• -Rizatriptan Spirig HC sollte nicht prophylaktisch verwendet werden.
• +Rizatriptan Spirig HC soll nicht prophylaktisch verwendet werden.
• -Die Schmelztablette ist in einer Blisterpackung verpackt. Die Blisterpackung sollte mit trockenen Händen geöffnet und die Schmelztablette auf die Zunge gelegt werden, worauf sie sich auflöst und mit dem Speichel geschluckt werden kann.
• +Die Schmelztablette ist in einer Blisterpackung verpackt. Die Blisterpackung soll mit trockenen Händen geöffnet und die Schmelztablette auf die Zunge gelegt werden, worauf sie sich auflöst und mit dem Speichel geschluckt wird.
• -Diese Empfehlung stützt sich auf Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wiederholte Einnahme: die Dosen sollten in einem Abstand von nicht weniger als 2 Stunden eingenommen werden; innerhalb von 24 Stunden sollten nicht mehr als 30 mg eingenommen werden.
• +Diese Empfehlung stützt sich auf Ergebnisse kontrollierter klinischer Studien (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Wiederholte Einnahme: die Dosen sollen in einem Abstand von nicht weniger als 2 Stunden eingenommen werden; innerhalb von 24 Stunden sollen nicht mehr als 30 mg eingenommen werden.
• -Patienten, welche Propranolol erhalten: bei Patienten, welche Propranolol erhalten, sollte ausschliesslich die 5 mg Dosis Rizatriptan Spirig HC Schmelztablette verwendet werden bis zu maximal 3 Dosen während eines Zeitraumes von 24 Stunden (vgl. «Interaktionen»).
• +Patienten, welche Propranolol erhalten: bei Patienten, welche Propranolol erhalten, soll ausschliesslich die 5 mg Dosis Rizatriptan Spirig HC Schmelztablette verwendet werden bis zu maximal 3 Dosen während eines Zeitraumes von 24 Stunden (siehe «Interaktionen»).
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nötig.
• +Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nötig.
• -Überempfindlichkeit gegenüber Rizatriptan oder einem der Inhaltsstoffe.
• -Rizatriptan Spirig HC sollte nicht an Patienten mit Migräne basilaris oder hemiplegischer Migräne abgegeben werden.
• +Überempfindlichkeit gegenüber Rizatriptan oder einem der Inhaltsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Rizatriptan Spirig HC soll nicht an Patienten mit Migräne basilaris oder hemiplegischer Migräne abgegeben werden.
• -Rizatriptan Spirig HC sollte nur an Patienten abgegeben werden, bei denen die klare Diagnose einer Migräne gestellt wurde.
• +Rizatriptan Spirig HC soll nur an Patienten abgegeben werden, bei denen die klare Diagnose einer Migräne gestellt wurde.
• -Rizatriptan Spirig HC sollte nicht verwendet werden, um sog. «atypische» Kopfschmerzen zu behandeln, d.h. solche, die mit einem möglicherweise ernsthaften medizinischen Problem verbunden sein könnten (z.B. Schlaganfall, rupturiertes Aneurysma), bei welchen eine zerebrale Vasokonstriktion schwerwiegende Folgen haben könnte.
• +Rizatriptan Spirig HC soll nicht verwendet werden, um sog. «atypische» Kopfschmerzen zu behandeln, d.h. solche, die mit einem möglicherweise ernsthaften medizinischen Problem verbunden sein könnten (z.B. Schlaganfall, rupturiertes Aneurysma), bei welchen eine zerebrale Vasokonstriktion schwerwiegende Folgen haben könnte.
• -Bevor dieses Medikament verschrieben wird, sollte bei Patienten mit Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) [z.B. Patienten mit Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucher und solche mit einer eindeutigen Familienanamnese für KHK] eine kardiovaskuläre Beurteilung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit nachgewiesener KHK sollte Rizatriptan Spirig HC nicht verschrieben werden (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Zerebrovaskuläre Ereignisse und Fatalitäten in Verbindung mit 5-HTR1R-Agonisten: Bei Patienten, die mit anderen 5-HTR1R-Agonisten behandelt wurden, ist über zerebrale Blutungen, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet worden; einzelne haben zu einem fatalen Ausgang geführt. In mehreren Fällen scheint es möglich, dass die zerebrovaskulären Ereignisse primär vorhanden waren und die Agonisten im irrtümlichen Glauben verabreicht wurden, bei den vom Patienten wahrgenommenen Symptome handle es sich um eine Folge von Migräne, obwohl dies nicht zutraf. Es sollte beachtet werden, dass Patienten mit Migräne möglicherweise einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (wie z.B. Schlaganfall, Hämorrhagien, transitorische ischämische Attacken) unterworfen sein könnten.
• +Bevor dieses Medikament verschrieben wird, soll bei Patienten mit Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) [z.B. Patienten mit Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucher und solche mit einer eindeutigen Familienanamnese für KHK] eine kardiovaskuläre Beurteilung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit nachgewiesener KHK soll Rizatriptan Spirig HC nicht verschrieben werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Zerebrovaskuläre Ereignisse und Fatalitäten in Verbindung mit 5-HTR1R-Agonisten: Bei Patienten, die mit anderen 5-HTR1R-Agonisten behandelt wurden, ist über zerebrale Blutungen, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet worden; einzelne haben zu einem fatalen Ausgang geführt. In mehreren Fällen scheint es möglich, dass die zerebrovaskulären Ereignisse primär vorhanden waren und die Agonisten im irrtümlichen Glauben verabreicht wurden, bei den vom Patienten wahrgenommenen Symptome handle es sich um eine Folge von Migräne, obwohl dies nicht zutraf. Es soll beachtet werden, dass Patienten mit Migräne möglicherweise einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (wie z.B. Schlaganfall, Hämorrhagien, transitorische ischämische Attacken) unterworfen sein könnten.
• -Andere 5-HTR1B/1DR -Agonisten (z.B. Sumatriptan) sollten nicht gleichzeitig mit Rizatriptan Spirig HC verwendet werden.
• +Andere 5-HTR1B/1DR -Agonisten (z.B. Sumatriptan) sollen nicht gleichzeitig mit Rizatriptan Spirig HC verwendet werden.
• -Serotonin Syndrom: Über Fälle von lebensbedrohlichem Serotonin-Syndrom wurde berichtet während der kombinierten Einnahme von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen. Falls die gleichzeitige Verwendung von Rizatriptan Spirig HC und einem SSRI (z.B. Sertralin, Escitalopram Oxalat, und Fluoxetin) oder einem SNRI (z.B. Venlafaxin, Duloxetin) klinisch nötig ist, sollte der Patient sorgfältig beobachtet werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen. Die Symptome des Serotonin-Syndromes können Veränderungen des Mentalzustandes (z.B. Erregung, Halluzinationen, Unruhe, Angst, Reizbarkeit, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberration (z.B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Nausea, Erbrechen, Durchfall) beeinhalten (s. «Interaktionen»).
• +Serotonin Syndrom: Über Fälle von lebensbedrohlichem Serotonin-Syndrom wurde berichtet während der kombinierten Einnahme von Arzneimitteln mit serotonerger Wirkung wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRIs)/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (SNRIs) und Triptanen. Falls die gleichzeitige Behandlung mit Rizatriptan Spirig HC und einem SSRI (z.B. Sertralin, Escitalopram Oxalat, und Fluoxetin) oder einem SNRI (z.B. Venlafaxin, Duloxetin) klinisch nötig ist, soll der Patient sorgfältig beobachtet werden, insbesondere zu Beginn der Behandlung und bei Dosiserhöhungen. Symptome des Serotonin-Syndromes können Veränderungen des Mentalzustandes (z.B. Erregung, Halluzinationen, Unruhe, Angst, Reizbarkeit, Delirium und Koma), autonome Instabilität (z.B. Tachykardie, labiler Blutdruck, Hyperthermie), neuromuskuläre Aberration (z.B. Hyperreflexie, Unkoordiniertheit) und/oder gastrointestinale Symptome (z.B. Nausea, Erbrechen, Durchfall) beeinhalten (s. «Interaktionen»).
• +Natrium
• +
• -Monoaminoxidase-Hemmer: Rizatriptan wird hauptsächlich über die Monoaminoxidase, Subtyp «A» (MAO-A), metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seines aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren erhöht bei gleichzeitiger Verabreichung eines selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers. Ähnliche oder ausgeprägtere Wirkungen werden mit nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmern erwartet. Die Verabreichung von Rizatriptan Spirig HC an Patienten, welche MAO-Hemmer einnehmen, ist kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Beta-Blocker: Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol um 70% erhöht. Dieser Anstieg von Rizatriptan ist wahrscheinlich auf eine Abnahme im First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, da MAO-A im Metabolismus von beiden, Rizatriptan und Propranolol, eine Rolle spielt. Für Patienten, welche Propranolol erhalten, sollte ausschliesslich die 5 mg Dosierung von Rizatriptan Spirig HC verwendet werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Zwischen Rizatriptan und den Beta-Blockern Nadolol und Metoprolol wurde keine pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Basierend auf in vitro Resultaten wird keine pharmakokinetische Interaktion mit Timolol und Atenolol erwartet.
• +Monoaminoxidase-Hemmer: Rizatriptan wird hauptsächlich über die Monoaminoxidase, Subtyp «A» (MAO-A), metabolisiert. Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan und seines aktiven N-Monodesmethyl-Metaboliten waren erhöht bei gleichzeitiger Verabreichung eines selektiven, reversiblen MAO-A-Hemmers. Ähnliche oder ausgeprägtere Wirkungen werden mit nicht-selektiven, irreversiblen MAO-Hemmern erwartet. Die Verabreichung von Rizatriptan Spirig HC an Patienten, welche MAO-Hemmer einnehmen, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Beta-Blocker: Die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Propranolol um ca. 70% erhöht. Dieser Anstieg von Rizatriptan ist wahrscheinlich auf eine Abnahme im First-Pass-Metabolismus zurückzuführen, da MAO-A im Metabolismus von beiden, Rizatriptan und Propranolol, eine Rolle spielt. Für Patienten, welche Propranolol erhalten, soll ausschliesslich die 5 mg Dosierung von Rizatriptan Spirig HC verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Zwischen Rizatriptan und den Beta-Blockern Nadolol und Metoprolol wurde keine pharmakokinetische Interaktion beobachtet. Basierend auf in vitro Resultaten wird keine pharmakokinetische Interaktion mit Timolol und Atenolol erwartet.
• -Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer und Serotonin-Syndrom: Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit mehr oder weniger ausgeprägter serotonerger Wirkung wie «selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SSRIs), selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer (SNRI’s), MAO-Hemmer, L-Tryptophan, Lithium, trizyklische Antidepressiva u.a. kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer und Serotonin-Syndrom: Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit mehr oder weniger ausgeprägter serotonerger Wirkung wie «selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SSRIs), selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer (SNRI’s), MAO-Hemmer, L-Tryptophan, Lithium, trizyklische Antidepressiva u.a. kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Da Studien über die Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität beim Tier nicht immer eine Voraussage über die Reaktion beim Menschen erlauben, sollte Rizatriptan Spirig HC während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• +Da Studien über die Entwicklungs- und Reproduktionstoxizität beim Tier nicht immer eine Voraussage über die Reaktion beim Menschen erlauben, soll Rizatriptan Spirig HC während einer Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig notwendig.
• -Eine Migräne an und für sich oder die Behandlung mit Rizatriptan Spirig HC kann bei einigen Patienten Schläfrigkeit bewirken. Sehstörungen können auch mit Migräne auftreten. Bei einigen Patienten, welche Rizatriptan erhielten, ist auch Schwindel festgestellt worden. Die Patienten sollten deshalb ihre Fähigkeit abwägen, während eines Migräneanfalls oder nach der Einnahme von Rizatriptan Spirig HC anspruchsvolle Aufgaben auszuführen.
• +Eine Migräne an und für sich oder die Behandlung mit Rizatriptan Spirig HC kann bei einigen Patienten Schläfrigkeit bewirken. Sehstörungen können auch mit Migräne auftreten. Bei einigen Patienten, welche Rizatriptan erhielten, ist auch Schwindel festgestellt worden. Die Patienten sollen deshalb ihre Fähigkeit abwägen, während eines Migräneanfalls oder nach der Einnahme von Rizatriptan Spirig HC anspruchsvolle Aufgaben auszuführen.
• -EKG-Abnormalitäten. 29TSehr selten wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen gemeldet und die meisten wurden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzkreislauferkrankung berichtet: Myokardischämie oder Myokardinfarkt (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +EKG-Abnormalitäten. 29TSehr selten wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen gemeldet und die meisten wurden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine koronare Herzkrankheit berichtet: Myokardischämie oder Myokardinfarkt (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Basierend auf der Pharmakologie von Rizatriptan können im Weiteren eine Hypertonie oder andere schwerwiegendere kardiovaskuläre Symptome nach einer Überdosierung auftreten. Bei Patienten mit vermuteter Überdosierung mit Rizatriptan Spirig HC sollte eine gastrointestinale Dekontamination (z.B. Magenspülung mit anschliessender Gabe von Aktivkohle) in Erwägung gezogen werden. Eine klinische Überwachung und elektrokardiographisches Monitoring sollten während mindestens 12 Stunden weitergeführt werden, auch wenn keine klinischen Symptome beobachtet werden.
• +Basierend auf der Pharmakologie von Rizatriptan können im Weiteren eine Hypertonie oder andere schwerwiegendere kardiovaskuläre Symptome nach einer Überdosierung auftreten. Bei Patienten mit vermuteter Überdosierung mit Rizatriptan Spirig HC soll eine gastrointestinale Dekontamination (z.B. Magenspülung mit anschliessender Gabe von Aktivkohle) in Erwägung gezogen werden. Eine klinische Überwachung und elektrokardiographisches Monitoring sollen während mindestens 12 Stunden weitergeführt werden, auch wenn keine klinischen Symptome beobachtet werden.
• -Wirkungsmechanismus
• +Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Es gibt Hinweise, dass Rizatriptan auch kraniale sensorische Bahnen hemmt, indem es auf die peripheren und zentralen hemmenden 5-HTR1DR-Rezeptoren wirkt, welche bei Tieren und beim Menschen im Nervus Trigeminus vorhanden sind. Bei Stimulation setzen diese Trigeminus-Nerven Peptide frei (d.h. Substanz P, sog. Calcitonin Gen-bezogenes Peptid und Neurokinin A), welche in sensiblen Geweben eine perivaskuläre Vasodilatation, eine lokale Entzündungsreaktion und die Überleitung nozizeptiver Informationen ins Zentrale Nervensystem bewirken. Bei Tieren verhindert eine hohe Dosis Rizatriptan die Freisetzung dieser Peptide, was zu einer verminderten Dilatation sensibler Blutgefässe, zu einer verminderten Entzündungsreaktion in der Dura mater und zu einer geringeren zentralen Schmerzüberleitung führt. Es ist jedoch nicht gesichert, ob diese Vorgänge auch bei einer therapeutischen Dosis zur klinischen Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Linderung einer Migräne beitragen.
• +Es gibt Hinweise, dass Rizatriptan auch kraniale sensorische Bahnen hemmt, indem es auf die peripheren und zentralen hemmenden 5-HTR1DR-Rezeptoren wirkt, welche bei Tieren und beim Menschen im Nervus Trigeminus vorhanden sind. Bei Stimulation setzen diese Trigeminus-Nerven Peptide frei (z.B. Substanz P, sog. Calcitonin Gen-bezogenes Peptid und Neurokinin A), welche in sensiblen Geweben eine Vasodilatation, eine lokale Entzündungsreaktion und die Überleitung nozizeptiver Informationen ins zentrale Nervensystem bewirken können. Bei Tieren verhindert eine hohe Dosis Rizatriptan die Freisetzung dieser Peptide, was zu einer verminderten Dilatation sensibler Blutgefässe, zu einer verminderten Entzündungsreaktion in der Dura mater und zu einer geringeren zentralen Schmerzüberleitung führt. Es ist jedoch nicht gesichert, ob diese Vorgänge auch bei einer therapeutischen Dosis zur klinischen Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Linderung einer Migräne beitragen.
• -Nach oraler Verabreichung wird Rizatriptan schnell und vollständig absorbiert. Infolge eines Firstpass Metabolismus liegt die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Rizatriptan Schmelztabletten bei ungefähr 40–45%, und die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr 1,6–2,5 Stunden erreicht (Tmax). Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis mit einem fettreichen Frühstück hatte keine Auswirkung auf das Ausmass der Rizatriptan-Absorption; die Absorption war jedoch leicht verlangsamt. In den klinischen Studien wurde Rizatriptan ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht.
• +Nach oraler Verabreichung wird Rizatriptan schnell und vollständig absorbiert. Infolge eines First-pass Metabolismus liegt die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Rizatriptan Schmelztabletten bei ungefähr 40–45%, und die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr 1,6–2,5 Stunden erreicht (Tmax). Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis mit einem fettreichen Frühstück hatte keine Auswirkung auf das Ausmass der Rizatriptan-Absorption; die Absorption war jedoch leicht verlangsamt. In den klinischen Studien wurde Rizatriptan ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht.
• -Rizatriptan wird minimal an Plasmaproteine gebunden (14%). Das Verteilungsvolumen liegt ungefähr bei 140 Litern für Männer und bei 110 Litern für Frauen. Studien bei Ratten zeigen, dass Rizatriptan die Blut-Hirn-Schranke in einem beschränkten Mass durchdringt, was auch für den Menschen angenommen wird (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Rizatriptan wird minimal an Plasmaproteine gebunden (14%). Das Verteilungsvolumen liegt ungefähr bei 140 Litern für Männer und bei 110 Litern für Frauen. Studien bei Ratten zeigen, dass Rizatriptan die Blut-Hirn-Schranke in einem beschränkten Mass durchdringt, was auch für den Menschen angenommen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Nach oraler Gabe bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, verursacht durch eine leichte bis mässige alkoholische Leberzirrhose, waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen männlichen und weiblichen Personen beobachtet worden waren.
• +Nach oraler Gabe bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, verursacht durch eine leichte bis mässige alkoholische Leberzirrhose, waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen männlichen und weiblichen Personen beobachtet worden waren.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatininclearance 10–60 ml/min/1,73m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen bei gesunden Personen. Bei Patienten unter Hämodialyse war die AUC für Rizatriptan ungefähr 44% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan bei Patienten mit allen Graden der Niereninsuffizienz war ähnlich derjenigen bei gesunden Personen.
• +Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung (Creatininclearance 10–60 ml/min/1,73m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen bei gesunden Personen. Bei Patienten unter Hämodialyse war die AUC für Rizatriptan ungefähr 44% grösser als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan bei Patienten mit allen Graden einer Nierenfunktionsstörung war ähnlich derjenigen bei gesunden Personen.
• -Es liegen keine Daten über die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren mit Rizatriptan Spirig HC vor.
• +Es liegen keine Daten über die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren mit Rizatriptan vor.
• -Rizatriptan, mit oder ohne metabolische Aktivierung, war weder genotoxisch, mutagen, noch clastogen in allen in vitro und in vivo genetischen Toxizitätsstudien, einschliesslich: mikrobische Mutagenität, in vitro Chromosomen Aberrations-Tests, in vitro V-79 Säugetier Mutagenitätsversuchen, und in vitro alkalischen Auswaschungs- und Ratten-Hepatozyt-Tests, und in vivo Chromosomen Aberrations-Tests in Knochenmark von Mäusen.
• +Rizatriptan, mit oder ohne metabolische Aktivierung, war weder genotoxisch, mutagen, noch clastogen in allen in vitro und in vivo genetischen Toxizitätsstudien, einschliesslich: mikrobische Mutagenität, in vitro Chromosomen Aberrations-Tests, in vitro V-79 Säugetierzell-Mutagenitätsversuchen, und in vitro alkalischen Auswaschungs- und Ratten-Hepatozyten-Tests, und in vivo Chromosomen Aberrations-Tests in Knochenmark von Mäusen.
• -In weiblichen und männlichen Ratten, die orale Dosen von Rizatriptan von bis zu 100 und 250 mg/kg/Tag erhielten (500- und 1250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg), wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Fruchtbarkeit oder der Fortpflanzungsfähigkeit und keine fetale Toxizität oder Deformationen beobachtet (ausser wenig vermindertes Körpergewicht bei hohen Dosierungen). Zusätzlich wurden keine unerwünschten Wirkungen auf reproduktive Parameter während der frühen oder späten Schwangerschaftsperioden oder während der Stillzeit beobachtet. Diese Dosen stellen eine Expositionsgrenze von mehr als dem 900-fachen der humanen, systemischen Dosis dar, basierend auf dem AUC-Verhältnis abgeleitet von Konzentrationen bei weiblichen Ratten verglichen mit Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 20 bis 40% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Ratten. Der Übertritt in die Muttermilch bei Ratten waren ebenfalls hoch und resultierte in Konzentrationen, die dem 5-fachen oder mehr der mütterlichen Plasmakonzentration entsprach. Obwohl in diesen Studien hohe mütterliche, fetale und neonatale Expositionen stattfanden, wurden keine Effekte bedingt durch unerwünschte Wirkungen auf FR1R Überleben, Entwicklung, Verhalten, reproduktive Leistung, oder testikuläre Histologie gefunden. Bei FR2R Nachkommen wurden ebenfalls keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer weiteren Entwicklungsstudien bei Ratten wurde eine kleine Erhöhung der Mortalität der Jungtiere beobachtet und eine kleine Verminderung beim Gewichtszuwachs und bei der Leistung in einem passiven Ausweichtests beobachtet bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag oder mehr.
• -Bei schwangeren Kaninchen wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Entwicklung, keine fetale Toxizität oder Fehlbildungen beobachtet (ausser einer kleinen Verminderung des Körpergewichtes bei hohen Dosierungen) und dies bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag Rizatriptan (250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen resultierten in hohen maternalen Substanz-Konzentrationen von bis zum 475-fachen der Expositionsgrenze, basierend auf dem AUC-Verhältnis berechnet aus der Blutkonzentration der mütterlichen Kaninchen im Vergleich zu Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 42 bis 49% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Kaninchen.
• +In weiblichen und männlichen Ratten, die orale Dosen von Rizatriptan von bis zu 100 und 250 mg/kg/Tag erhielten (500- und 1250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg), wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Fruchtbarkeit oder der Fortpflanzungsfähigkeit und keine fetale Toxizität oder Deformationen beobachtet (ausser wenig vermindertes Körpergewicht bei hohen Dosierungen). Zusätzlich wurden keine unerwünschten Wirkungen auf reproduktive Parameter während der frühen oder späten Schwangerschaftsperioden oder während der Stillzeit beobachtet. Diese Dosen stellten eine Expositionsgrenze von mehr als dem 900-fachen der humanen, systemischen Dosis dar, basierend auf dem AUC-Verhältnis abgeleitet von Konzentrationen bei weiblichen Ratten verglichen mit Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta war hoch – fetale Plasmakonzentrationen bei Ratten entsprachen 20 bis 40% der mütterlichen Plasmakonzentrationen. Der Übertritt in die Muttermilch bei Ratten waren ebenfalls hoch und resultierte in Konzentrationen, die dem 5-fachen oder mehr der mütterlichen Plasmakonzentration entsprach. Obwohl in diesen Studien hohe mütterliche, fetale und neonatale Expositionen stattfanden, wurden keine Effekte bedingt durch unerwünschte Wirkungen auf FR1R Überleben, Entwicklung, Verhalten, reproduktive Leistung, oder testikuläre Histologie gefunden. Bei FR2R Nachkommen wurden ebenfalls keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer weiteren Entwicklungsstudie bei Ratten wurde eine kleine Erhöhung der Mortalität der Jungtiere beobachtet und eine kleine Verminderung beim Gewichtszuwachs und bei der Leistung in einem passiven Ausweichtest beobachtet bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag oder mehr.
• +Bei schwangeren Kaninchen wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Entwicklung, keine fetale Toxizität oder Fehlbildungen beobachtet (ausser einer kleinen Verminderung des Körpergewichtes bei hohen Dosierungen) und dies bei oralen Dosierungen von bis zu 50 mg/kg/Tag Rizatriptan (250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen resultierten in hohen maternalen Substanz-Konzentrationen von bis zum 475-fachen der Expositionsgrenze, basierend auf dem AUC-Verhältnis berechnet aus der Blutkonzentration der mütterlichen Kaninchen im Vergleich zu Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta war hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 42 bis 49% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Kaninchen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „Exp“ bezeichneten Datum verwendet werden
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden
• -Juni 2020
• +März 2021