• -Wirkstoff: Rizatriptanum ut Rizatriptani benzoas.
• -Hilfsstoffe: Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Mentholaroma, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat
• +Wirkstoffe
• +Rizatriptanum ut Rizatriptani benzoas.
• +Hilfsstoffe
• +Mannitol, mikrokristalline Cellulose, Maltodextrin, Crospovidon, hochdisperses Siliciumdioxid, Saccharin-Natrium, Mentholaroma, modifizierte Stärke, Magnesiumstearat
• -Bei fehlendem initialen Ansprechen: die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Behandlung des gleichen Anfalls, wenn die initiale Dosis wirkungslos war, ist bisher nicht in kontrollierten Studien untersucht worden.
• -Patienten, welche Propranolol erhalten: bei Patienten, welche Propranolol erhalten, sollte ausschliesslich die 5 mg Dosis Rizatriptan Spirig HC Schmelztablette verwendet werden bis zu maximal 3 Dosen während eines Zeitraumes von 24 Stunden (vgl. «Interaktionen»).
• +Bei fehlendem initialem Ansprechen: die Wirksamkeit einer zweiten Dosis für die Behandlung des gleichen Anfalls, wenn die initiale Dosis wirkungslos war, ist bisher nicht in kontrollierten Studien untersucht worden.
• +Patienten, welche Propranolol erhalten: bei Patienten, welche Propranolol erhalten, sollte ausschliesslich die 5 mg Dosis Rizatriptan Spirig HC Schmelztablette verwendet werden bis zu maximal 3 Dosen während eines Zeitraumes von 24 Stunden (vgl. «Interaktionen»).
• -Nierenfunktionsstörungen: es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nötig.
• -Leberfunktionsstörungen: es besteht keine Erfahrung über die Anwendung von Rizatriptan Spirig HC bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.
• -Ältere Patienten: die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan Spirig HC bei Patienten über 65 Jahren ist nicht systematisch untersucht worden.
• -Pädiatrische Patienten
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es besteht keine Erfahrung über die Anwendung von Rizatriptan Spirig HC bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
• +Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit Niereninsuffizienz nötig.
• +Ältere Patienten:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Rizatriptan Spirig HC bei Patienten über 65 Jahren ist nicht systematisch untersucht worden.
• +Kinder und Jugendliche
• -Nicht kontrollierte Hypertonie.
• -Nachgewiesene koronare Herzkrankheit, inklusive ischämische Herzkrankheit (Angina Pectoris, Vorgeschichte eines Myokardinfarktes oder dokumentierte stumme Ischämie), Zeichen und Symptome der ischämischen Herzkrankheit oder Prinzmetal-Angina, koronare Vasospasmen.
• -Apoplexie (CVI) oder transitorische ischämische Attacken (TIA) in der Vorgeschichte.
• -Periphere vaskuläre Erkrankung, einschliesslich (aber nicht limitiert auf) ischämische Darmerkrankung.
• +·Nicht kontrollierte Hypertonie.
• +·Nachgewiesene koronare Herzkrankheit, inklusive ischämische Herzkrankheit (Angina Pectoris, Vorgeschichte eines Myokardinfarktes oder dokumentierte stumme Ischämie), Zeichen und Symptome der ischämischen Herzkrankheit oder Prinzmetal-Angina, koronare Vasospasmen.
• +·Apoplexie (CVI) oder transitorische ischämische Attacken (TIA) in der Vorgeschichte.
• +·Periphere vaskuläre Erkrankung, einschliesslich (aber nicht limitiert auf) ischämische Darmerkrankung.
• -Bevor dieses Medikament verschrieben wird, sollte bei Patienten mit Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) (z.B. Patienten mit Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucher und solche mit einer eindeutigen Familienanamnese für KHK) eine kardiovaskuläre Beurteilung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit nachgewiesener KHK sollte Rizatriptan Spirig HC nicht verschrieben werden (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Zerebrovaskuläre Ereignisse und Fatalitäten in Verbindung mit 5-HT1-Agonisten: Bei Patienten, die mit anderen 5-HT1-Agonisten behandelt wurden, ist über zerebrale Blutungen, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet worden; einzelne haben zu einem fatalen Ausgang geführt. In mehreren Fällen scheint es möglich, dass die zerebrovaskulären Ereignisse primär vorhanden waren und die Agonisten im irrtümlichen Glauben verabreicht wurden, bei den vom Patienten wahrgenommenen Symptome handle es sich um eine Folge von Migräne, obwohl dies nicht zutraf. Es sollte beachtet werden, dass Patienten mit Migräne möglicherweise einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (wie z.B. Schlaganfall, Hämorrhagien, transitorische ischämische Attacken) unterworfen sein könnten.
• -Andere vasospasmusbezogene Ereignisse: 5-HT1-Agonisten können möglicherweise auch andere nicht koronar-arterielle Vasospasmen verursachen. Sowohl über periphere vaskuläre Ischämien, wie auch über Kolonischämien mit Abdominalschmerzen und blutiger Diarrhö wurde im Zusammenhang mit 5-HT1 berichtet.
• -Erhöhung des Blutdrucks: In seltenen Fällen wurde bei Patienten unter 5-HT1-Agonisten, mit und ohne Hypertonie in der Vorgeschichte, über signifikante Erhöhungen des Blutdrucks, einschliesslich hypertensiver Krisen, berichtet. Bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden, welche Maximaldosen von Rizatriptan (10 mg alle 2 Stunden, 3 Dosierungen) bekamen, wurden geringe Erhöhungen des Blutdrucks (ungefähr 2–3 mmHg) beobachtet. Rizatriptan ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Andere 5-HT1B/1D Agonisten (z.B. Sumatriptan) sollten nicht gleichzeitig mit Rizatriptan Spirig HC verwendet werden.
• +Bevor dieses Medikament verschrieben wird, sollte bei Patienten mit Risiko für eine koronare Herzkrankheit (KHK) [z.B. Patienten mit Hypertonie, Diabetes mellitus, Raucher und solche mit einer eindeutigen Familienanamnese für KHK] eine kardiovaskuläre Beurteilung in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit nachgewiesener KHK sollte Rizatriptan Spirig HC nicht verschrieben werden (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Zerebrovaskuläre Ereignisse und Fatalitäten in Verbindung mit 5-HTR1R-Agonisten: Bei Patienten, die mit anderen 5-HTR1R-Agonisten behandelt wurden, ist über zerebrale Blutungen, Subarachnoidalblutung, Schlaganfall und andere zerebrovaskuläre Ereignisse berichtet worden; einzelne haben zu einem fatalen Ausgang geführt. In mehreren Fällen scheint es möglich, dass die zerebrovaskulären Ereignisse primär vorhanden waren und die Agonisten im irrtümlichen Glauben verabreicht wurden, bei den vom Patienten wahrgenommenen Symptome handle es sich um eine Folge von Migräne, obwohl dies nicht zutraf. Es sollte beachtet werden, dass Patienten mit Migräne möglicherweise einem erhöhten Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse (wie z.B. Schlaganfall, Hämorrhagien, transitorische ischämische Attacken) unterworfen sein könnten.
• +Andere vasospasmusbezogene Ereignisse: 5-HTR1R-Agonisten können möglicherweise auch andere nicht koronar-arterielle Vasospasmen verursachen. Sowohl über periphere vaskuläre Ischämien, wie auch über Kolonischämien mit Abdominalschmerzen und blutiger Diarrhoe wurde im Zusammenhang mit 5-HTR1R Agonisten berichtet.
• +Erhöhung des Blutdrucks: In seltenen Fällen wurde bei Patienten unter 5-HTR1R-Agonisten, mit und ohne Hypertonie in der Vorgeschichte, über signifikante Erhöhungen des Blutdrucks, einschliesslich hypertensiver Krisen, berichtet. Bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden, welche Maximaldosen von Rizatriptan (10 mg alle 2 Stunden, 3 Dosierungen) bekamen, wurden geringe Erhöhungen des Blutdrucks (ungefähr 2–3 mmHg) beobachtet. Rizatriptan ist bei Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Andere 5-HTR1B/1DR -Agonisten (z.B. Sumatriptan) sollten nicht gleichzeitig mit Rizatriptan Spirig HC verwendet werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Schmelztablette der Dosisstärke à 5 mg bzw. 10 mg, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Schmelztablette der Dosisstärke à 5 mg bzw. 10 mg, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer und Serotonin-Syndrom: Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit mehr oder weniger ausgeprägter serotonerger Wirkung wie «Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SSRI’s), «Selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer» (SNRI’s), MAO-Hemmern, L-Tryptophan, Lithium, trizyklische Antidepressiva u.a. kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer/Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer und Serotonin-Syndrom: Bei der gleichzeitigen Einnahme von Triptanen mit anderen Arzneimitteln mit mehr oder weniger ausgeprägter serotonerger Wirkung wie «selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer» (SSRIs), selektive Serotonin/Noradrenalin-Wiederaufnahme Hemmer (SNRI’s), MAO-Hemmer, L-Tryptophan, Lithium, trizyklische Antidepressiva u.a. kann es in seltenen Fällen zu einem Serotonin-Syndrom als lebensbedrohliche unerwünschte Arzneimittelwirkung kommen (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Anwendung während der Stillzeit
• +Stillzeit
• -% der Patienten
• -Unerwünschte Wirkungen Rizatriptan 5 mg (N = 977) Rizatriptan 10 mg (N = 1167) Placebo (N = 627)
• -Atypische Empfindungen 4 5 4
• -Parästhesie 3 4 <2
• + % der Patienten
• +Unerwünschte Wirkungen Rizatriptan 5 mg (N=977) Rizatriptan 10 mg (N=1167) Placebo (N=627)
• +Atypische Empfindungen Parästhesie 4 3 5 4 4 <2
• -Brustschmerz: Enge/Druck und/oder Schwere <2 3 1
• -Nacken/Hals/Kiefer: Schmerz/Enge/Druck <2 2 1
• -Lokale Schmerzen: Enge/Druck/Schwere <1 2 0
• +Brustschmerz:
• +Enge/Druck und/oder Schwere <2 3 1
• +Nacken/Hals/Kiefer:
• +Schmerz/Enge/Druck <2 2 1
• +Lokale Schmerzen:
• +Enge/Druck/Schwere <1 2 0
• -Verdauungstrakt 9 13 8
• -Trockener Mund 3 3 1
• -Nausea 4 6 4
• -Neurologische 14 20 11
• -Schwindel 4 9 5
• -Kopfschmerzen <2 2 <1
• -Schläfrigkeit 4 8 4
• +Verdauungstrakt Trockener Mund Nausea 9 3 4 13 3 6 8 1 4
• +Neurologische Schwindel Kopfschmerzen Schläfrigkeit 14 4 <2 4 20 9 2 8 11 5 <1 4
• -Andere Ereignisse, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rizatriptan beobachtet wurden: Im folgenden Abschnitt wird die Häufigkeit der eher unüblichen unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Da in den Berichten über unerwünschte Wirkungen auch jene eingeschlossen sind, die in offenen Studien beobachtet wurden, kann die Rolle von Rizatriptan hinsichtlich der Kausalität nicht schlüssig beurteilt werden. Ferner wird der Aussagewert der ermittelten Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen durch die Schwankungen im Zusammenhang mit den Berichten unerwünschter Wirkungen sowie durch die zu deren Beschreibung verwendeten Terminologie beschränkt. Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen wurden berechnet, indem die Anzahl der Patienten, bei denen unter Rizatriptan eine unerwünschte Wirkung auftrat, durch die gesamte Anzahl Patienten, die Rizatriptan ausgesetzt waren, dividiert wurde. Sämtliche gemeldeten Ereignisse sind eingeschlossen, ausgenommen jene, die schon in obenstehender Tabelle aufgeführt sind und solche, die zu allgemein abgefasst wurden, um informativen Wert zu haben oder nach vernünftigem Ermessen nicht mit der Verwendung des Medikamentes in Verbindung gebracht werden können. Die Ereignisse wurden in weitere Kategorien nach Körpersystemen unterteilt und in absteigender Reihenfolge geordnet. Dabei wurden die folgenden Definitionen angewendet: «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1000).
• -Infektionen und parasitaere Erkrankungen
• +Andere Ereignisse, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rizatriptan beobachtet wurden: Im folgenden Abschnitt wird die Häufigkeit der eher unüblichen unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Da in den Berichten über unerwünschte Wirkungen auch jene eingeschlossen sind, die in offenen Studien beobachtet wurden, kann die Rolle von Rizatriptan hinsichtlich der Kausalität nicht schlüssig beurteilt werden. Ferner wird der Aussagewert der ermittelten Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen durch die Schwankungen im Zusammenhang mit den Berichten unerwünschter Wirkungen sowie durch die zu deren Beschreibung verwendeten Terminologie beschränkt. Die Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen wurden berechnet, indem die Anzahl der Patienten, bei denen unter Rizatriptan eine unerwünschte Wirkung auftrat, durch die gesamte Anzahl Patienten, die Rizatriptan ausgesetzt waren, dividiert wurde. Sämtliche gemeldeten Ereignisse sind eingeschlossen, ausgenommen jene, die schon in obenstehender Tabelle aufgeführt sind und solche, die zu allgemein abgefasst wurden, um informativen Wert zu haben oder nach vernünftigem Ermessen nicht mit der Verwendung des Medikamentes in Verbindung gebracht werden können. Die Ereignisse wurden in weitere Kategorien nach Körpersystemen unterteilt und in absteigender Reihenfolge geordnet. Dabei wurden die folgenden Definitionen angewendet: häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10000, <1/1000).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Selten: Angina pectoris. Es gab einen Fall mit Verdacht auf koronare Ischämie.
• +Selten: Angina pectoris. (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Häufig: Diarrhö und Erbrechen.
• +Häufig: Diarrhoe und Erbrechen.
• -Meldungen nach Markteinführung
• -Sehr selten wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen gemeldet und die meisten wurden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzkreislauferkrankung berichtet: Myokardischämie oder Myokardinfarkt, zerebro-vaskulärer Insult.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -EKG-Abnormalitäten.
• +EKG-Abnormalitäten. 29TSehr selten wurden die folgenden zusätzlichen unerwünschten Wirkungen gemeldet und die meisten wurden bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Herzkreislauferkrankung berichtet: Myokardischämie oder Myokardinfarkt (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Periphere vaskuläre Ischämie.
• +Periphere vaskuläre Ischämie, zerebro-vaskulärer Insult.
• -Von über 300 Patienten wurde Rizatriptan 40 mg (als Einzeldosis oder in zwei Dosierungen mit einem 2-stündigen Dosierungsintervall verabreicht) im Allgemeinen gut vertragen; Schwindel und Schläfrigkeit waren die am häufigsten beschriebenen mit dem Medikament in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen.
• +Von über 300 Patienten wurde Rizatriptan 40 mg (als Einzeldosis oder in zwei Dosierungen mit einem 2-stündigen Dosierungsintervall verabreicht) im allgemeinen gut vertragen; Schwindel und Schläfrigkeit waren die am häufigsten beschriebenen mit dem Medikament in Zusammenhang stehenden unerwünschten Wirkungen.
• -Basierend auf der Pharmakologie von Rizatriptan können im weiteren eine Hypertonie oder andere schwerwiegendere kardiovaskuläre Symptome nach einer Überdosierung auftreten. Bei Patienten mit vermuteter Überdosierung mit Rizatriptan Spirig HC sollte eine gastrointestinale Dekontamination (z.B. Magenspülung mit anschliessender Gabe von Aktivkohle) in Erwägung gezogen werden. Eine klinische Überwachung und elektrokardiographisches Monitoring sollten während mindestens 12 Stunden weitergeführt werden, auch wenn keine klinischen Symptome beobachtet werden.
• +Basierend auf der Pharmakologie von Rizatriptan können im Weiteren eine Hypertonie oder andere schwerwiegendere kardiovaskuläre Symptome nach einer Überdosierung auftreten. Bei Patienten mit vermuteter Überdosierung mit Rizatriptan Spirig HC sollte eine gastrointestinale Dekontamination (z.B. Magenspülung mit anschliessender Gabe von Aktivkohle) in Erwägung gezogen werden. Eine klinische Überwachung und elektrokardiographisches Monitoring sollten während mindestens 12 Stunden weitergeführt werden, auch wenn keine klinischen Symptome beobachtet werden.
• -ATC-Code: N02CC04
• +ATC-Code
• +N02CC04
• -Rizatriptan ist ein oral wirksamer Serotonin Agonist, der selektiv an den 5-HT1B/1D Rezeptoren wirkt, wie in Bindungsstudien mit radioaktiven Liganden und in funktionellen, pharmakologischen Bioassays gezeigt wurde. Rizatriptan hat weder eine signifikante klinische Wirkung an den Rezeptorsubtypen 5-HT2 oder 5-HT3, noch an den Alpha- und Beta-Adrenergen, den Dopaminergen, den Histaminergen, den muscarinischen oder den Benzodiazepin-Rezeptoren.
• -Rizatriptan wirkt auf die kraniovaskulären 5-HT1B Rezeptoren und bewirkt eine selektive Konstriktion der extrazerebralen, intrakranialen Arterien, von welchen angenommen wird, dass sie während eines Migräneanfalls dilatiert sind.
• +Rizatriptan ist ein oral wirksamer Serotonin Agonist, der selektiv an den 5-HTR1B/1DR-Rezeptoren wirkt, wie in Bindungsstudien mit radioaktiven Liganden und in funktionellen, pharmakologischen Bioassays gezeigt wurde. Rizatriptan hat weder eine signifikante klinische Wirkung an den Rezeptorsubtypen 5-HTR2R oder 5-HTR3R, noch an den alpha- und betaadrenergen, den dopaminergen, den histaminergen, den muscarinischen oder den Benzodiazepin-Rezeptoren.
• +Rizatriptan wirkt auf die kraniovaskulären 5-HTR1BR-Rezeptoren und bewirkt eine selektive Konstriktion der extrazerebralen, intrakranialen Arterien, von welchen angenommen wird, dass sie während eines Migräneanfalls dilatiert sind.
• -Es gibt Hinweise, dass Rizatriptan auch kraniale sensorische Bahnen hemmt, indem es auf die peripheren und zentralen hemmenden 5-HT1D Rezeptoren wirkt, welche bei Tieren und beim Menschen im Nervus Trigeminus vorhanden sind. Bei Stimulation setzen diese Trigeminus-Nerven Peptide frei (d.h. Substanz P, sog. Calcitonin Gen-bezogenes Peptid und Neurokinin A), welche in sensiblen Geweben eine perivaskuläre Vasodilatation, eine lokale Entzündungsreaktion und die Überleitung nozizeptiver Informationen ins Zentrale Nervensystem bewirken. Bei Tieren verhindert eine hohe Dosis Rizatriptan die Freisetzung dieser Peptide, was zu einer verminderten Dilatation sensibler Blutgefässe, zu einer verminderten Entzündungsreaktion in der Dura mater und zu einer geringeren zentralen Schmerzüberleitung führt. Es ist jedoch nicht gesichert, ob diese Vorgänge auch bei einer therapeutischen Dosis zur klinischen Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Linderung einer Migräne beitragen.
• -Rizatriptan hat nur eine geringe, partielle konstriktorische Agonistenwirkung auf isolierte menschliche Segmente der Koronararterien in vitro. Dieser Befund stimmt mit seiner fehlenden Aktivität an den 5-HT2A Rezeptoren überein, welche bekannterweise die Konstriktion dieser Blutgefässe beeinflussen.
• -Pharmakodynamik
• -Die Wirksamkeit der Rizatriptan Tabletten bei der Behandlung eines akuten Migräneanfalls wurde in vier Plazebo-kontrollierten Phase III-Studien nachgewiesen, welche über 2000 Patienten einschlossen, die Rizatriptan in einer Dosierung zu 5 oder 10 mg während bis zu einem Jahr erhielten. Eine Linderung der Kopfschmerzen trat bereits 30 Minuten nach Einnahme auf und die Ansprechrate (d.h. Verminderung von mässigen bis schweren Kopfschmerzen zu keinem oder leichtem Schmerz) 2 Stunden nach Behandlung lagen bei 67–77% mit der 10 mg Tablette, bei 60–63% mit der 5 mg Tablette und bei 23–40% mit Plazebo. Rizatriptan verminderte die funktionelle Beeinträchtigung und linderte die mit Migräneanfällen verbundene Nausea, Geräusch- und Lichtempfindlichkeit.
• +Es gibt Hinweise, dass Rizatriptan auch kraniale sensorische Bahnen hemmt, indem es auf die peripheren und zentralen hemmenden 5-HTR1DR-Rezeptoren wirkt, welche bei Tieren und beim Menschen im Nervus Trigeminus vorhanden sind. Bei Stimulation setzen diese Trigeminus-Nerven Peptide frei (d.h. Substanz P, sog. Calcitonin Gen-bezogenes Peptid und Neurokinin A), welche in sensiblen Geweben eine perivaskuläre Vasodilatation, eine lokale Entzündungsreaktion und die Überleitung nozizeptiver Informationen ins Zentrale Nervensystem bewirken. Bei Tieren verhindert eine hohe Dosis Rizatriptan die Freisetzung dieser Peptide, was zu einer verminderten Dilatation sensibler Blutgefässe, zu einer verminderten Entzündungsreaktion in der Dura mater und zu einer geringeren zentralen Schmerzüberleitung führt. Es ist jedoch nicht gesichert, ob diese Vorgänge auch bei einer therapeutischen Dosis zur klinischen Wirksamkeit von Rizatriptan bei der Linderung einer Migräne beitragen.
• +Rizatriptan hat nur eine geringe, partielle konstriktorische Agonistenwirkung auf isolierte menschliche Segmente der Koronararterien in vitro. Dieser Befund stimmt mit seiner fehlenden Aktivität an den 5-HTR2AR-Rezeptoren überein, welche bekannterweise die Konstriktion dieser Blutgefässe beeinflussen.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit der Rizatriptan Tabletten bei der Behandlung eines akuten Migräneanfalls wurde in vier Placebo-kontrollierten Phase III-Studien nachgewiesen, welche über 2000 Patienten einschlossen, die Rizatriptan in einer Dosierung zu 5 oder 10 mg während bis zu einem Jahr erhielten. Eine Linderung der Kopfschmerzen trat bereits 30 Minuten nach Einnahme auf und die Ansprechrate (d.h. Verminderung von mässigen bis schweren Kopfschmerzen zu keinem oder leichtem Schmerz) 2 Stunden nach Behandlung lagen bei 67–77% mit der 10 mg Tablette, bei 60–63% mit der 5 mg Tablette und bei 23–40% mit Plazebo. Rizatriptan verminderte die funktionelle Beeinträchtigung und linderte die mit Migräneanfällen verbundene Nausea, Geräusch- und Lichtempfindlichkeit.
• -Studie Primärer Endpunkt Wirksamkeit Behandlung Resultate n/N (%) p-Wert vs. Placebo
• -022 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 5 mg 285/457 (62,4) <0,001
• -Rizatriptan 10 mg 322/455 (70,8) <0,001
• -Placebo 106/302 (35,1)
• -025 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 10 mg 246/320 (76,9) <0,001
• -Placebo 30/82 (36,6)
• -029 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 5 mg 223/352 (63,4) <0,001
• -Placebo 18/80 (22,5)
• -030 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 5 mg 99/164 (60,4) <0,001
• -Rizatriptan 10 mg 258/385 (67,0) <0,001
• -Placebo 64/159 (40,3)
• -039 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan Schmelztabletten 5 mg 66/100 (66,0) <0,01
• -Rizatriptan Schmelztabletten 10 mg 75/113 (66,4) <0,01
• -Placebo 46/98 (46,9)
• + Primärer Endpunkt Wirksamkeit Behandlung Resultate p-Wert
• +n/N (%)
• +Studie 022 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 5 mg 285/457 (62,4) <0,001 vs. Placebo
• + Rizatriptan 10 mg 322/455 (70,8) <0,001 vs. Placebo
• + Placebo 106/302 (35,1)
• +Studie 025 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 10 mg 246/320 (76,9) <0,001 vs. Placebo
• + Placebo 30/82 (36,6)
• +Studie 029 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 5 mg 223/352 (63,4) <0,001 vs. Placebo
• + Placebo 18/80 (22,5)
• +Studie 030 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan 5 mg 99/164 (60,4) <0,001 vs. Placebo
• + Rizatriptan 10 mg 258/385 (67,0) <0,001 vs. Placebo
• + Placebo 64/159 (40,3)
• +Studie 039 Schmerzlinderung nach 2 Stunden Rizatriptan Schmelztabletten 5 mg 66/100 (66,0) <0,01 vs. Placebo
• + Rizatriptan Schmelztabletten 10 mg 75/113 (66,4) <0,01 vs. Placebo
• + Placebo 46/98 (46,9)
• -In zwei zusätzlichen multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Studien war die Wirksamkeit von Rizaptriptan Tabletten bei 1038 Frauen unbeeinflusst von der Monatsregel.
• +In zwei zusätzlichen multizentrischen, randomisierten, plazebokontrollierten Studien war die Wirksamkeit von Rizatriptan Tabletten bei 1038 Frauen unbeeinflusst von der Monatsregel.
• -Nach oraler Verabreichung wird Rizatriptan schnell und vollständig absorbiert. Infolge eines First-pass Metabolismus liegt die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Rizatriptan Schmelztabletten bei ungefähr 40–45%, und die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr 1,6–2,5 Stunden erreicht (Tmax). Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis mit einem fettreichen Frühstück hatte keine Auswirkung auf das Ausmass der Rizatriptan-Absorption; die Absorption war jedoch leicht verlangsamt. In den klinischen Studien wurde Rizatriptan ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht.
• +Nach oraler Verabreichung wird Rizatriptan schnell und vollständig absorbiert. Infolge eines Firstpass Metabolismus liegt die mittlere orale Bioverfügbarkeit der Rizatriptan Schmelztabletten bei ungefähr 40–45%, und die mittleren Plasmaspitzenkonzentrationen (Cmax) werden nach ungefähr 1,6–2,5 Stunden erreicht (Tmax). Die Verabreichung einer oralen Tablettendosis mit einem fettreichen Frühstück hatte keine Auswirkung auf das Ausmass der Rizatriptan-Absorption; die Absorption war jedoch leicht verlangsamt. In den klinischen Studien wurde Rizatriptan ohne Rücksicht auf die Nahrungsaufnahme verabreicht.
• -Der Hauptabbauweg von Rizatriptan geht über die oxidative Deaminierung durch die Monoaminoxidase-A (MAO-A) zum Indolessigsäure-Metaboliten, welcher pharmakologisch nicht aktiv ist. N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit doppelt so grosser Aktivität als die Ausgangssubstanz am 5-HT1B/1D Rezeptor, wird zu einem geringeren Grad (AUC ungefähr 15% der Ausgangssubstanz) gebildet, trägt aber nicht signifikant zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Halbwertszeit von N-Monodesmethyl-Rizatriptan ist ähnlich wie diejenige der Muttersubstanz. Die Bildung dieses Metaboliten erfolgt über CYP 450. Andere weniger bedeutende Metaboliten umfassen das N-Oxid, den 6-Hydroxy-Anteil und das sulfatierte Konjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser weniger wichtigen Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Rizatriptan stellt Rizatriptan etwa 17% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma dar.
• +Der Hauptabbauweg von Rizatriptan geht über die oxidative Deaminierung durch die Monoaminoxidase-A (MAO-A) zum Indolessigsäure-Metaboliten, welcher pharmakologisch nicht aktiv ist. N-Monodesmethyl-Rizatriptan, ein Metabolit mit doppelt so grosser Aktivität als die Ausgangssubstanz am 5-HTR1B/1DR-Rezeptor, wird zu einem geringeren Grad (AUC ungefähr 15% der Ausgangssubstanz) gebildet, trägt aber nicht signifikant zur pharmakodynamischen Aktivität von Rizatriptan bei. Die Halbwertszeit von N-Monodesmethyl-Rizatriptan ist ähnlich wie diejenige der Muttersubstanz. Die Bildung dieses Metaboliten erfolgt über CYP450. Andere weniger bedeutende Metaboliten umfassen das N-Oxid, den 6-Hydroxy-Anteil und das sulfatierte Konjugat des 6-Hydroxy-Metaboliten. Keiner dieser weniger wichtigen Metaboliten ist pharmakologisch aktiv. Nach oraler Verabreichung von 14C-markiertem Rizatriptan stellt Rizatriptan etwa 17% der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma dar.
• -Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan bei Männern und Frauen liegt bei etwa 2–3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Rizatriptan nach intravenöser Gabe von ≤60 mcg/kg ist bei Männern linear und bei Frauen annähernd linear. Die Plasmaclearance von Rizatriptan liegt bei etwa 1000–1500 ml/min für Männer und bei etwa 900–1100 ml/min für Frauen; ungefähr 20–30% davon ist renale Clearance (225–375 ml/min). Im Anschluss an eine orale Dosis von 14C-markiertem Rizatriptan wird etwa 80% der Radioaktivität im Urin ausgeschieden, und etwa 10% der Dosis wird in den Faeces ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.
• +Die Plasmahalbwertszeit von Rizatriptan bei Männern und Frauen liegt bei etwa 2–3 Stunden. Die Pharmakokinetik von Rizatriptan nach intravenöser Gabe von ≤60 µg/kg ist bei Männern linear und bei Frauen annähernd linear. Die Plasmaclearance von Rizatriptan liegt bei etwa 1000–1500 ml/min für Männer und bei etwa 900–1100 ml/min für Frauen; ungefähr 20–30% davon ist renale Clearance (225–375 ml/min). Im Anschluss an eine orale Dosis von 14C-markiertem Rizatriptan wird etwa 80% der Radioaktivität im Urin ausgeschieden, und etwa 10% der Dosis wird in den Faeces ausgeschieden. Dies zeigt, dass die Metaboliten primär über die Nieren ausgeschieden werden.
• -Ältere Patienten: Bei älteren Probanden (Altersbereich 65–77 Jahre) waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen Probanden beobachtet wurden.
• -Jüngere Patienten: Es liegen keine Daten über die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren mit Rizatriptan Spirig HC vor.
• -Eingeschränkte Leberfunktion: Nach oraler Gabe bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, verursacht durch eine leichte bis mässige alkoholische Leberzirrhose, waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen männlichen und weiblichen Personen beobachtet worden waren.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatininclearance 10–60 ml/min/1,73m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen bei gesunden Personen. Bei Patienten unter Hämodialyse war die AUC für Rizatriptan ungefähr 44% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan bei Patienten mit allen Graden der Niereninsuffizienz war ähnlich derjenigen bei gesunden Personen.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nach oraler Gabe bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion, verursacht durch eine leichte bis mässige alkoholische Leberzirrhose, waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen männlichen und weiblichen Personen beobachtet worden waren.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Creatininclearance 10–60 ml/min/1,73m²) unterschied sich die AUC von Rizatriptan nicht signifikant von derjenigen bei gesunden Personen. Bei Patienten unter Hämodialyse war die AUC für Rizatriptan ungefähr 44% höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die maximale Plasmakonzentration von Rizatriptan bei Patienten mit allen Graden der Niereninsuffizienz war ähnlich derjenigen bei gesunden Personen.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Probanden (Altersbereich 65–77 Jahre) waren die Plasmakonzentrationen von Rizatriptan ähnlich zu denjenigen, welche bei jungen Probanden beobachtet wurden.
• +Kinder und Jugendliche:
• +Es liegen keine Daten über die Behandlung von Patienten unter 18 Jahren mit Rizatriptan Spirig HC vor.
• +
• -Chronische Toxizität
• -Das Toxizitätspotential von Rizatriptan wurde in einer Reihe von Toxizitätsstudien untersucht, bei denen Hunde und Ratten bis ein Jahr und Mäuse bis 14 Wochen wiederholte Dosen von Rizatriptan oral erhielten. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die die Verwendung von Rizatriptan in den empfohlenen therapeutischen Dosierungen ausschliessen würden.
• -Karzinogenität
• -Das karzinogene Potential von Rizatriptan wurde in einer 106-wöchigen Studie bei Ratten und in einer 100-wöchigen Studie bei Mäusen mit oralen Dosierungen von bis zu 125 mg/kg/Tag untersucht (entspricht dem 625-fachen der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen führten zu Expositionsgrenzen (AUC Verhältnissen) von bis zum 600- und 400-fachen in Ratten und Mäusen, verglichen mit der systemischen Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosierung von 10 mg (0,2 mg/kg). Sowohl bei Ratten wie auch bei Mäusen wurde bei zunehmender Dosierung von Rizatriptan keine Karzinogenität beobachtet.
• +Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
• +Das Toxizitätspotential von Rizatriptan wurde in einer Reihe von Toxizitätsstudien untersucht, bei denen Hunde und Ratten bis ein Jahr und Mäuse bis 14 Wochen wiederholte Dosen von Rizatriptan oral erhielten. Es wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet, die die Verwendung von Rizatriptan in den empfohlenen therapeutischen Dosierungen ausschliessen würde.
• -Fortpflanzung
• -In weiblichen und männlichen Ratten, die orale Dosen von Rizatriptan von bis zu 100 und 250 mg/kg/Tag erhielten (500- und 1250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg), wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Fruchtbarkeit oder der Fortpflanzungsfähigkeit und keine fetale Toxizität oder Deformationen beobachtet (ausser wenig vermindertes Körpergewicht bei hohen Dosierungen). Zusätzlich wurden keine unerwünschten Wirkungen auf reproduktive Parameter während der frühen oder späten Schwangerschaftsperioden oder während der Stillzeit beobachtet. Diese Dosen stellen eine Expositionsgrenze von mehr als dem 900-fachen der humanen, systemischen Dosis dar, basierend auf dem AUC-Verhältnis abgeleitet von Konzentrationen bei weiblichen Ratten verglichen mit Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 20 bis 40% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Ratten. Der Übertritt in die Muttermilch bei Ratten waren ebenfalls hoch und resultierte in Konzentrationen, die dem 5-fachen oder mehr der mütterlichen Plasmakonzentration entsprach. Obwohl in diesen Studien hohe mütterliche, fetale und neonatale Expositionen stattfanden, wurden keine Effekte bedingt durch unerwünschte Wirkungen auf F1 Überleben, Entwicklung, Verhalten, reproduktive Leistung, oder testikuläre Histologie gefunden. Bei F2 Nachkommen wurden ebenfalls keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer weiteren Entwicklungsstudien bei Ratten wurde eine kleine Erhöhung der Mortalität der Jungtiere beobachtet und eine kleine Verminderung beim Gewichtszuwachs und bei der Leistung in einem passiven Ausweichtests beobachtet bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag oder mehr.
• +Karzinogenität
• +Das karzinogene Potential von Rizatriptan wurde in einer 106-wöchigen Studie bei Ratten und in einer 100-wöchigen Studie bei Mäusen mit oralen Dosierungen von bis zu 125 mg/kg/Tag untersucht (entspricht dem 625-fachen der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg). Diese Dosierungen führten zu Expositionsgrenzen (AUC Verhältnissen) von bis zum 600- und 400-fachen in Ratten und Mäusen, verglichen mit der systemischen Exposition beim Menschen bei einer therapeutischen Dosierung von 10 mg (0,2 mg/kg). Sowohl bei Ratten wie auch bei Mäusen wurde bei zunehmender Dosierung von Rizatriptan keine Karzinogenität beobachtet.
• +Reproduktionstoxizität
• +In weiblichen und männlichen Ratten, die orale Dosen von Rizatriptan von bis zu 100 und 250 mg/kg/Tag erhielten (500- und 1250-faches der humanen Dosis von 10 mg oder 0,2 mg/kg), wurden keine unerwünschten Wirkungen bezüglich der Fruchtbarkeit oder der Fortpflanzungsfähigkeit und keine fetale Toxizität oder Deformationen beobachtet (ausser wenig vermindertes Körpergewicht bei hohen Dosierungen). Zusätzlich wurden keine unerwünschten Wirkungen auf reproduktive Parameter während der frühen oder späten Schwangerschaftsperioden oder während der Stillzeit beobachtet. Diese Dosen stellen eine Expositionsgrenze von mehr als dem 900-fachen der humanen, systemischen Dosis dar, basierend auf dem AUC-Verhältnis abgeleitet von Konzentrationen bei weiblichen Ratten verglichen mit Menschen, die mit 10 mg (0,2 mg/kg) behandelt wurden. Der Übertritt in die Plazenta ist hoch – fetale Plasmakonzentrationen entsprachen 20 bis 40% der mütterlichen Plasmakonzentrationen bei Ratten. Der Übertritt in die Muttermilch bei Ratten waren ebenfalls hoch und resultierte in Konzentrationen, die dem 5-fachen oder mehr der mütterlichen Plasmakonzentration entsprach. Obwohl in diesen Studien hohe mütterliche, fetale und neonatale Expositionen stattfanden, wurden keine Effekte bedingt durch unerwünschte Wirkungen auf FR1R Überleben, Entwicklung, Verhalten, reproduktive Leistung, oder testikuläre Histologie gefunden. Bei FR2R Nachkommen wurden ebenfalls keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. In einer weiteren Entwicklungsstudien bei Ratten wurde eine kleine Erhöhung der Mortalität der Jungtiere beobachtet und eine kleine Verminderung beim Gewichtszuwachs und bei der Leistung in einem passiven Ausweichtests beobachtet bei einer Dosis von 100 mg/kg/Tag oder mehr.
• -Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen/Schweiz.
• +30TSpirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen
• -Juli 2012
• +Juni 2020