.
• +·Für Patienten mit ≥ 2 Schüben im Vorjahr und mindestens 1 Gd+-Läsion (n=273) betrug die jährliche Schubrate im 1. Jahr 0,47 für Placebo, 0,35 für Plegridy appliziert alle 4 Wochen und 0,33 für Plegridy appliziert alle 2 Wochen.
• +Bioäquivalenzstudie zwischen i.m. und s.c. Applikation
• +Da Bioäquivalenz zwischen der i.m. und der s.c. Applikation nachgewiesen wurde, ist davon auszugehen, dass Plegridy i.m. und s.c. ähnliche Wirksamkeitsprofile aufweisen.
• +
• -Nach subkutaner Applikation von Peginterferon beta-1a an Patienten mit Multipler Sklerose wurde die Spitzenkonzentration 1 bis 1,5 Tage nach Dosisgabe erreicht. Die Cmax (Mittelwert ± SE) nach mehrmaliger Dosierung von 125 µg alle 2 Wochen betrug 280 ± 79 pg/ml. Die Serumkonzentrationen von Peginterferon beta-1a stiegen nach Gabe von 63 bis 188 µg etwa proportional zur Dosis an.
• +Nach s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a an Patienten mit Multipler Sklerose wurde die Spitzenkonzentration 1 bis 1,5 Tage nach Dosisgabe erreicht. Die Cmax (Mittelwert ± SE) nach mehrmaliger Dosierung von 125 µg alle 2 Wochen betrug 280 ± 79 pg/ml. Die Serumkonzentrationen von Peginterferon beta-1a stiegen nach Gabe von 63 bis 188 µg etwa proportional zur Dosis an.
• -Nach mehrmaliger subkutaner Applikation von 125 µg alle 2 Wochen betrug das nicht nach Bioverfügbarkeit berichtigte Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SE) 481 ± 105 l.
• +Nach mehrmaliger s.c. Applikation von 125 µg alle 2 Wochen betrug das nicht nach Bioverfügbarkeit berichtigte Verteilungsvolumen (Mittelwert ± SE) 481 ± 105 l.
• -Siehe Rubrik «Metabolismus».
• +Siehe «Metabolismus».
• -Eine Einzeldosisstudie bei gesunden Probanden und Probanden mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion unterschiedlichen Grades zeigte bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis ≤ 80 ml/Minute), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 bis < 50 ml/Minute) und schwerer (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Minute) Niereninsuffizienz verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/Minute) eine fraktionierte Erhöhung des AUC0-tlast-Werts (31-49%) und der Cmax (26-42%). Bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit, die 2-3 Mal wöchentlich eine Hämodialyse benötigten, ergaben sich für AUC und Cmax ähnliche Werte wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Jede Hämodialyse verringerte die Konzentration von Peginterferon beta-1a um etwa 24%, woraus zu schliessen ist, dass Hämodialyse Peginterferon beta-1a partiell aus der systemischen Zirkulation entfernt.
• +Eine Einzeldosisstudie bei gesunden Probanden und Probanden mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion unterschiedlichen Grades zeigte bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance 50 bis ≤80 ml/Minute), mittelschwerer (Kreatinin-Clearance 30 bis <50 ml/Minute) und schwerer (Kreatinin-Clearance <30 ml/Minute) Niereninsuffizienz verglichen mit Probanden mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance > 80 ml/Minute) eine fraktionierte Erhöhung des AUC0-tlast-Werts (31-49 %) und der Cmax (26-42 %). Bei Patienten mit terminaler Nierenkrankheit, die 2-3 Mal wöchentlich eine Hämodialyse benötigten, ergaben sich für AUC und Cmax ähnliche Werte wie bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Jede Hämodialyse verringerte die Konzentration von Peginterferon beta-1a um etwa 24 %, woraus zu schliessen ist, dass Hämodialyse Peginterferon beta-1a partiell aus der systemischen Zirkulation entfernt.
• +Pharmakokinetik von Plegridy nach i.m. und s.c. Applikation
• +Die PK-Profile nach Einzeldosen von 125 µg Plegridy s.c. und 125 µg Plegridy i.m. waren ähnlich, wobei die maximalen Konzentrationen 40,0 Stunden nach Dosisapplikation erreicht wurden (sowohl bei s.c. Applikation als auch bei i.m. Applikation). Die t1/2-Werte betrugen 97,1 Stunden bzw. 79,1 Stunden. Die statistische Analyse von Cmax und AUCinf ergab ferner eine Bioäquivalenz zwischen 125 µg Plegridy i.m. und s.c. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (90 %-Konfidenzintervall) zwischen i.m. und s.c. betrug für Cmax 1,083 (0,975 bis 1,203) und für AUCinf 1,089 (1,020 bis 1,162).
• +
• -Humanes Interferon beta-1a ist bei Rhesusaffen pharmakologisch wirksam. Aufgrund der Immunogenität von Humaninterferonen bei Rhesusaffen waren diese Studien auf eine Dauer von 5 Wochen begrenzt. Die wöchentliche subkutane Applikation von Peginterferon beta-1a in bis zu 55 Mal höheren Dosen als der therapeutischen Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg) während 5 aufeinanderfolgenden Wochen ergab bei Rhesusaffen keine Anzeichen auf Toxizität.
• +Humanes Interferon beta-1a ist bei Rhesusaffen pharmakologisch wirksam. Aufgrund der Immunogenität von Humaninterferonen bei Rhesusaffen waren diese Studien auf eine Dauer von 5 Wochen begrenzt. Die wöchentliche s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a in bis zu 55 Mal höheren Dosen als der therapeutischen Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg) während 5 aufeinanderfolgenden Wochen ergab bei Rhesusaffen keine Anzeichen auf Toxizität.
• -Die wöchentliche subkutane Applikation von Peginterferon beta-1a in einer Dosis, die 70 Mal höher war als die therapeutische Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg), an geschlechtsreifen weiblichen Rhesusaffen im Verlauf eines Menstruationszyklus (bis zu 5 Wochen) führte zu Unregelmässigkeiten der Menstruation, Anovulation und einer Reduzierung des Progesteron-Serumspiegels. Dies entspricht den abortiven Wirkungen, die nach Applikation von nicht-pegyliertem Interferon beta beobachtet wurden. Nach Absetzen des Präparats waren diese Auswirkungen reversibel. Inwieweit sich nicht-klinische Daten auf den Menschen extrapolieren lassen, ist nicht bekannt.
• +Die wöchentliche s.c. Applikation von Peginterferon beta-1a in einer Dosis, die 70 Mal höher war als die therapeutische Dosis auf mg/kg-Basis (ausgehend von einem Körpergewicht von 70 kg), an geschlechtsreifen weiblichen Rhesusaffen im Verlauf eines Menstruationszyklus (bis zu 5 Wochen) führte zu Unregelmässigkeiten der Menstruation, Anovulation und einer Reduzierung des Progesteron-Serumspiegels. Dies entspricht den abortiven Wirkungen, die nach Applikation von nicht-pegyliertem Interferon beta beobachtet wurden. Nach Absetzen des Präparats waren diese Auswirkungen reversibel. Inwieweit sich nicht-klinische Daten auf den Menschen extrapolieren lassen, ist nicht bekannt.
• -Im Kühlschrank bei 2°C bis 8°C lagern.
• -Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.
• -In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Bei 2-8°C im Kühlschrank lagern. Nicht einfrieren. Nach versehentlichem Einfrieren verwerfen.
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Plegridy kann vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage lang aufbewahrt werden. Plegridy kann bei Bedarf aus dem Kühlschrank genommen und wieder zurückgestellt werden. Die ungekühlte Lagerung sollte eine Dauer von insgesamt 30 Tagen bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C und vor Licht geschützt nicht überschreiten.
• +Plegridy kann vor Licht geschützt bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis maximal 30 Tage lang aufbewahrt werden. Plegridy kann bei Bedarf aus dem Kühlschrank genommen und wieder zurückgestellt werden. Die ungekühlte Lagerung sollte eine Dauer von insgesamt 30 Tagen bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C und vor Licht geschützt nicht überschreiten.
• -Plegridy Fertigpen darf nicht angewendet werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Injektionslösung muss klar und farblos sein.
• -Injektionslösung (Fertigpen)
• -Der Fertigpen enthält eine klare farblose Lösung zur subkutanen Injektion.
• +Plegridy (Fertigspritze, Fertigpen) darf nicht angewendet werden, wenn die Flüssigkeit verfärbt oder trüb ist oder Partikel enthält. Die Injektionslösung muss klar und farblos sein.
• +Injektionslösung für die s.c. Applikation (Fertigpen)
• +Der Fertigpen enthält eine klare farblose Lösung zur s.c. Injektion.
• -Das Präparat enthält kein Konservierungsmittel. Nicht verwendetes Arzneimittel oder verwendetes Material ist zu entsorgen.
• +Nicht verwendetes Arzneimittel oder verwendetes Material ist zu entsorgen.
• +Injektionslösung für die i.m. Applikation (Fertigspritze)
• +Die Fertigspritze enthält eine klare farblose Lösung für die i.m. Injektion. Die Plegridy Injektionslösung liegt als gebrauchsfertige Lösung in Fertigspritzen mit einem Inhalt von 0,5 ml vor. Jede Plegridy Fertigspritze enthält nur eine Einzeldosis. Die Fertigspritze ist nach dem Gebrauch zu entsorgen.
• -65242 (Swissmedic).
• +65242 (Swissmedic)
• +68280 (Swissmedic)
• -Injektionslösung (Fertigpen)
• +Injektionslösung für die s.c. Applikation (Fertigpen)
• +Injektionslösung für die i.m. Applikation (Fertigspritze)
• +Packung mit 2 Fertigspritzen mit folgendem Inhalt:
• +125 µg Plegridy in 0,5 ml Injektionslösung (B)
• +
• -Biogen Switzerland AG, 6340 Baar.
• +Biogen Switzerland AG
• +6340 Baar
• -Mai 2020.
• +August 2021