• -Wirkstoffe: Ledipasvir, Sofosbuvir.
• -Hilfsstoffe:
• -Tablettenkern: Copovidon, Laktose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose-Natrium (E468), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).
• -Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talkum (E553b), Gelborange S (E110).
• +Wirkstoffe
• +Ledipasvir, Sofosbuvir.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: Copovidon, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose (E460i), Croscarmellose-Natrium (E468), hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Magnesiumstearat (E470b).
• +Filmüberzug: Poly(vinylalkohol) (E1203), Titandioxid (E171), Macrogol 3350 (E1521), Talcum (E553b), Gelborange S (E110).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Jede Filmtablette enthält 90 mg Ledipasvir und 400 mg Sofosbuvir.
• -Behandlungsdauer
• +Therapiedauer
• -Patienten nach Lebertransplantation ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose:
• +Patienten nach Lebertransplantation ohne Zirrhose oder mit kompensierter Zirrhose
• -Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus:
• +Patienten mit dekompensierter Zirrhose, unabhängig vom Transplantationsstatus
• -A Ribavirin-Dosis gewichtsabhängig (<75 kg = 1’000 mg und ≥75 kg = 1’200 mg), oral angewendet, in zwei Teildosen aufgeteilt, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Bei Patienten mit Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Klasse-C-Zirrhose vor Transplantation und Patienten mit CPT-Klasse-B- oder -C-Zirrhose nach Transplantation ist die empfohlene Anfangsdosis Ribavirin 600 mg. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1’000 mg (Patienten mit einem Gewicht <75 kg) bzw. 1’200 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥75 kg) erhöht werden. Für Informationen zu Dosierungsanpassungen von Ribavirin siehe die Fachinformation für Ribavirin.
• -Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Erbrechen innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 5 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007, die vermuten lassen, dass der grösste Teil der Dosis von Harvoni innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.
• -Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.
• +A Ribavirin-Dosis gewichtsabhängig (<75 kg = 1000 mg und ≥75 kg = 1200 mg), oral angewendet, in zwei Teildosen aufgeteilt, jeweils in Kombination mit einer Mahlzeit. Bei Patienten mit Child-Pugh-Turcotte (CPT)-Klasse-C-Zirrhose vor Transplantation und Patienten mit CPT-Klasse-B- oder –C-Zirrhose nach Transplantation ist die empfohlene Anfangsdosis Ribavirin 600 mg. Wenn die Anfangsdosis gut vertragen wird, kann die Dosis bis auf maximal 1000 mg (Patienten mit einem Gewicht <75 kg) bzw. 1200 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥75 kg) erhöht werden. Für Informationen zu Dosisanpassungen von Ribavirin siehe die Fachinformation für Ribavirin.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni zusammen mit Ribavirin wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose bestimmt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Turcotte[CPT]-Klassen A, B oder C) ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Harvoni zusammen mit Ribavirin wurde bei Patienten mit dekompensierter Zirrhose bestimmt (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn der Patient eine Dosis ausgelassen hat und der Einnahmezeitpunkt weniger als 18 Stunden zurückliegt, ist der Patient anzuweisen, die Einnahme so bald wie möglich nachzuholen und dann die folgende Dosis zu der gewohnten Zeit einzunehmen. Wenn der Einnahmezeitpunkt bereits 18 Stunden oder länger her ist, ist der Patient anzuweisen, zu warten und die folgende Dosis zur gewohnten Zeit einzunehmen. Der Patient ist anzuweisen, nicht die doppelte Menge auf einmal einzunehmen.
• +Bei Erbrechen innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme einer Tablette sollten die Patienten eine weitere Tablette einnehmen. Wenn es mehr als 5 Stunden nach Einnahme zum Erbrechen kommt, ist keine zusätzliche Dosis erforderlich. Diese Empfehlungen beruhen auf der Absorptionskinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007, die vermuten lassen, dass der grösste Teil der Dosis von Harvoni innerhalb von 5 Stunden nach Einnahme absorbiert wird.
• +Art der Anwendung
• +Die Filmtabletten sind zum Einnehmen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tablette als Ganzes zu schlucken. Aufgrund des bitteren Geschmacks wird empfohlen, die Filmtablette weder zu zerkauen noch zu zerkleinern (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni gleichzeitig mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• -Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden Virostatika (DAA, direct-acting antivirals) war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Harvoni angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• +Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni mit Amiodaron angewendet wurde, mit oder ohne andere Arzneimittel zur Senkung der Herzfrequenz. Der Mechanismus ist nicht geklärt.
• +Während der klinischen Entwicklung von Sofosbuvir war die gleichzeitige Anwendung mit Amiodaron eingeschränkt. Die aufgetretenen Fälle waren potenziell lebensbedrohend. Daher sollte Amiodaron nur bei Patienten unter Harvoni angewendet werden, wenn andere alternative antiarrhythmische Behandlungen nicht vertragen werden oder kontraindiziert sind.
• -Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Harvoni erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] <30 ml/min/1,73 m2) oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (end stage renal disease, ESRD) wurde die Sicherheit von Harvoni nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Anwendung bei Patienten mit Diabetes
• +Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 könnte nach Therapiebeginn mit Harvoni der Blutglukosespiegel sinken. Der Einfluss von Harvoni auf den Blutzuckerspiegel kann zu einer symptomatischen Hypoglykämie führen. Blutglukosespiegel sollten insbesondere innerhalb der ersten drei Monate nach Therapiebeginn engmaschig kontrolliert werden und die blutzuckersenkende Medikation, wenn notwendig, angepasst werden. Der behandelnde Diabetologe sollte darüber informiert werden, wenn die Therapie mit Harvoni bei einem Patienten begonnen wird.
• +Harvoni enthält Lactose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +
• -Harvoni enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Potenzielle Auswirkungen von Harvoni auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Harvoni auf andere Arzneimittel
• -Potenzielle Auswirkungen von anderen Arzneimitteln auf Harvoni
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Harvoni
• -Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Harvoni oder mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen von Harvoni (Ledipasvir und Sofosbuvir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Harvoni auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• +Tabelle 1 enthält eine Auflistung der nachgewiesenen oder potenziell klinisch bedeutsamen Arzneimittelinteraktionen (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag). Bei den beschriebenen Arzneimittelinteraktionen handelt es sich entweder um solche, die in Studien mit Harvoni oder mit den jeweiligen Einzelwirkstoffen von Harvoni (Ledipasvir und Sofosbuvir) beobachtet wurden, oder um vorhergesagte Arzneimittelinteraktionen, die unter Harvoni auftreten könnten. In der Tabelle sind nicht alle Interaktionen aufgeführt.
• - Die Löslichkeit von Ledipasvir vermindert sich mit steigendem pH-Wert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, die Konzentration von Ledipasvir verringern.
• + Die Löslichkeit von Ledipasvir vermindert sich mit steigendem pH-Wert. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die den gastrischen pH-Wert erhöhen, die Konzentration von Ledipasvir verringern.
• -Famotidin (40mg-Einzeldosis)/ Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)c/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c, d Gleichzeitig mit Harvoni verabreichtes Famotidind Cimetidine Nizatidine Ranitidine Ledipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) H2-Rezeptor-Antagonisten können gleichzeitig mit oder zeitversetzt zu Harvoni angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• -Famotidin (40mg-Einzeldosis)/ Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)c/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c, d 12 Stunden vor Harvoni verabreichtes Famotidind Ledipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes)
• +Famotidin (40mg-Einzeldosis)/Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)c/Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c, d Gleichzeitig mit Harvoni verabreichtes Famotidind Cimetidine Nizatidine Ranitidine Ledipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) H2-Rezeptor-Antagonisten können gleichzeitig mit oder zeitversetzt zu Harvoni angewendet werden, und zwar in einer Dosis, die eine mit Famotidin 40 mg zweimal täglich vergleichbare Dosis nicht übersteigt.
• +Famotidin (40mg-Einzeldosis)/Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)c/Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c, d 12 Stunden vor Harvoni verabreichtes Famotidind Ledipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes)
• -Omeprazol (20 mg einmal täglich)/ Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)c/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c Gleichzeitig mit Harvoni verabreichtes Omeprazold Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole Ledipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Protonenpumpenhemmer in Dosen, die mit Omeprazol 20 mg vergleichbar sind, können gleichzeitig mit Harvoni eingenommen werden. Protonenpumpenhemmer sollten nicht vor Harvoni eingenommen werden.
• +Omeprazol (20 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90mg-Einzeldosis)c/Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)c Gleichzeitig mit Harvoni verabreichtes Omeprazold Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole Ledipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (Erhöhung des gastrischen pH-Wertes) Protonenpumpenhemmer in Dosen, die mit Omeprazol 20 mg vergleichbar sind, können gleichzeitig mit Harvoni eingenommen werden. Protonenpumpenhemmer sollten nicht vor Harvoni eingenommen werden.
• -Midazolam (2,5mg-Einzeldosis)/ Ledipasvir (90mg-Einzeldosis) Beobachtet: Midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibition von CYP3A) Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Midazolam ist nicht erforderlich.
• -Ledipasvir (90 mg einmal täglich) Midazolam ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (Induktion von CYP3A) Interaktion mit Sofosbuvir nicht untersucht Erwartung: ↔ Midazolam ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007
• +Midazolam (2,5mg-Einzeldosis)/ Ledipasvir (90mg-Einzeldosis) Beobachtet: Midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibition von CYP3A) Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Midazolam ist nicht erforderlich.
• +Ledipasvir (90 mg einmal täglich) Midazolam ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (Induktion von CYP3A) Interaktion mit Sofosbuvir nicht untersucht. Erwartung: ↔ Midazolam ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007
• -Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg/einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabin ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,37; 2,97) Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Atripla (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Rilpivirin ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Eviplera (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Abacavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudin ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Abacavir/Lamivudin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Abacavir/Lamivudin gleichzeitig angewendet werden.
• +Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (600 mg/200 mg/300 mg/einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabin ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,37; 2,97) Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz/ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Efavirenz/ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Atripla (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Rilpivirin ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) Bei gleichzeitiger Anwendung mit Emtricitabin/ Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread, Truvada oder Eviplera (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Abacavir/Lamivudin (600 mg/300 mg einmal täglich)/ Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Abacavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudin ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Abacavir/ Lamivudin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Abacavir/Lamivudin gleichzeitig angewendet werden.
• -Atazanavir, geboostert durch Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, g Gleichzeitig verabreicht Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabin ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostertem) Atazanavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Atazanavir gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostertem) Atazanavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostertem) Atazanavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Darunavir, geboostert durch Ritonavir (800 mg/100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/ 300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, h Gleichzeitig verabreicht Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Darunavir gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lopinavir, geboostert durch Ritonavir + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarath Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabin ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostertem) Lopinavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat ist erwartet, dass Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir führt. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostertem) Lopinavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tipranavir, geboostert durch Ritonavir Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induktion des Pgp) Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni und (mit Ritonavir geboostertem) Tipranavir zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• -Dolutegravir (50 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, h Gleichzeitig verabreicht Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,07; 1,23) ↔ AUC 1,13 (1,06; 1,20) ↔ Cmin 1,13 (1,06; 1,21) Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,95; 1,08) ↔ AUC 1,07 (1,04; 1,10) ↔ Cmin 1,05 (1,02; 1,09) Tenofovir ↑ Cmax 1,61 (1,51; 1,72) ↑ AUC 1,65 (1,59; 1,71) ↑ Cmin 2,15 (2,05; 2,26) Ledipasvir ↔ Cmax 0,85 (0,81; 0,90) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) ↔ Cmin 0,89 (0,84; 0,95) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,06 (0,92; 1,21) ↔ AUC 1,09 (1,00; 1,19) GS-331007 ↔ Cmax 0,99 (0,95; 1,03) ↔ AUC 1,06 (1,03; 1,09) ↔ Cmin 1,06 (1,03; 1,10) Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Dolutegravir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Dolutegravir gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Dolutegravir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Dolutegravir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir, geboostet durch Ritonavir (300 mg/100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, g Gleichzeitig verabreicht Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabin ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Eine Dosisanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostetem) Atazanavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Atazanavir gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostetem) Atazanavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostetem) Atazanavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Darunavir, geboostet durch Ritonavir (800 mg/100 mg einmal täglich) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/ 300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, h Gleichzeitig verabreicht Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) Eine Dosisanpassung von Harvoni oder (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Darunavir gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lopinavir, geboostet durch Ritonavir + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarath Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabin ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Bei gleichzeitiger Anwendung mit (mit Ritonavir geboostetem) Lopinavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat ist erwartet, dass Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir führt. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit (mit Ritonavir geboostetem) Lopinavir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Tipranavir, geboostet durch Ritonavir Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Induktion des Pgp) Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Harvoni und (mit Ritonavir geboostetem) Tipranavir zu einer niedrigeren Konzentration von Ledipasvir und somit zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Harvoni führt. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• +Dolutegravir (50 mg einmal täglich) + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg einmal täglich)/ Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d, h Gleichzeitig verabreicht Dolutegravir ↔ Cmax 1,15 (1,07; 1,23) ↔ AUC 1,13 (1,06; 1,20) ↔ Cmin 1,13 (1,06; 1,21) Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,95; 1,08) ↔ AUC 1,07 (1,04; 1,10) ↔ Cmin 1,05 (1,02; 1,09) Tenofovir ↑ Cmax 1,61 (1,51; 1,72) ↑ AUC 1,65 (1,59; 1,71) ↑ Cmin 2,15 (2,05; 2,26) Ledipasvir ↔ Cmax 0,85 (0,81; 0,90) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) ↔ Cmin 0,89 (0,84; 0,95) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,06 (0,92; 1,21) ↔ AUC 1,09 (1,00; 1,19) GS-331007 ↔ Cmax 0,99 (0,95; 1,03) ↔ AUC 1,06 (1,03; 1,09) ↔ Cmin 1,06 (1,03; 1,10) Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Dolutegravir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Dolutegravir gleichzeitig angewendet werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Dolutegravir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat führt Harvoni zu einem Anstieg der Konzentration von Tenofovir. Patienten, die Harvoni gleichzeitig mit Dolutegravir in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten, sollten auf Tenofovirdisoproxilfumaratassoziierte unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Für Empfehlungen hinsichtlich der Ãœberwachung der Nierenfunktion siehe die Fachinformationen von Viread oder Truvada (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d Raltegravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Raltegravir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Raltegravir gleichzeitig angewendet werden.
• -Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
• -Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (150 mg/150 mg/200 mg/300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Emtricitabin ↑ Tenofovir Beobachtet: Elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Cobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) Bei Verabreichung mit Stribild ist zu erwarten, dass Harvoni einen Anstieg der Konzentration von Tenofovir und Cobicistat bewirkt. Der in Gegenwart von Harvoni zur Erhöhung der Cobicistat-Exposition (Cmin) führende Mechanismus ist unbekannt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni und Stribild ist nicht erwiesen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Stribild wird nicht empfohlen.
• +Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/ Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d Raltegravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Raltegravir ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Raltegravir gleichzeitig angewendet werden.
• +Raltegravir (400 mg zweimal täglich)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,20) ↔ AUC 1,03 (0,97; 1,08)
• +Elvitegravir/Cobicistat/ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg einmal täglich)/Ledipasvir (90 mg einmal täglich)c/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)c, d Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Emtricitabin ↑ Tenofovir Beobachtet: Elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Cobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) Bei Verabreichung mit Stribild ist zu erwarten, dass Harvoni einen Anstieg der Konzentration von Tenofovir und Cobicistat bewirkt. Der in Gegenwart von Harvoni zur Erhöhung der Cobicistat-Exposition (Cmin) führende Mechanismus ist unbekannt. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung mit Harvoni und Stribild ist nicht erwiesen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung von Harvoni mit Stribild wird nicht empfohlen.
• -Methadon Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ledipasvir Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Methadon ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Methadon gleichzeitig angewendet werden.
• -Methadon (Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg/täglich])/Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d R-Methadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-Methadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
• +Methadon Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ledipasvir Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Methadon ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Methadon gleichzeitig angewendet werden.
• +Methadon (Methadon-Erhaltungstherapie [30 bis 130 mg/täglich])/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d R-Methadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-Methadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)
• -Ciclosporin (variable Ciclosporin-Dosis/Ledipasvir/ Sofosbuvir 90/400 mg einmal täglich)j Ledipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ AUC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ AUC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ AUC 1,10 (1,03; 1,17) Erwartung: ↔ Ciclosporin Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• -Ciclosporin (600mg-Einzeldosis)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)f, i Ciclosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
• -Tacrolimus Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ledipasvir Eine Dosierungsanpassung von Harvoni oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.
• -Tacrolimus (5mg-Einzeldosis)/ Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)i Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
• +Ciclosporin (variable Ciclosporin-Dosis/ Ledipasvir/Sofosbuvir 90/400 mg einmal täglich)j Ledipasvir ↑ Cmax 1,36 (1,23; 1,51) ↑ AUC 1,45 (1,30; 1,62) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,04 (1,00; 1,09) ↔ AUC 1,13 (1,06; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (1,03; 1,16) ↔ AUC 1,10 (1,03; 1,17) Erwartung: ↔ Ciclosporin Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Ciclosporin ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Ciclosporin gleichzeitig angewendet werden.
• +Ciclosporin (600mg-Einzeldosis)/Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)f, i Ciclosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20)
• +Tacrolimus Interaktionen nicht untersucht. Erwartung: ↔ Ledipasvir Eine Dosisanpassung von Harvoni oder Tacrolimus ist nicht erforderlich, wenn Harvoni und Tacrolimus gleichzeitig angewendet werden.
• +Tacrolimus (5mg-Einzeldosis)/Sofosbuvir (400mg-Einzeldosis)i Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)
• -Norgestimat/Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg)/ Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d Norelgestromin ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Ethinylestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↑ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Harvoni kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.
• -Norgestimat/Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d Norelgestromin ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Ethinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
• +Norgestimat/Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg)/ Ledipasvir (90 mg einmal täglich)d Norelgestromin ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Ethinylestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↑ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Harvoni kann zusammen mit oralen Kontrazeptiva angewendet werden.
• +Norgestimat/ Ethinylestradiol (Norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/0,25 mg/ Ethinylestradiol 0,025 mg)/ Sofosbuvir (400 mg einmal täglich)d Norelgestromin ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Ethinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23)
• -a Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
• -b Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
• -c Verabreicht als Harvoni.
• -d Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
• -e Dies sind Wirkstoffe einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
• -f Diese Studie wurde unter gleichzeitiger Anwendung zweier weiterer direkt wirkender antiviraler Mittel durchgeführt.
• -g Die Auswirkungen von Harvoni auf Atazanavir und Ritonavir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat sind vergleichbar.
• -h Es ist zu erwarten, dass die Auswirkungen von Harvoni auf (mit Ritonavir geboostertem) Darunavir, (mit Ritonavir geboostertem) Lopinavir und Dolutegravir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat vergleichbar sind.
• -i Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
• -j bei Patienten mit Status nach Lebertransplantation mit und ohne verschiedene Schweregrade von Leberzirrhose im Transplantat in den klinischen Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2).
• +a. Mittleres Verhältnis (90%-KI) der pharmakokinetischen Parameter der Wirkstoffe, die zusammen mit den zu untersuchenden Arzneimitteln (allein oder in Kombination) verabreicht wurden. Kein Effekt = 1,00.
• +b. Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Probanden durchgeführt.
• +c. Verabreicht als Harvoni.
• +d. Intervall innerhalb dessen keine pharmakokinetischen Interaktionen auftreten: 70-143%.
• +e. Dies sind Wirkstoffe einer Gruppe, in der ähnliche Interaktionen vorhergesagt werden konnten.
• +f. Diese Studie wurde unter gleichzeitiger Anwendung zweier weiterer direkt wirkender antiviraler Mittel durchgeführt.
• +g. Die Auswirkungen von Harvoni auf Atazanavir und Ritonavir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat sind vergleichbar.
• +h. Es ist zu erwarten, dass die Auswirkungen von Harvoni auf (mit Ritonavir geboostetem) Darunavir, (mit Ritonavir geboostetem) Lopinavir und Dolutegravir mit oder ohne gleichzeitige Gabe von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat vergleichbar sind.
• +i. Bioäquivalenz-/Äquivalenz-Intervall 80-125%.
• +j. Bei Patienten mit Status nach Lebertransplantation mit und ohne verschiedene Schweregrade von Leberzirrhose im Transplantat in den klinischen Studien GS-US-337-0123 (SOLAR-1) und GS-US-337-0124 (SOLAR-2).
• -Bei der Behandlung mit Harvoni wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000).
• +Bei der Behandlung mit Harvoni wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen festgestellt (Tabelle 2). Die unerwünschten Wirkungen sind nachstehend nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000) oder sehr selten (<1/10'000).
• -n = 215 n = 539 n = 326
• -Allgemeine Erkrankungen
• -Sehr häufig Müdigkeit (16%) Müdigkeit (13%) Müdigkeit (18%)
• + n = 215 n = 539 n = 326
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit Schlaflosigkeit
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Sehr häufig Müdigkeit (16%) Müdigkeit (13%) Müdigkeit (18%)
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni gleichzeitig mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblock wurden beobachtet, wenn Harvoni mit Amiodaron oder/und mit anderen Arzneimitteln zur Senkung der Herzfrequenz angewendet wurde. Dabei kam es auch zu Fällen, welche die Implantation eines Herzschrittmachers erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Erkrankungen der Haut
• +Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.
• +
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Ãœberwachung von Harvoni wurden einige Fälle von Angioödem gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der HCV infizierten Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-2 und 3 Studien mit Harvoni behandelt wurden. In diesen Studien wurde ein Fall (1/5’988, Treatment-Emergent-Adverse-Event) von Angioödem beobachtet.
• +Im Rahmen der Post-Marketing-Ãœberwachung von Harvoni wurden einige Fälle von Angioödem gemeldet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der HCV infizierten Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-2 und 3 Studien mit Harvoni behandelt wurden. In diesen Studien wurde ein Fall (1/5988, Treatment-Emergent-Adverse-Event) von Angioödem beobachtet.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Die höchsten dokumentierten Dosen waren für Ledipasvir 120 mg zweimal täglich über 10 Tage und für Sofosbuvir eine Einzeldosis von 1'200 mg. In diesen Studien mit gesunden Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.
• +Die höchsten dokumentierten Dosen waren für Ledipasvir 120 mg zweimal täglich über 10 Tage und für Sofosbuvir eine Einzeldosis von 1200 mg. In diesen Studien mit gesunden Probanden wurden bei diesen Dosisstufen keine nachteiligen Wirkungen beobachtet, und die unerwünschten Wirkungen waren in Häufigkeit und Schweregrad mit denen vergleichbar, die in den Placebogruppen beobachtet wurden. Die Wirkungen höherer Dosen sind nicht bekannt.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• +Pharmakodynamik
• -In Zellkulturen wurden HCV-Replikons der Genotypen 1a und 1b mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war sowohl beim Genotyp 1a als auch 1b mit der primären NS5A-Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickelte sich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E-Substitution. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30E-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um mehr als das 1'000fache).
• +In Zellkulturen wurden HCV-Replikons der Genotypen 1a und 1b mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir war sowohl beim Genotyp 1a als auch 1b mit der primären NS5A-Substitution Y93H verbunden. Darüber hinaus entwickelte sich in den Replikons des Genotyps 1a eine Q30E-Substitution. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30E-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um mehr als das 1000fache).
• -In einer gepoolten Analyse von Patienten, die Harvoni in Phase-3-Studien erhielten, waren 37 Patienten (29 mit Genotyp 1a und 8 mit Genotyp 1b) aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration >1'000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. NS5A- und NS5B-Tiefensequenzierungsdaten (Assay-Cutoff: 1%) nach Studienbeginn lagen für 37/37 bzw. 36/37 Patienten vor.
• -Mit Resistenz assoziierte Varianten (RAV) von NS5A wurden nach Studienbeginn in Isolaten von 29/37 Patienten beobachtet, die kein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virological response) erreichten. Unter den 29 Patienten mit Genotyp 1a, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 22/29 Patienten (76%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen K24, M28, Q30, L31, S38 und Y93, während die übrigen 7/29 Patienten zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV aufwiesen. Die häufigsten Varianten waren Q30R, Y93H und L31M. Unter den 8 Patienten mit Genotyp 1b, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 7/8 Patienten (88%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen L31 und Y93, während bei 1 der 8 Patienten zu diesem Zeitpunkt keine NS5A-RAV festgestellt wurden. Die häufigste Variante war Y93H. Von den 8 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV vorlagen, erhielten 7 Patienten eine 8wöchige Behandlung (n = 3 mit Harvoni; n = 4 mit Harvoni + Ribavirin) und 1 Patient eine 12wöchige Behandlung mit Harvoni. In Phänotyp-Analysen zeigte sich in den nach Studienbeginn untersuchten Isolaten von Patienten, die zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV aufwiesen, eine um das 20- bis mindestens 243fache (höchste untersuchte Dosis) reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30R- und L31M-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um das 500- bis 1'677fache).
• +In einer gepoolten Analyse von Patienten, die Harvoni in Phase-3-Studien erhielten, waren 37 Patienten (29 mit Genotyp 1a und 8 mit Genotyp 1b) aufgrund eines virologischen Versagens oder eines vorzeitigen Studienabbruchs und einer HCV-RNA-Konzentration >1000 I.E./ml für eine Resistenzanalyse geeignet. NS5A- und NS5B-Tiefensequenzierungsdaten (Assay-Cutoff: 1%) nach Studienbeginn lagen für 37/37 bzw. 36/37 Patienten vor.
• +Mit Resistenz assoziierte Varianten (RAV) von NS5A wurden nach Studienbeginn in Isolaten von 29/37 Patienten beobachtet, die kein anhaltendes virologisches Ansprechen (SVR, sustained virological response) erreichten. Unter den 29 Patienten mit Genotyp 1a, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 22/29 Patienten (76%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen K24, M28, Q30, L31, S38 und Y93, während die übrigen 7/29 Patienten zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV aufwiesen. Die häufigsten Varianten waren Q30R, Y93H und L31M. Unter den 8 Patienten mit Genotyp 1b, die für eine Resistenztestung geeignet waren, zeigten sich zum Zeitpunkt des Versagens bei 7/8 Patienten (88%) eine oder mehrere NS5A-RAV an den Positionen L31 und Y93, während bei 1 der 8 Patienten zu diesem Zeitpunkt keine NS5A-RAV festgestellt wurden. Die häufigste Variante war Y93H. Von den 8 Patienten, bei denen zum Zeitpunkt des Versagens keine NS5A-RAV vorlagen, erhielten 7 Patienten eine 8wöchige Behandlung (n = 3 mit Harvoni; n = 4 mit Harvoni + Ribavirin) und 1 Patient eine 12wöchige Behandlung mit Harvoni. In Phänotyp-Analysen zeigte sich in den nach Studienbeginn untersuchten Isolaten von Patienten, die zum Zeitpunkt des Versagens NS5A-RAV aufwiesen, eine um das 20- bis mindestens 243fache (höchste untersuchte Dosis) reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir. Die gezielte Mutagenese der Y93H-Substitution in den Genotypen 1a und 1b sowie der Q30R- und L31M-Substitution in Genotyp 1a führte zu einer erheblich geringeren Empfindlichkeit gegenüber Ledipasvir (Änderung der EC50 um das 500- bis 1677fache).
• -Eine NS5B-Substitution E237G wurde zum Zeitpunkt des Rezidivs bei 3 Patienten (1 Patient mit Genotyp 1b und 2 Patienten mit Genotyp 1a) in den Phase-3-Studien (ION-3, ION-1 und ION-2) und bei 1 Patient mit einer Infektion vom Genotyp 1a in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien festgestellt. Die E237G-Substitution zeigte eine 1,3fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im Genotyp-1a-Replikon-Test. Die klinische Relevanz dieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.
• +Eine NS5B-Substitution E237G wurde zum Zeitpunkt des Rezidivs bei 3 Patienten (1 Patient mit Genotyp 1b und 2 Patienten mit Genotyp 1a) in den Phase-3-Studien (ION-3, ION-1 und ION-2) und bei 1 Patient mit einer Infektion vom Genotyp 1a in den SOLAR-1- und SOLAR-2-Studien festgestellt. Die E237G-Substitution zeigte eine 1,3-fach reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir im Genotyp-1a-Replikon-Test. Die klinische Relevanz dieser Substitution ist derzeit nicht bekannt.
• -Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wiesen 318/1'947 Patienten (16%) zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf, die unabhängig vom Subtyp durch Populations- oder Tiefensequenzierung identifiziert wurden. Bei Patienten, bei denen es in den Phase-3-Studien zu einem Rezidiv kam, waren zu Studienbeginn NS5A-RAV überrepräsentiert (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»).
• +Es wurden Analysen durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen NS5A RAV, die zu Studienbeginn bereits vorlagen, und dem Behandlungsergebnis zu untersuchen. In der gepoolten Analyse der Phase-3-Studien wiesen 318/1947 Patienten (16%) zu Studienbeginn bereits NS5A-RAV auf, die unabhängig vom Subtyp durch Populations- oder Tiefensequenzierung identifiziert wurden. Bei Patienten, bei denen es in den Phase-3-Studien zu einem Rezidiv kam, waren zu Studienbeginn NS5A-RAV überrepräsentiert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• -Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase-3-Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1'950 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase-3-Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferonbasierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor (ION-2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase-3-Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit von Harvoni (ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF]) wurde in drei offenen Phase-3-Studien mit den verfügbaren Daten von insgesamt 1950 Patienten mit chronischer Hepatitis C (CHC) vom Genotyp 1 untersucht. Diese drei Phase-3-Studien umfassten eine Studie an nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-3), eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen, therapienaiven Patienten (ION-1) sowie eine Studie an zirrhotischen und nicht zirrhotischen Patienten nach Versagen einer vorherigen Interferonbasierten Behandlung, darunter Behandlungsregime mit einem HCV-Proteaseinhibitor (ION-2). Die Patienten in diesen Studien hatten eine kompensierte Lebererkrankung. In allen drei Phase-3-Studien wurde die Wirksamkeit von Harvoni mit oder ohne Ribavirin untersucht.
• -a Ein Patient in der Gruppe der 8wöchigen LDV/SOF-Behandlung hatte keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
• -b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• -c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
• +a. Ein Patient in der Gruppe der 8wöchigen LDV/SOF-Behandlung hatte keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
• +b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• +c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
• - LDV/SOF 8 Wochen (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 Wochen (n = 216) LDV/SOF 12 Wochen (n = 216)
• + LDV/SOF 8 Wochen (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 Wochen (n = 216) LDV/SOF 12 Wochen (n = 216)
• -a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
• +a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
• - LDV/SOF 8 Wochen (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 Wochen (n = 216) LDV/SOF 12 Wochen (n = 216)
• + LDV/SOF 8 Wochen (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 Wochen (n = 216) LDV/SOF 12 Wochen (n = 216)
• -a HCV-RNA-Werte wurden mit Hilfe des Roche TaqMan Assay bestimmt; der HCV-RNA-Wert eines Patienten kann bei jeder Visite variieren.
• +a. HCV-RNA-Werte wurden mit Hilfe des Roche TaqMan Assay bestimmt; der HCV-RNA-Wert eines Patienten kann bei jeder Visite variieren.
• -a Vier Patienten in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung und ein Patient in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung hatten keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
• -b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• -c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
• +a. Vier Patienten in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung und ein Patient in der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung hatten keinen bestätigten Genotyp 1-Subtyp.
• +b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• +c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
• - LDV/SOF 12 Wochen (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 217)
• + LDV/SOF 12 Wochen (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 217)
• -a Ein Patient wurde aus der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung ausgeschlossen, da der Patient mit CHC vom Genotyp 4 infiziert war.
• -b Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -c «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
• -d Patienten mit fehlendem Zirrhose-Status wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
• +a. Ein Patient wurde aus der Gruppe der 12wöchigen LDV/SOF-Behandlung ausgeschlossen, da der Patient mit CHC vom Genotyp 4 infiziert war.
• +b. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +c. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
• +d. Patienten mit fehlendem Zirrhose-Status wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
• -a Bei einem Patienten in der Gruppe der 24wöchigen LDV/SOF-Behandlung und einem Patienten in der 24wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung lag ein Versagen einer vorherigen Therapie mit einem nicht-pegylierten Interferon vor.
• -b Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• -c Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
• +a. Bei einem Patienten in der Gruppe der 24wöchigen LDV/SOF-Behandlung und einem Patienten in der 24wöchigen LDV/SOF+RBV-Behandlung lag ein Versagen einer vorherigen Therapie mit einem nicht-pegylierten Interferon vor.
• +b. Vorliegende FibroTest-Ergebnisse werden den Metavir-Scores wie folgt zugeordnet: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.
• +c. Probanden ohne auswertbaren durch FibroTest bestimmten Metavir-Score wurden nicht in die Tabelle aufgenommen.
• - LDV/SOF 12 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 111) LDV/SOF 24 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 Wochen (n = 111)
• + LDV/SOF 12 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 111) LDV/SOF 24 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 Wochen (n = 111)
• -a Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• -b «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
• -c Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
• -d Metavir-Score = 4 oder Ishak-Score ≥5 nach Leberbiopsie, oder FibroTest-Score von >0,75 und (APRI) von >2.
• -Tabelle 10 zeigt Rezidivraten ausgewählter Subgruppen nach 12wöchigem Behandlungsregime (mit oder ohne Ribavirin) (siehe auch vorherigen Abschnitt Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis). Bei nicht zirrhotischen Patienten traten Rezidive nur bei Anwesenheit von NS5A-RAV zu Studienbeginn und während der Therapie mit Harvoni ohne Ribavirin auf. Bei zirrhotischen Patienten traten Rezidive bei beiden Behandlungsregimen und bei Fehlen bzw. Vorliegen von NS5A-RAV zu Studienbeginn auf.
• +a. Der Nenner für die Berechnung der Rezidivrate ist die Anzahl Patienten mit einer HCV-RNA-Konzentration < LLOQ bei der letzten Beurteilung während der Behandlung.
• +b. «Sonstiges» umfasst Patienten, die keine SVR erreichten und nicht die Kriterien für ein virologisches Versagen erfüllten (z.B. Lost-to-follow-up).
• +c. Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus dieser Subgruppen-Analyse ausgeschlossen.
• +d. Metavir-Score = 4 oder Ishak-Score ≥5 nach Leberbiopsie, oder FibroTest-Score von >0,75 und (APRI) von >2.
• +Tabelle 10 zeigt Rezidivraten ausgewählter Subgruppen nach 12wöchigem Behandlungsregime (mit oder ohne Ribavirin) (siehe auch vorherigen Abschnitt «Auswirkung von mit Resistenz assoziierten HCV-Varianten zu Studienbeginn auf das Behandlungsergebnis»). Bei nicht zirrhotischen Patienten traten Rezidive nur bei Anwesenheit von NS5A-RAV zu Studienbeginn und während der Therapie mit Harvoni ohne Ribavirin auf. Bei zirrhotischen Patienten traten Rezidive bei beiden Behandlungsregimen und bei Fehlen bzw. Vorliegen von NS5A-RAV zu Studienbeginn auf.
• - LDV/SOF 12 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 111) LDV/SOF 24 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 Wochen (n = 111)
• + LDV/SOF 12 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 111) LDV/SOF 24 Wochen (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 Wochen (n = 111)
• -a Alle 4 nicht zirrhotischen Patienten mit Rezidiv wiesen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn auf.
• -b Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.
• -c Analysen schlossen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen ein, die eine >2,5fache Veränderung in der EC50 bewirkten (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T und Y93C/F/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a und L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K und Y93C/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b).
• -d Bei einem Patienten, bei dem die Viruslast am Ende der Behandlung < LLOQ war, lagen keine NS5A-Daten zu Studienbeginn vor, weshalb er aus der Analyse ausgeschlossen wurde.
• +a. Alle 4 nicht zirrhotischen Patienten mit Rezidiv wiesen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen zu Studienbeginn auf.
• +b. Patienten, für die nicht bekannt war, ob eine Zirrhose vorliegt, wurden aus der Analyse ausgeschlossen.
• +c. Analysen schlossen mit Resistenz assoziierte NS5A-Polymorphismen ein, die eine >2,5fache Veränderung in der EC50 bewirkten (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T und Y93C/F/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1a und L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K und Y93C/H/N/S bei einer HCV-Infektion vom Genotyp 1b).
• +d. Bei einem Patienten, bei dem die Viruslast am Ende der Behandlung < LLOQ war, lagen keine NS5A-Daten zu Studienbeginn vor, weshalb er aus der Analyse ausgeschlossen wurde.
• - LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 307)a,b
• + LDV/SOF+RBV 12 Wochen (n = 307)a,b
• -a Fünf Patienten, die vor Woche 12 nach Behandlungsende eine Transplantation erhielten und eine HCV-RNA < LLOQ bei der letzten Messung vor der Transplantation aufwiesen, wurden ausgeschlossen.
• -b Zwei Patienten, die keine dekompensierte Zirrhose hatten und auch keine Lebertransplantation erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien für keine der Behandlungsgruppen erfüllten.
• -c CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosierende cholestatische Hepatitis. CPT A = CPT-Score 5-6 (kompensiert), CPT B = CPT-Score 7-9 (dekompensiert), CPT C = CPT-Score 10-12 (dekompensiert).
• -Eine post-hoc Analyse von transplantierten Patienten aus SOLAR 1 und SOLAR-2 ohne multivariate Korrektur von anderen baseline Faktoren, die nach der Lebertransplantation mit Cyclosporin therapiert wurden, zeigten 100% SVR (96 von 96), während in der Tacrolimus Gruppe 93,2% SVR (288 von 309) erzielt wurden (siehe Interaktionen).
• +a. Fünf Patienten, die vor Woche 12 nach Behandlungsende eine Transplantation erhielten und eine HCV-RNA < LLOQ bei der letzten Messung vor der Transplantation aufwiesen, wurden ausgeschlossen.
• +b. Zwei Patienten, die keine dekompensierte Zirrhose hatten und auch keine Lebertransplantation erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, weil sie die Einschlusskriterien für keine der Behandlungsgruppen erfüllten.
• +c. CPT = Child-Pugh-Turcotte, FCH = fibrosierende cholestatische Hepatitis. CPT A = CPT-Score 5-6 (kompensiert), CPT B = CPT-Score 7-9 (dekompensiert), CPT C = CPT-Score 10-12 (dekompensiert).
• +Eine post-hoc Analyse von transplantierten Patienten aus SOLAR 1 und SOLAR-2 ohne multivariate Korrektur von anderen baseline Faktoren, die nach der Lebertransplantation mit Cyclosporin therapiert wurden, zeigten 100% SVR (96 von 96), während in der Tacrolimus-Gruppe 93,2% SVR (288 von 309) erzielt wurden (siehe «Interaktionen»).
• -Absorption:
• +Absorption
• -Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Ledipasvir (n = 2'113), Sofosbuvir (n = 1'542) und GS-331007 (n = 2'113) 7'290, 1'320 bzw. 12'000 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 betrug 323, 618 bzw. 707 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 191) lagen die AUC0-24 und Cmax von Ledipasvir bei HCVinfizierten Patienten um 24% bzw. 32% niedriger. Die AUC von Ledipasvir verhält sich im Dosisbereich von 3 bis 100 mg proportional zur Dosis. Nach Verabreichung einer Dosis von 100 mg bzw. 360 mg Ledipasvir wurden vergleichbare Expositionen erreicht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.
• +Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die geometrischen Mittelwerte der AUC0-24 im Steady-State von Ledipasvir (n = 2113), Sofosbuvir (n = 1542) und GS-331007 (n = 2113) 7290, 1320 bzw. 12'000 ng•h/ml. Die Cmax im Steady-State von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 betrug 323, 618 bzw. 707 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 191) lagen die AUC0-24 und Cmax von Ledipasvir bei HCVinfizierten Patienten um 24% bzw. 32% niedriger. Die AUC von Ledipasvir verhält sich im Dosisbereich von 3 bis 100 mg proportional zur Dosis. Nach Verabreichung einer Dosis von 100 mg bzw. 360 mg Ledipasvir wurden vergleichbare Expositionen erreicht. Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 400 mg annähernd proportional zur Dosis.
• -Distribution:
• +Distribution
• -Metabolismus:
• +Metabolismus
• -Elimination:
• +Elimination
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ältere Patienten
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 235 Patienten (8,6% aller Patienten) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Ledipasvir nach einer 90mg-Einzeldosis Ledipasvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min nach Cockcroft-Gault, Medianwert [Bereich] CrCl 22 [17-29] ml/min) untersucht. Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Ledipasvir wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung von Ledipasvir erforderlich. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
• -GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir-Dosis. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD nicht untersucht.
• -Leberfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wurde nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht. Die Plasmaexposition gegenüber Ledipasvir (AUCinf) war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Ledipasvir durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Ledipasvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Ledipasvir bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klasse C) wurde nach einer Einzeldosis von 90 mg Ledipasvir untersucht. Die Plasmaexposition gegenüber Ledipasvir (AUCinf) war bei Patienten mit normaler Leberfunktion und bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ähnlich. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Ledipasvir durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Ledipasvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen.
• -Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten, deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosierungsanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten, deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird. Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Ledipasvir nach einer 90mg-Einzeldosis Ledipasvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min nach Cockcroft-Gault, Medianwert [Bereich] CrCl 22 [17-29] ml/min) untersucht. Hinsichtlich der Pharmakokinetik von Ledipasvir wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Ledipasvir erforderlich. Es liegen keine Daten für Dialysepatienten vor.
• +Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Patienten mit leichter (eGFR ≥50 und <80 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR ≥30 und <50 ml/min/1,73 m2) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR >80 ml/min/1,73 m2) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 konnte bei Patienten mit ESRD nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten deuten jedoch darauf hin, dass die GS-331007-Exposition bei Patienten mit ESRD im Vergleich zu normalen Patienten um mindestens das 10- bzw. 20fache erhöht ist, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wird.
• +GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Sofosbuvir-Dosis. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder ESRD nicht untersucht.
• +Ältere Patienten
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 80 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Ledipasvir, Sofosbuvir oder GS-331007 hatte. Klinische Studien mit Harvoni umfassten 235 Patienten (8,6% aller Patienten) mit einem Alter von mindestens 65 Jahren.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Ledipasvir, Sofosbuvir und GS-331007 wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Studien zur Karzinogenität von Ledipasvir laufen derzeit.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Dezember 2018.
• +Juni 2019.