• -Erwachsene (≥18 Jahre):
• +Erwachsene (≥ 18 Jahre):
• -Colitis ulcerosa bei Erwachsenen und Kindern
• -Erwachsene (≥18 Jahre)
• -Remsima ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie, einschliesslich 5-ASA, Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder diese nicht toleriert haben.
• -Colitis ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (von 6 bis 17 Jahren)
• -Remsima ist indiziert zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren, die ungenügend auf eine konventionelle Therapie, darunter Kortikosteroide, sowie 6-MP oder AZA, ansprechen oder eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber einer solchen Behandlung aufweisen.
• +Colitis Ulcerosa bei Erwachsenen und Kindern
• +Erwachsene (≥ 18 Jahre)
• +Remsima ist indiziert zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis Ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine volle und adäquate konventionelle Therapie, einschliesslich 5-ASA, Kortikosteroide und 6-MP oder AZA, unzureichend angesprochen haben, oder diese nicht toleriert haben.
• +Colitis Ulcerosa bei Kindern und Jugendlichen (von 6 bis 17 Jahren)
• +Remsima ist indiziert zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis Ulcerosa bei pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren, die ungenügend auf eine konventionelle Therapie, darunter Kortikosteroide, sowie 6-MP oder AZA, ansprechen oder eine Unverträglichkeit oder Kontraindikation gegenüber einer solchen Behandlung aufweisen.
• -Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Die Wirksamkeit einer Dosis von 3 mg/kg ist nicht untersucht worden. Bei Kombination von Infliximab mit Methotrexat ist auf eine kumulative Hepatotoxizität zu achten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Störungen der Leber und der Gallengänge»).
• +Eine Dosis von 5 mg/kg wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 2 Stunden verabreicht. Der Erstinfusion folgen weitere Infusionen mit einer Dosierung von 5 mg/kg nach 2 und 6 Wochen, danach alle 8 Wochen. Die Wirksamkeit einer Dosis von 3 mg/kg ist nicht untersucht worden. Bei Kombination von Infliximab mit Methotrexat ist auf eine kumulative Hepatotoxizität zu achten (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/«Störungen der Leber und der Gallengänge»).
• -Colitis ulcerosa
• +Colitis Ulcerosa
• -Bei Langzeitbehandlung über ein Jahr hinaus sollte regelmässig eine Risiko/Nutzen Bewertung für den einzelnen Patienten durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da die Erfahrungen zur Behandlung über ein Jahr hinaus nur auf einer kleinen Zahl von Patienten beruhen.
• +Bei Langzeitbehandlung über ein Jahr hinaus sollte regelmässig ein Risiko/Nutzen Bewertung für den einzelnen Patienten durchgeführt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da die Erfahrungen zur Behandlung über ein Jahr hinaus nur auf einer kleinen Zahl von Patienten beruhen.
• -Colitis ulcerosa und Morbus Crohn mit schwerer Krankheitsaktivität
• +Colitis Ulcerosa und Morbus Crohn mit schwerer Krankheitsaktivität
• -Im Fall der Colitis ulcerosa sind die zur Verfügung stehenden Daten zu pädiatrischen Patienten – insbesondere Kindern < 11 Jahren – im Vergleich zu Erwachsenen begrenzt. Zudem ist auch die Erfahrung bei der Behandlung von Colitis ulcerosa, die ein Jahr überschreitet, bei pädiatrischen Patienten begrenzt.
• +Im Fall der Colitis Ulcerosa sind die zur Verfügung stehenden Daten zu pädiatrischen Patienten – insbesondere Kindern< 11 Jahren – im Vergleich zu Erwachsenen begrenzt. Zudem ist auch die Erfahrung bei der Behandlung von Colitis Ulcerosa, die ein Jahr überschreitet, bei pädiatrischen Patienten begrenzt.
• -Rheumatoide Arthritis, Psoriatische Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis, Colitis ulcerosa
• +Rheumatoide Arthritis, Psoriatische Arthritis, Morbus Bechterew, Psoriasis, Colitis Ulcerosa
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Erneute Verabreichung bei Colitis ulcerosa
• +Erneute Verabreichung bei Colitis Ulcerosa
• -Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen. Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate >5% schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.
• +Patienten, die TNF-Blocker erhalten, können leichter schwere Infektionen bekommen. Tuberkulose und andere bakterielle Infektionen einschliesslich Sepsis und Pneumonie, invasive Pilzinfektionen, virale und andere opportunistische Infektionen wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Einige davon mit tödlichem Ausgang; die am häufigsten berichteten opportunistischen Infektionen mit einer Mortalitätsrate> 5% schliessen Pneumocystose, Candidose, Listeriose und Aspergillose ein.
• -Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT ≥5 x über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.
• +Die Patienten sind auf das seltene Auftreten von Leberstörungen unter Infliximab aufmerksam zu machen. Bei Auftreten von Gelbsucht, dunkler Harnverfärbung, rechtsseitigen Abdominalschmerzen, Fieber und schwerer Müdigkeit sollen sie sofort ihren Arzt aufsuchen. Ein kausaler Zusammenhang zwischen Infliximab und diesen Vorfällen wurde nicht festgestellt. Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer Leberdysfunktion sollten auf das Vorhandensein einer Leberschädigung untersucht werden. Bei Ikterus und/oder einer Erhöhung von ALT≥ 5 x über den Normalwert, soll Infliximab nicht weiter verabreicht werden und eine sorgfältige Untersuchung der Abweichung vorgenommen werden.
• -In den kontrollierten klinischen Studien zu allen TNF-Blockern wurden bei Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr maligne Erkrankungen einschliesslich Lymphom-Fälle beobachtet, als bei Patienten, die die Kontrollsubstanzen erhielten. In klinischen Studien zu Infliximab an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, psoriatischer Arthritis, ankylosierender Spondylitis und Colitis ulcerosa war die Lymphom-Inzidenz bei den mit Infliximab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten, Lymphome waren jedoch selten. Darüber hinaus besteht auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker ein erhöhtes Hintergrundrisiko für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, wenn über einen langen Zeitraum eine hoch aktive entzündliche Erkrankung vorliegt und/oder bei Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva; dadurch wird die Risikoabschätzung erschwert.
• +In den kontrollierten klinischen Studien zu allen TNF-Blockern wurden bei Patienten, die einen TNF-Blocker erhielten, mehr maligne Erkrankungen einschliesslich Lymphom-Fälle beobachtet, als bei Patienten, die die Kontrollsubstanzen erhielten. In klinischen Studien zu Infliximab an Patienten mit rheumatoider Arthritis, Morbus Crohn, psoriatischer Arthritis, ankylosierender Spondylitis und Colitis Ulcerosa war die Lymphom-Inzidenz bei den mit Infliximab behandelten Patienten höher als in der Allgemeinbevölkerung zu erwarten, Lymphome waren jedoch selten. Darüber hinaus besteht auch ohne Behandlung mit einem TNF-Blocker ein erhöhtes Hintergrundrisiko für Lymphome bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Morbus Crohn, wenn über einen langen Zeitraum eine hoch aktive entzündliche Erkrankung vorliegt und/oder bei Langzeitbehandlung mit Immunsuppressiva; dadurch wird die Risikoabschätzung erschwert.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast alle Patienten hatten eine Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) zusammen mit oder unmittelbar vor einem TNF-Blocker erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Fälle mit Infliximab trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf und die meisten Fälle wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern berichtet. Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom traten auch bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa auf, die Azathioprin oder 6-MP erhielten und nicht mit Infliximab behandelt wurden. Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin oder 6-MP sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Infliximab die Notwendigkeit der Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie sorgfältig im Hinblick auf die potentiellen Risiken der Begleittherapie beurteilt werden.
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphomen bei Patienten berichtet, die mit TNF-Blockern einschliesslich Infliximab behandelt wurden. Diese seltene Form eines T-Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und verläuft meistens tödlich. Fast alle Patienten hatten eine Behandlung mit Azathioprin oder 6-Mercaptopurin (6-MP) zusammen mit oder unmittelbar vor einem TNF-Blocker erhalten. Die überwiegende Mehrheit der Fälle mit Infliximab trat bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa auf und die meisten Fälle wurden bei adoleszenten oder jungen erwachsenen Männern berichtet. Fälle von hepatosplenalem T-Zell-Lymphom traten auch bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa auf, die Azathioprin oder 6-MP erhielten und nicht mit Infliximab behandelt wurden. Bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen und immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin oder 6-MP sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Infliximab die Notwendigkeit der Fortsetzung der immunsuppressiven Therapie sorgfältig im Hinblick auf die potentiellen Risiken der Begleittherapie beurteilt werden.
• -Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokaler Empfehlungen einschliessen. Ob eine Behandlung mit Infliximab das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst, ist anhand der derzeitigen Datenlage nicht feststellbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Infliximab behandelt werden, nicht gesichert ist, müssen Risiko und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
• +Alle Patienten mit Colitis Ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom haben (z.B. Patienten mit seit langer Zeit bestehender Colitis Ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis) oder die in der Vorgeschichte eine Dysplasie oder ein Kolonkarzinom aufweisen, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmässigen Intervallen auf Dysplasien untersucht werden. Diese Untersuchung sollte eine Koloskopie und Biopsien gemäss lokaler Empfehlungen einschliessen. Ob eine Behandlung mit Infliximab das Risiko für eine Entwicklung von Dysplasien oder eines Kolonkarzinoms beeinflusst, ist anhand der derzeitigen Datenlage nicht feststellbar (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Da ein möglicherweise erhöhtes Risiko einer Krebsentstehung bei Patienten mit neu diagnostizierten Dysplasien, die mit Infliximab behandelt werden, nicht gesichert ist, müssen Risiko und Nutzen für den individuellen Patienten sorgfältig überprüft und ein Therapieabbruch in Erwägung gezogen werden.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern, Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF-Blocker (Therapiebeginn ≤18 Jahre), einschliesslich Infliximab, zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten. Bei ungefähr der Hälfte der Berichte handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Die Rolle von TNF-Blockern in der Entwicklung von Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar.
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von Malignomen, einige davon tödlich, bei Kindern, Adoleszenten oder jungen Erwachsenen (bis zu 22 Jahre) berichtet, die TNF-Blocker (Therapiebeginn≤ 18 Jahre), einschliesslich Infliximab, zur Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis, Morbus Crohn oder anderen Erkrankungen erhielten. Bei ungefähr der Hälfte der Berichte handelte es sich um Lymphome. Bei den anderen Berichten handelte es sich um verschiedene Malignome einschliesslich solchen, die normalerweise bei Kindern und Adoleszenten nicht beobachtet werden. Die meisten Patienten erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva wie Methotrexat, Azathioprin oder 6-Mercaptopurin. Die Rolle von TNF-Blockern in der Entwicklung von Malignomen bei Kindern und Adoleszenten bleibt unklar.
• -Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)
• +Anwendung bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre)
• -Bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ankylosierender Spondylitis und psoriatischer Arthritis wurde die Behandlung mit Infliximab nicht untersucht. Die Behandlung mit Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa wurde nicht untersucht.
• +Bei Kindern und Jugendlichen unter 17 Jahren mit ankylosierender Spondylitis und psoriatischer Arthritis wurde die Behandlung mit Infliximab nicht untersucht. Die Behandlung mit Infliximab bei Kindern unter 6 Jahren mit Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa wurde nicht untersucht.
• -Wie andere IgG Antikörper ist Infliximab plazentagängig und wurde bis zu 6 Monaten nach Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Nach in utero Exposition gegenüber Infliximab können Säuglinge ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben, einschliesslich disseminierter Infektionen, die tödlich enden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Interaktionen»).
• +Wie andere IgG Antikörper ist Infliximab plazentagängig und wurde bis zu 6 Monaten nach Geburt im Serum von Säuglingen nachgewiesen. Nach in utero Exposition gegenüber Infliximab können Säuglinge ein erhöhtes Risiko für Infektionen haben, einschliesslich disseminierter Infektionen, die tödlich enden können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Interaktionen»).
• -In klinischen Studien mit Infliximab wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig >1/100, <1/10; gelegentlich >1/1000, <1/100; selten >1/10'000, <1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1).
• +In klinischen Studien mit Infliximab wurden Nebenwirkungen, die vermutlich auf die Behandlung zurückzuführen waren, bei 40% der mit Placebo behandelten Patienten und bei 60% der mit Infliximab behandelten Patienten beobachtet. Diese Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 nach Organsystemen und nach der Häufigkeit (häufig> 1/100,< 1/10; gelegentlich> 1/1000,< 1/100; selten> 1/10'000,< 1/1000) geordnet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf dem vermehrten Auftreten von Nebenwirkungen im Vergleich zu Placebo aus gepoolten Daten von klinischen Studien. Die meisten Nebenwirkungen waren leichten bis mässigen Schweregrads. Infusionsbedingte Reaktionen waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen der Behandlung waren die infusionsbedingten Reaktionen: Dyspnoe, Urtikaria und Kopfschmerzen (siehe Tabelle 1).
• -Selten: Opportunistische Infektionen ( wie z.B. Tuberkulose, Aspergillose, atypische Mycobacteriose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Aspergillose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose, Pneumocystose).
• +Selten: Opportunistische Infektionen (wie z.B. Tuberkulose, Aspergillose, atypische Mycobacteriose, Kokzidioidomykose, Kryptokokkose, Aspergillose, Histoplasmose, Listeriose, Candidose, Pneumocystose).
• -Selten: Hepatosplenale T-Zell Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non-Hodgkin Lymphome und Hodgkin-Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom, Merkelzellkarzinom.
• +Selten: Hepatosplenale T-Zell Lymphome (vornehmlich bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen mit Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa), Lymphome (einschliesslich Non-Hodgkin Lymphome und Hodgkin-Krankheit), pädiatrische Malignome und Leukämie, Melanom, Zervixkarzinom, Merkelzellkarzinom.
• -Unter den spontanen Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen, einige mit tödlichem Ausgang, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung. Fast 50% der mitgeteilten Todesfälle standen mit einer Infektion im Zusammenhang. Fälle von Tuberkulose mit manchmal letalem Ausgang, darunter miliare und extrapulmonale Tuberkulose, Protozoeninfektionen und andere opportunistische Infektionen wie atypische Mykobakterien, Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP), Histoplasmose, Kokzidioidmykose, Kryptokokkose, Aspergillose, Listeriose und Candida-Mykose wurden selten beobachtet (<1/1000). Äusserst seltene Fälle von vorübergehendem Sehverlust sowie von myokardialer Ischämie/Myokardinfarkt während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infliximab-Infusion sind ebenfalls berichtet worden.
• +Unter den spontanen Nebenwirkungsmeldungen nach Markteinführung sind Infektionen, einige mit tödlichem Ausgang, die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung. Fast 50% der mitgeteilten Todesfälle standen mit einer Infektion im Zusammenhang. Fälle von Tuberkulose mit manchmal letalem Ausgang, darunter miliare und extrapulmonale Tuberkulose, Protozoeninfektionen und andere opportunistische Infektionen wie atypische Mykobakterien, Pneumocystis carinii Pneumonie (PCP), Histoplasmose, Kokzidioidmykose, Kryptokokkose, Aspergillose, Listeriose und Candida-Mykose wurden selten beobachtet (< 1/1000). Äusserst seltene Fälle von vorübergehendem Sehverlust sowie von myokardialer Ischämie/Myokardinfarkt während oder innerhalb von 2 Stunden nach der Infliximab-Infusion sind ebenfalls berichtet worden.
• -Unter allen Infliximab Infusionen waren ungefähr 3% der Infusionen von nicht-spezifischen Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost, <1% von Pruritus oder Urtikaria, 1% von kardiopulmonalen Reaktionen (primär thorakale Schmerzen, erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck oder Dyspnoe) und 0,1% von kombinierten Symptomen wie Pruritus/Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Infusionsbedingte Reaktionen traten eher während der ersten (8%) und weniger bei den weiteren Infusionen (zweite, 7%; dritte, 6%; und vierte, 4% usw.) auf.
• +Unter allen Infliximab Infusionen waren ungefähr 3% der Infusionen von nicht-spezifischen Symptomen wie Fieber oder Schüttelfrost,< 1% von Pruritus oder Urtikaria, 1% von kardiopulmonalen Reaktionen (primär thorakale Schmerzen, erniedrigter Blutdruck, erhöhter Blutdruck oder Dyspnoe) und 0,1% von kombinierten Symptomen wie Pruritus/Urtikaria und kardiopulmonalen Reaktionen begleitet. Infusionsbedingte Reaktionen traten eher während der ersten (8%) und weniger bei den weiteren Infusionen (zweite, 7%; dritte, 6%; und vierte, 4% usw.) auf.
• -In einer klinischen Studie bei Morbus Crohn (SONIC) traten Infusionsreaktionen bei 16,6% (27/163) der Patienten mit Infliximab-Monotherapie, 5% (9/179) der Patienten mit Infliximab in Kombination mit AZA und 5,6% (9/161) der Patienten mit AZA-Monotherapie auf. Eine schwerwiegende Infusionsreaktion (<1%) trat bei einem Patienten mit Infliximab-Monotherapie auf.
• +In einer klinischen Studie bei Morbus Crohn (SONIC) traten Infusionsreaktionen bei 16,6% (27/163) der Patienten mit Infliximab-Monotherapie, 5% (9/179) der Patienten mit Infliximab in Kombination mit AZA und 5,6% (9/161) der Patienten mit AZA-Monotherapie auf. Eine schwerwiegende Infusionsreaktion (< 1%) trat bei einem Patienten mit Infliximab-Monotherapie auf.
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie versus einer erneuten Infliximab Therapie mit einer Induktionsphase, erlitten 4% (8/219) der Patienten im intermittierenden Behandlungsarm eine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion versus <1% (1/222) der Patienten im Erhaltungstherapiearm. Die Studienpatienten erhielten keine immunsuppressive Begleittherapie. Die intermittierende Therapie war in dieser Studie definiert als erneute Verabreichung einer Induktionstherapie (maximal 4 Infusionen in Woche 0, 2, 6 und 14) mit Infliximab bei Wiederaufflammen der Erkrankung nach einer Phase ohne Behandlung. In dieser Studie trat die Mehrzahl der schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der zweiten Infusion in Woche 2 auf. Die Symptome waren unter anderen Dyspnoe, Urtikaria, Gesichtsödem und Hypotonie. In allen Fällen wurde die Therapie mit Infliximab abgebrochen und/oder eine andere Therapie eingeleitet, worauf die Zeichen und Symptome vollständig verschwanden.
• +In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Psoriasis zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Langzeit-Erhaltungstherapie versus einer erneuten Infliximab Therapie mit einer Induktionsphase, erlitten 4% (8/219) der Patienten im intermittierenden Behandlungsarm eine schwerwiegende infusionsbedingte Reaktion versus< 1% (1/222) der Patienten im Erhaltungstherapiearm. Die Studienpatienten erhielten keine immunsuppressive Begleittherapie. Die intermittierende Therapie war in dieser Studie definiert als erneute Verabreichung einer Induktionstherapie (maximal 4 Infusionen in Woche 0, 2, 6 und 14) mit Infliximab bei Wiederaufflammen der Erkrankung nach einer Phase ohne Behandlung. In dieser Studie trat die Mehrzahl der schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen während der zweiten Infusion in Woche 2 auf. Die Symptome waren unter anderen Dyspnoe, Urtikaria, Gesichtsödem und Hypotonie. In allen Fällen wurde die Therapie mit Infliximab abgebrochen und/oder eine andere Therapie eingeleitet, worauf die Zeichen und Symptome vollständig verschwanden.
• -Die Immunantwort des Biosimilars Remsima wurde in klinischen Studien im Vergleich mit dem Referenzprodukt von Infliximab umfassend beurteilt. In den Studien PLANETRA und PLANETAS war die Inzidenz der Immunogenität in den Remsima- und Infliximab-Referenzpräparat -Gruppen während der gesamten Studie vergleichbar. In der gesamten Sicherheitspopulation betrug die Inzidenz der positiven Ergebnisse im ADA-Immunogenitätstest in Woche 30 für die Remsima- bzw. Infliximab-Referenzpräparat -Gruppe 40,4% bzw. 40,7% in der PLANETRA-Studie und 25,0% bzw. 20,5% in der PLANETAS-Studie.
• +Die Immunantwort des Biosimilars Remsima wurde in klinischen Studien im Vergleich mit dem Referenzprodukt von Infliximab umfassend beurteilt. In den Studien PLANETRA und PLANETAS war die Inzidenz der Immunogenität in den Remsima- und Infliximab-Referenzpräparat -Gruppen während der gesamten Studie vergleichbar. In der gesamten Sicherheitspopulation betrug die Inzidenz der positiven Ergebnisse im ADA-Immunogenitätstest in Woche 30 für die Remsima- bzw. Infliximab-Referenzpräparat -Gruppe 40,4% bzw. 40,7% in der PLANETRA-Studie und 25,0% bzw. 20,5% in der PLANETAS-Studie.
• -In Morbus Crohn Studien wurde im Vergleich von mit Infliximab zu Placebo behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko von schweren Infektionen festgestellt. In Studien bei rheumatoider Arthritis war die Inzidenz von schweren Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei mit Infliximab plus Methotrexat behandelten Patienten höher, als bei den Patienten, die nur mit Infliximab behandelt wurden, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (die zugelassene Dosis bei rheumatoider Arthritis liegt bei 3 mg/kg). In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten nach 24 Wochen Follow-up bei 1% (3/298) der Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, schwere Infektionen auf, gegenüber 0% (0/76) der mit Placebo behandelten Patienten.
• +In Morbus Crohn Studien wurde im Vergleich von mit Infliximab zu mit Placebo behandelten Patienten kein erhöhtes Risiko von schweren Infektionen festgestellt. In Studien bei rheumatoider Arthritis war die Inzidenz von schweren Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei mit Infliximab plus Methotrexat behandelten Patienten höher, als bei den Patienten, die nur mit Infliximab behandelt wurden, insbesondere bei Dosierungen von 6 mg/kg oder höher (die zugelassene Dosis bei rheumatoider Arthritis liegt bei 3 mg/kg). In einer Phase-3 Psoriasis Studie traten nach 24 Wochen Follow-up bei 1% (3/298) der Psoriasis-Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, schwere Infektionen auf, gegenüber 0% (0/76) der mit Placebo behandelten Patienten.
• -In klinischen Studien mit Infliximab wurden bei 5706 Patienten (4990 Patientenjahre) 5 Lymphomfälle und 24 Nicht-Lymphom-Malignome nachgewiesen; im Vergleich dazu traten bei placebobehandelten Patienten (892 Patientenjahre) keine Lymphome und 1 Nicht-Lymphom- Malignom auf.
• +In klinischen Studien mit Infliximab wurden bei 5706 Patienten (4990 Patientenjahre) 5 Lymphomfälle und 24 Nicht-Lymphom-Malignome nachgewiesen; im Vergleich dazu traten bei mit Placebo behandelten Patienten (892 Patientenjahre) keine Lymphome und 1 Nicht-Lymphom- Malignom auf.
• -Fälle einer seltenen Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms, wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Die überwiegende Mehrheit der Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa auf und die meisten davon waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Fälle einer seltenen Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, des hepatosplenalen T-Zell-Lymphoms, wurden bei mit Infliximab behandelten Patienten berichtet. Die überwiegende Mehrheit der Fälle trat bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa auf und die meisten davon waren adoleszente oder junge erwachsene Männer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Phase II Studie zur Beurteilung von Infliximab bei manifester Herzinsuffizienz beobachtete man eine höhere Mortalität infolge Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei den mit Infliximab behandelten Patienten, insbesondere bei höherer Dosis (10 mg/kg, d.h. doppelte genehmigte Höchstdosis). In dieser Studie wurden 150 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-IV (linksventrikuläre Auswurffraktion <35%) mit 3 Infusionen Infliximab 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder Placebo während 6 Wochen behandelt. Nach 38 Wochen waren 9 der 101 mit Infliximab behandelten Patienten gestorben (davon 2 mit 5 mg/kg und 7 mit 10 mg/kg) gegenüber 1 Todesfall unter den 49 Patienten mit Placebo.
• +In einer Phase II Studie zur Beurteilung von Infliximab bei manifester Herzinsuffizienz beobachtete man eine höhere Mortalität infolge Verschlechterung der Herzinsuffizienz bei den mit Infliximab behandelten Patienten, insbesondere bei höherer Dosis (10 mg/kg, d.h. doppelte genehmigte Höchstdosis). In dieser Studie wurden 150 Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III-IV (linksventrikuläre Auswurffraktion< 35%) mit 3 Infusionen Infliximab 5 mg/kg oder 10 mg/kg oder Placebo während 6 Wochen behandelt. Nach 38 Wochen waren 9 der 101 mit Infliximab behandelten Patienten gestorben (davon 2 mit 5 mg/kg und 7 mit 10 mg/kg) gegenüber 1 Todesfall unter den 49 Patienten mit Placebo.
• -Indikation Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde Mediane Nachbeobachtung (Wochen)3 ≥3x ULN ≥5x ULN
• +Indikation Anzahl der Patienten, bei denen die ALT bestimmt wurde Mediane Nachbeobachtung (Wochen)3 ≥ 3x ULN ≥ 5x ULN
• -Colitis ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6%
• -Colitis ulcerosa bei Kindern N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7% N/A 1,7%
• +Colitis Ulcerosa 242 482 30,1 30,8 1,2% 2,5% 0,4% 0,6%
• +Colitis Ulcerosa bei Kindern N/A 60 N/A 49,4 N/A 6,7% N/A 1,7%
• -2Placebo-Patienten in den 2 Phase III Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebo-Gruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. In der Phase IIIb SONIC Studie erhielten die Patienten im Placebo-Arm 2,5 mg/kg/Tag AZA als aktive Kontrolle und zusätzlich Placebo-Infliximabinfusionen.
• +2Placebo-Patienten in den 2 Phase III Studien zu Morbus Crohn, ACCENT I und ACCENT II, erhielten eine initiale Dosis von 5 mg/kg Infliximab zu Studienbeginn und erhielten Placebo in der Erhaltungsphase. Patienten, die für die Erhaltungsphase in die Placebogruppe randomisiert wurden und später zu Infliximab wechselten, sind bei der ALT-Analyse in der Infliximab-Gruppe enthalten. In der Phase IIIb SONIC Studie erhielten die Patienten im Placeboarm 2,5 mg/kg/Tag AZA als aktive Kontrolle und zusätzlich Placebo-Infliximabinfusionen.
• -Pädiatrische Patienten mit Colitis ulcerosa
• -Insgesamt war der Anteil der Patienten, die im Rahmen der Studien zu Colitis ulcerosa an unerwünschten Wirkungen litten, bei Kindern (Studie C0168T72) und Erwachsenen (Studie ACT 1 und ACT 2) ähnlich. Die in der pädiatrischen Studie am häufigsten festgestellte unerwünschte Wirkung war eine Verschlechterung der Colitis ulcerosa. Diese trat bei einer Verabreichung alle 12 Wochen häufiger als bei einer Verabreichung alle 8 Wochen auf. Die in den Studien ACT1 und ACT2 am häufigsten festgestellte unerwünschte Wirkung war das Auftreten von Kopfschmerzen. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung in allen drei Studien war die Verschlechterung der Colitis ulcerosa.
• +Pädiatrische Patienten mit Colitis Ulcerosa
• +Insgesamt war der Anteil der Patienten, die im Rahmen der Studien zu Colitis Ulcerosa an unerwünschten Wirkungen litten, bei Kindern (Studie C0168T72) und Erwachsenen (Studie ACT 1 und ACT 2) ähnlich. Die in der pädiatrischen Studie am häufigsten festgestellte unerwünschte Wirkung war eine Verschlechterung der Colitis Ulcerosa. Diese trat bei einer Verabreichung alle 12 Wochen häufiger als bei einer Verabreichung alle 8 Wochen auf. Die in den Studien ACT1 und ACT2 am häufigsten festgestellte unerwünschte Wirkung war das Auftreten von Kopfschmerzen. Die häufigste schwerwiegende unerwünschte Wirkung in allen drei Studien war die Verschlechterung der Colitis Ulcerosa.
• -In der Studie C0168T72 wurde bei 31 von 60 (51,7%) Patienten von Infektionen berichtet und 22 Patienten (36,7%) benötigten eine orale oder parenterale antimikrobielle Behandlung. Der Anteil der Patienten mit einer Infektion in der Studie C0168T72 war ähnlich wie der Anteil, der in der pädiatrischen Studie zu Morbus Crohn (REACH) beobachtet wurde, jedoch höher als der Anteil, der in den Studien zu Colitis ulcerosa bei Erwachsenen (ACT1 und ACT2) beobachtet wurde. Im Gegensatz zur REACH-Studie, bei der Infektionen häufiger bei Patienten, die alle 8 Wochen Infusionen erhielten, als bei Patienten, die alle 12 Wochen Infusionen erhielten, festgestellt wurden, traten Infektionen in der Studie C0168T72 mit einer ähnlichen Häufigkeit in beiden Behandlungsgruppen auf (Dosierungsintervall von 8 Wochen: 13/22 [59,1%], Dosierungsintervall von 12 Wochen 14/23 [60,9%]). In der Studie C0168T72 wurde bei 3 von 22 Patienten (13,6%), die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, von schwerwiegenden Infektionen berichtet und bei 3 von 23 Patienten (13,0%), die die Erhaltungstherapie alle 12 Wochen erhielten. Die am häufigsten auftretenden Infektionen bei allen Patienten waren Infektionen der oberen Atemwege (7/60 [11,7%] und Rachenentzündungen (5/60 [8,3%]). Bei Infektionen, die bei mehr als einem Patienten einer Behandlungsgruppe festgestellt wurden und eine antimikrobielle Behandlung erforderten, handelte es sich um Rachenentzündungen (4/60 [6,7%]), Harnwegsinfektionen (4/60 [6,7%]) und Bronchitis (2/60 [3,3%]).
• +In der Studie C0168T72 wurde bei 31 von 60 (51,7%) Patienten von Infektionen berichtet und 22 Patienten (36,7%) benötigten eine orale oder parenterale antimikrobielle Behandlung. Der Anteil der Patienten mit einer Infektion in der Studie C0168T72 war ähnlich wie der Anteil, der in der pädiatrischen Studie zu Morbus Crohn (REACH) beobachtet wurde, jedoch höher als der Anteil, der in den Studien zu Colitis Ulcerosa bei Erwachsenen (ACT1 und ACT2) beobachtet wurde. Im Gegensatz zur REACH-Studie, bei der Infektionen häufiger bei Patienten, die alle 8 Wochen Infusionen erhielten, als bei Patienten, die alle 12 Wochen Infusionen erhielten, festgestellt wurden, traten Infektionen in der Studie C0168T72 mit einer ähnlichen Häufigkeit in beiden Behandlungsgruppen auf (Dosierungsintervall von 8 Wochen: 13/22 [59,1%], Dosierungsintervall von 12 Wochen 14/23 [60,9%]). In der Studie C0168T72 wurde bei 3 von 22 Patienten (13,6%), die alle 8 Wochen eine Erhaltungstherapie erhielten, von schwerwiegenden Infektionen berichtet und bei 3 von 23 Patienten (13,0%), die die Erhaltungstherapie alle 12 Wochen erhielten. Die am häufigsten auftretenden Infektionen bei allen Patienten waren Infektionen der oberen Atemwege (7/60 [11,7%] und Rachenentzündungen (5/60 [8,3%]). Bei Infektionen, die bei mehr als einem Patienten einer Behandlungsgruppe festgestellt wurden und eine antimikrobielle Behandlung erforderten, handelte es sich um Rachenentzündungen (4/60 [6,7%]), Harnwegsinfektionen (4/60 [6,7%]) und Bronchitis (2/60 [3,3%]).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei multizentrischen randomisierten doppelblinden pivotalen Studien untersucht: ATTRACT (Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) und ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Die zusätzliche Verabreichung gleich bleibender Dosen Folsäure, oraler Kortikosteroide (≤10 mg/Tag) und/oder nicht-steroidaler Antiphlogistika war zulässig.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei multizentrischen randomisierten doppelblinden pivotalen Studien untersucht: ATTRACT (Anti-TNF-Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) und ASPIRE (Active-Controlled Study of Patients Receiving Infliximab for the Treatment of Rheumatoid Arthritis of Early Onset). Die zusätzliche Verabreichung gleichbleibender Dosen Folsäure, oraler Kortikosteroide (≤ 10 mg/Tag) und/oder nicht-steroidaler Antiphlogistika war zulässig.
• -Die ATTRACT-Studie untersuchte das Ansprechen nach 30 (Reduktion der Anzeichen und Symptome), 54 (Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden) und 102 Wochen (Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit) in einer Placebo-kontrollierten Studie bei 428 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis trotz Behandlung mit Methotrexat. Ungefähr 50% der Patienten wurden in die Funktionsklasse III eingestuft. Die Patienten erhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie anschliessend alle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Methotrexat- Dosis (Median: 15 mg/Woche) und sie durfte auch während der gesamten Studiendauer nicht verändert werden.
• -In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 4). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p<0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p<0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.
• -Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 4). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p<0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung ≤0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 4), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p<0,001).
• +Die ATTRACT-Studie untersuchte das Ansprechen nach 30 (Reduktion der Anzeichen und Symptome), 54 (Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden) und 102 Wochen (Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit) in einer placebokontrollierten Studie bei 428 Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis trotz Behandlung mit Methotrexat. Ungefähr 50% der Patienten wurden in die Funktionsklasse III eingestuft. Die Patienten erhielten Placebo, 3 mg/kg oder 10 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie anschliessend alle 4 oder 8 Wochen. Alle Patienten erhielten in den 6 Monaten vor der Aufnahme in die Studie eine stabile Methotrexat- Dosis (Median: 15 mg/Woche) und sie durfte auch während der gesamten Studiendauer nicht verändert werden.
• +In der Woche 30 zeigte ein höherer prozentualer Anteil an Patienten in allen mit Infliximab behandelten Gruppen eine signifikante Reduktion der Anzeichen und Symptome im Vergleich zur alleinigen Gabe von Methotrexat (siehe Tabelle 4). Dieses klinische Ansprechen war bereits nach 2 Wochen festzustellen und wurde im Verlauf von 102 Behandlungswochen aufrechterhalten (p< 0,001). Eine Verbesserung der Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke, der Beurteilung der Schmerzen durch den Patienten, der Gesamtbeurteilung der Erkrankung durch den untersuchenden Arzt und durch den Patienten, der Morgensteifigkeit, der Müdigkeit und des CRP wurde in allen Infliximab Behandlungsgruppen beobachtet (p< 0,05). Ein höhergradiges klinisches Ansprechen (ACR 50 und ACR 70) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe in den Wochen 30, 54 und 102 beobachtet.
• +Eine Verhinderung von strukturellen Gelenkschäden (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts) wurde in allen mit Infliximab behandelten Gruppen nach 54 Wochen festgestellt (Tabelle 4). Diese Wirkung konnte bereits nach 30 Wochen festgestellt werden und konnte über 102 Wochen aufrechterhalten werden (p< 0,001). In der Studienpopulation hatten 53% der Infliximab Patienten im Vergleich zu 20% der Patienten aus der Kontrollgruppe keine Verschlechterung, definiert als eine Veränderung≤ 0 des Sharp-Gesamtscores (modifiziert nach van der Heijde) in Woche 54 im Vergleich zum Ausgangswert. Ähnliche Resultate wurden für die individuellen Scores erreicht (Erosionen und Verschmälerung des Gelenkspalts). Ausserdem wurde eine grössere Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ) über 102 Wochen in den Infliximab Behandlungsgruppen erzielt im Vergleich zur Kontrollgruppe (Tabelle 4), diese konnte bereits in Woche 54 festgestellt werden (p< 0,001).
• -b p <0,001, für jede Infliximab Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.
• +b p < 0,001, für jede Infliximab Behandlungsgruppe vs. Kontrolle.
• -Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer ≤3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 5 angegeben.
• +Die ASPIRE-Studie untersuchte das Ansprechen nach 54 Wochen bei 1004 nicht mit Methotrexat vorbehandelten Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis im Frühstadium (Krankheitsdauer≤ 3 Jahre). Die randomisierten Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren, eine mediane Erkrankungsdauer von 0,6 Jahren sowie eine mediane Anzahl geschwollener und druckschmerzhafter Gelenke von 19 bzw. 31. Alle Patienten erhielten Methotrexat (Dosisoptimierung auf 20 mg/Woche bis Woche 8) und entweder Placebo, 3 mg/kg oder 6 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 sowie danach alle 8 Wochen. Die Ergebnisse nach 54 Behandlungswochen sind in der Tabelle 5 angegeben.
• -In der ASPIRE-Studie lagen von mehr als 90% der Patienten mindestens zwei auswertbare Röntgenaufnahmen vor. Eine Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde nach 30 und 54 Wochen in den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe festgestellt. Die Behandlung mit Infliximab + Methotrexat stoppte die Progression der Gelenkserkrankung bei mehr Patienten als die Behandlung mit Methotrexat allein: 97% versus 86%. Unter der Behandlung mit Infliximab + Methotrexat konnte bei einem statistisch signifikant grösserem Anteil der Patienten ein erosionsfreier Zustand erhalten werden als durch Methotrexat allein: 79% versus 57%. In den Gruppen unter Infliximab + Methotrexat entwickelten weniger Patienten (48%) Erosionen an bislang unbeteiligten Gelenken als in der Gruppe unter Methotrexat allein (59%).
• -Beide Infliximab-Behandlungsgruppen zeigten eine statistisch signifikante stärkere Verbesserung des durchschnittlichen HAQ-(Health Assessment Questionnaire)-Scores im Verlauf von 54 Wochen bezogen auf den Ausgangswert im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe; 0,7 für Infliximab + Methotrexat im Vergleich zu 0,6 für Methotrexat allein (p<0,001). Es kam zu keiner Verschlechterung des SF-36-Summenscores für die mentale Komponente.
• +In der ASPIRE-Studie lagen von mehr als 90% der Patienten mindestens zwei auswertbare Röntgenaufnahmen vor. Eine Hemmung der Progression struktureller Gelenkschäden wurde nach 30 und 54 Wochen in den mit Infliximab + Methotrexat behandelten Gruppen im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe festgestellt. Die Behandlung mit Infliximab + Methotrexat stoppte die Progression der Gelenkserkrankung bei mehr Patienten als die Behandlung mit Methotrexat allein: 97% versus 86%. Unter der Behandlung mit Infliximab + Methotrexat konnte bei einem statistisch signifikant grösseren Anteil der Patienten ein erosionsfreier Zustand erhalten werden als durch Methotrexat allein: 79% versus 57%. In den Gruppen unter Infliximab + Methotrexat entwickelten weniger Patienten (48%) Erosionen an bislang unbeteiligten Gelenken als in der Gruppe unter Methotrexat allein (59%).
• +Beide Infliximab-Behandlungsgruppen zeigten eine statistisch signifikante stärkere Verbesserung des durchschnittlichen HAQ-(Health Assessment Questionnaire) - Scores im Verlauf von 54 Wochen bezogen auf den Ausgangswert im Vergleich zu der mit Methotrexat allein behandelten Gruppe; 0,7 für Infliximab + Methotrexat im Vergleich zu 0,6 für Methotrexat allein (p< 0,001). Es kam zu keiner Verschlechterung des SF-36-Summenscores für die mentale Komponente.
• -a p <0,001, für alle mit Infliximab behandelten Gruppen vs. Kontrolle.
• +a p < 0,001, für alle mit Infliximab behandelten Gruppen vs. Kontrolle.
• -d p= 0,030 und <0,001 für die 3 mg/kg und 6 mg/kg Behandlungsgruppen vs. Placebo + MTX.
• +d p= 0,030 und < 0,001 für die 3 mg/kg und 6 mg/kg Behandlungsgruppen vs. Placebo + MTX.
• -Die Wirksamkeit und die Sicherheit wurden in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Multizenterstudie mit Infliximab bei 104 Patienten mit aktiver, polyartikulärer psoriatischer Arthritis untersucht. Während der 16-wöchigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder Infliximab 5 mg/kg oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6 und 14 (52 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 16 wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis zur Woche 46.
• -Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR); 65% der Infliximab- behandelten Patienten erreichten eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) in Woche 16 verglichen mit 10% der Placebo-behandelten Patienten (p<0,01). Das Ansprechen war vergleichbar, unabhängig von einer gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat. Die Verbesserung (ACR 20 und 50) war bereits ab Woche 2 festzustellen und wurde bis Woche 50 aufrechterhalten (ACR 20, 50 und 70). Eine Reduktion von Parametern der peripheren Krankheitsaktivität, die für eine psoriatische Arthritis charakteristisch sind (z.B. Anzahl der geschwollenen Gelenke, Daktylitis und Vorliegen einer Insertionstendopathie), war bei den Infliximab-behandelten Patienten feststellbar. Infliximab-behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, beurteilt anhand des Health Assessment Questionaire (HAQ) (durchschnittliche Veränderung bis Woche 16 im Vergleich zum Ausgangswert von 0,6 vs. 0 für Placebo-behandelte Patienten).
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit wurden in einer doppelblinden Placebo-kontrollierten Multizenterstudie mit Infliximab bei 104 Patienten mit aktiver, polyartikulärer psoriatischer Arthritis untersucht. Während der 16-wöchigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder Infliximab 5 mg/kg oder Placebo in den Wochen 0, 2, 6 und 14 (52 Patienten pro Gruppe). Ab Woche 16 wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin Infliximab 5 mg/kg alle 8 Wochen bis zur Woche 46.
• +Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR); 65% der Infliximab- behandelten Patienten erreichten eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR 20) in Woche 16 verglichen mit 10% der mit Placebo behandelten Patienten (p< 0,01). Das Ansprechen war vergleichbar, unabhängig von einer gleichzeitigen Anwendung von Methotrexat. Die Verbesserung (ACR 20 und 50) war bereits ab Woche 2 festzustellen und wurde bis Woche 50 aufrechterhalten (ACR 20, 50 und 70). Eine Reduktion von Parametern der peripheren Krankheitsaktivität, die für eine psoriatische Arthritis charakteristisch sind (z.B. Anzahl der geschwollenen Gelenke, Daktylitis und Vorliegen einer Insertionstendopathie), war bei den Infliximab-behandelten Patienten feststellbar. Infliximab-behandelte Patienten zeigten eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit, beurteilt anhand des Health Assessment Questionaire (HAQ) (durchschnittliche Veränderung bis Woche 16 im Vergleich zum Ausgangswert von 0,6 vs. 0 für mit Placebo behandelte Patienten).
• -Die pivotale Studie war eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Multizenterstudie, die Infliximab bei 70 Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis untersuchte. Während der 3monatigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in den Wochen 0, 2 und 6 (35 Patienten pro Gruppe). Beginnend mit der 12. Woche wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin 5 mg/kg Infliximab alle 6 Wochen bis zur 54. Woche. Die Ergebnisse dieser Studie waren ähnlich wie die Ergebnisse, die in 8 weiteren von Prüfärzten initiierten Studien an 169 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis beobachtet wurden.
• -Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss dem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex (BASDAI), wobei 57% der mit Infliximab behandelten Patienten eine mindestens 50%ige Reduktion des BASDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert erreichten im Vergleich zu 9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,01). Eine Verbesserung war bereits in der 2. Woche festzustellen und diese blieb bis zur 54. Woche erhalten. Die körperliche Funktionsfähigkeit wurde mit Hilfe des Bath Ankylosing Spondylitis-Funktionsindex (BASFI) und des SF-36 im Vergleich zur Placebogruppe beurteilt. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten in Woche 12 eine signifikant grössere Verbesserung im BASFI und im Summenscore des SF-36 für die physische Komponente. Diese Verbesserungen blieben bis Woche 54 erhalten.
• -Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab wurde in zwei randomisierten doppelblinden placebo-kontrollierten Studien an Morbus Crohn Patienten mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität (Morbus Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] ≥220 ≤440) und ungenügendem Ansprechen auf vorherige konventionelle Therapieformen überprüft. Die gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen herkömmlicher Therapien war zulässig und 92% der Patienten erhielten weiterhin diese Arzneimittel.
• -In der Einzeldosis-Studie an 108 Patienten erreichten 22/27 (81%) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16%) der mit Placebo behandelten Patienten, ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥70 Punkte) (p<0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurde bei 13/27 (48%) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4%) der mit Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission erreicht (CDAI <150).
• +Die pivotale Studie war eine doppelblinde, placebokontrollierte Multizenterstudie, die Infliximab bei 70 Patienten mit schwerer aktiver ankylosierender Spondylitis untersuchte. Während der 3monatigen Doppelblindphase erhielten die Patienten entweder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo in den Wochen 0, 2 und 6 (35 Patienten pro Gruppe). Beginnend mit der 12. Woche wurden die Placebo-Patienten auf Infliximab umgestellt und alle Patienten erhielten daraufhin 5 mg/kg Infliximab alle 6 Wochen bis zur 54. Woche. Die Ergebnisse dieser Studie waren ähnlich wie die Ergebnisse, die in 8 weiteren von Prüfärzten initiierten Studien an 169 Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis beobachtet wurden.
• +Die Behandlung mit Infliximab führte zu einer Verbesserung der Anzeichen und Symptome gemäss dem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex (BASDAI), wobei 57% der mit Infliximab behandelten Patienten eine mindestens 50%ige Reduktion des BASDAI-Scores gegenüber dem Ausgangswert erreichten im Vergleich zu 9% der mit Placebo behandelten Patienten (p< 0,01). Eine Verbesserung war bereits in der 2. Woche festzustellen und diese blieb bis zur 54. Woche erhalten. Die körperliche Funktionsfähigkeit wurde mit Hilfe des Bath Ankylosing Spondylitis-Funktionsindex (BASFI) und des SF-36 im Vergleich zur Placebogruppe beurteilt. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten in Woche 12 eine signifikant grössere Verbesserung im BASFI und im Summenscore des SF-36 für die physische Komponente. Diese Verbesserungen blieben bis Woche 54 erhalten.
• +Morbus Crohn bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Einzel- und Mehrfachdosen von Infliximab wurde in zwei randomisierten doppelblinden placebokontrollierten Studien an Morbus Crohn Patienten mit mittlerer bis hoher Krankheitsaktivität (Morbus Crohn-Aktivitätsindex [CDAI] ≥ 220≤ 440) und ungenügendem Ansprechen auf vorherige konventionelle Therapieformen überprüft. Die gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen herkömmlicher Therapien war zulässig und 92% der Patienten erhielten weiterhin diese Arzneimittel.
• +In der Einzeldosis-Studie an 108 Patienten erreichten 22/27 (81%) der mit Infliximab behandelten Patienten, die eine Dosis von 5 mg/kg erhielten, im Vergleich zu 4/25 (16%) der mit Placebo behandelten Patienten, ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um≥ 70 Punkte) (p< 0,001). Ebenfalls in Woche 4 wurde bei 13/27 (48%) der mit Infliximab behandelten Patienten im Vergleich zu 1/25 (4%) der mit Placebo behandelten Patienten eine klinische Remission erreicht (CDAI< 150).
• -In der zweiten Woche zeigten 58% (335/573) der Patienten ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um ≥25% und ≥70 Punkte). In den Gruppen mit der 5 mg/kg- und 10 mg/kg- Erhaltungsdosis erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der 30. Woche eine klinische Remission (39% bzw. 45%) verglichen mit den Patienten in der Placebo- Erhaltungsgruppe (21%). Bei den Patienten in den Gruppen mit Infliximab-Erhaltungsdosen dauerte es signifikant länger, bis das Ansprechen nachliess als in der Placebo-Erhaltungsgruppe (p<0,001). Der mediane Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens betrug in den kombinierten Gruppen mit der Infliximab-Erhaltungstherapie 46 Wochen verglichen mit 19 Wochen in der Placebo-Erhaltungsgruppe. Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen erreicht wurde und die dieses Ansprechen anschliessend verloren, konnten zu einer episodischen Behandlung mit Infliximab in einer Dosierung wechseln, die 5 mg/kg höher war als diejenige, der sie randomisiert zugeteilt worden waren. 89% der Patienten (50/56), die das klinische Ansprechen auf die alle 8 Wochen verabreichte Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Infliximab verloren, sprachen auf eine Infliximab-Infusion von 10 mg/kg an. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde sowohl anhand der Scores des krankheitsspezifischen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) als auch des SF-36 (p<0,001) bei den mit Infliximab behandelten Patienten in der 30. Woche nachgewiesen. Bei Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, betrug der Anteil dieser Patienten mit klinischer Remission ohne Kortikosteroide in der 30. Woche 31% in der Gruppe mit der 5 mg/kg-Erhaltungsdosis und 37% in der Gruppe mit der 10 mg/kg-Erhaltungsdosis, verglichen mit 11% der Patienten in der Erhaltungsgruppe mit Placebo (p= 0,001 für die beiden Erhaltungsgruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg). Die mediane Kortikosteroiddosis bei der Ausgangswerterhebung (20 mg/Tag) wurde in der Placebo-Erhaltungsgruppe auf 10 mg/Tag und in den kombinierten Infliximab-Erhaltungsgruppen auf 0 mg/kg in der 30. Woche gesenkt, was darauf hindeutete, dass mindestens 50% der Patienten mit Infliximab-Erhaltungsdosis die Steroide absetzen konnten. In der 10. Woche zeigte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in den Infliximab Erhaltungsgruppen zusammengenommen (31%) eine Heilung der Mukosa, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe (0%, p= 0,010). Die Ergebnisse in der 54. Woche waren ähnlich.
• -Infliximab mit oder ohne AZA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (SONIC) bei 508 erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Morbus Crohn (CDAI ≥220 ≤450) ohne Vorbehandlung mit Biologika und Immunsuppressiva und einer medianen Krankheitsdauer von 2,3 Jahren untersucht. Zu Beginn der Studie wurden 27,4% der Patienten mit systemischen Kortikosteroiden, 14,2% der Patienten mit Budesonid und 54,3% der Patienten mit 5-ASA behandelt. Die Patienten wurden randomisiert einer AZA-Monotherapie, Infliximab-Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Infliximab und AZA zugewiesen. Infliximab wurde in einer Dosis von 5 mg/kg in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einer Dosis von 2,5 mg/kg täglich gegeben.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI <150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid >6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.
• -Der Anteil der Patienten mit Mukosaheilung in Woche 26 war signifikant höher in den Behandlungsgruppen mit Infliximab und AZA (43,9%, p<0,001) und mit Infliximab-Monotherapie (30,1%, p= 0,023) als in der Behandlungsgruppe mit AZA-Monotherapie (16,5%).
• +In der zweiten Woche zeigten 58% (335/573) der Patienten ein klinisches Ansprechen (Abnahme des CDAI um≥ 25% und≥ 70 Punkte). In den Gruppen mit der 5 mg/kg- und 10 mg/kg- Erhaltungsdosis erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten in der 30. Woche eine klinische Remission (39% bzw. 45%) verglichen mit den Patienten in der Placebo-Erhaltungsgruppe (21%). Bei den Patienten in den Gruppen mit Infliximab-Erhaltungsdosen dauerte es signifikant länger, bis das Ansprechen nachliess als in der Placebo-Erhaltungsgruppe (p< 0,001). Der mediane Zeitraum bis zum Verlust des Ansprechens betrug in den kombinierten Gruppen mit der Infliximab-Erhaltungstherapie 46 Wochen verglichen mit 19 Wochen in der Placebo-Erhaltungsgruppe. Patienten, bei denen ein klinisches Ansprechen erreicht wurde und die dieses Ansprechen anschliessend verloren, konnten zu einer episodischen Behandlung mit Infliximab in einer Dosierung wechseln, die 5 mg/kg höher war als diejenige, der sie randomisiert zugeteilt worden waren. 89% der Patienten (50/56), die das klinische Ansprechen auf die alle 8 Wochen verabreichte Erhaltungsdosis von 5 mg/kg Infliximab verloren, sprachen auf eine Infliximab-Infusion von 10 mg/kg an. Eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität wurde sowohl anhand der Scores des krankheitsspezifischen Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (IBDQ) als auch des SF-36 (p< 0,001) bei den mit Infliximab behandelten Patienten in der 30. Woche nachgewiesen. Bei Patienten, die bei Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, betrug der Anteil dieser Patienten mit klinischer Remission ohne Kortikosteroide in der 30. Woche 31% in der Gruppe mit der 5 mg/kg-Erhaltungsdosis und 37% in der Gruppe mit der 10 mg/kg-Erhaltungsdosis, verglichen mit 11% der Patienten in der Erhaltungsgruppe mit Placebo (p= 0,001 für die beiden Erhaltungsgruppen mit 5 mg/kg und 10 mg/kg). Die mediane Kortikosteroiddosis bei der Ausgangswerterhebung (20 mg/Tag) wurde in der Placebo-Erhaltungsgruppe auf 10 mg/Tag und in den kombinierten Infliximab-Erhaltungsgruppen auf 0 mg/kg in der 30. Woche gesenkt, was darauf hindeutete, dass mindestens 50% der Patienten mit Infliximab-Erhaltungsdosis die Steroide absetzen konnten. In der 10. Woche zeigte ein signifikan t grösserer Anteil von Patienten in den Infliximab Erhaltungsgruppen zusammengenommen (31%) eine Heilung der Mukosa, verglichen mit Patienten in der Placebogruppe (0%, p= 0,010). Die Ergebnisse in der 54. Woche waren ähnlich.
• +Infliximab mit oder ohne AZA wurde in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (SONIC) bei 508 erwachsenen Patienten mit mässigem bis schwerem Morbus Crohn (CDAI≥ 220≤ 450) ohne Vorbehandlung mit Biologika und Immunsuppressiva und einer medianen Krankheitsdauer von 2,3 Jahren untersucht. Zu Beginn der Studie wurden 27,4% der Patienten mit systemischen Kortikosteroiden, 14,2% der Patienten mit Budesonid und 54,3% der Patienten mit 5-ASA behandelt. Die Patienten wurden randomisiert einer AZA-Monotherapie, Infliximab-Monotherapie oder Kombinationstherapie mit Infliximab und AZA zugewiesen. Infliximab wurde in einer Dosis von 5 mg/kg in Woche 0, 2, 6 und dann alle 8 Wochen verabreicht. AZA wurde in einer Dosis von 2,5 mg/kg täglich gegeben.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die steroidfreie klinische Remission in Woche 26, definiert als Patienten in klinischer Remission (CDAI< 150), die während mindestens 3 Wochen keine oralen, systemischen Kortikosteroide (Prednison oder Äquivalent) oder Budesonid> 6 mg/Tag eingenommen hatten. Die Resultate sind in Tabelle 6 dargestellt.
• +Der Anteil der Patienten mit Mukosaheilung in Woche 26 war signifikant höher in den Behandlungsgruppen mit Infliximab und AZA (43,9%, p< 0,001) und mit Infliximab-Monotherapie (30,1%, p= 0,023) als in der Behandlungsgruppe mit AZA-Monotherapie (16,5%).
• -Alle randomisierten Patienten 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p= 0,006)* 56,8% (96/169) (p<0,001)*
• +Alle randomisierten Patienten 30,0% (51/170) 44,4% (75/169) (p= 0,006) * 56,8% (96/169) (p< 0,001) *
• -Die gleichzeitige Verabreichung gleich bleibender Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Die Patienten erhielten dreimal, in Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Die Patienten wurden für weitere 26 Wochen beobachtet. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen, ohne dass die Medikation erhöht oder chirurgische Eingriffe durchgeführt wurden.
• -Das klinische Ansprechen wurde definiert als ≥50% Reduktion der Anzahl der auf leichten Druck hin sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen (im Abstand von 4 Wochen).
• +Die gleichzeitige Verabreichung gleichbleibender Dosen konventioneller Therapien war zulässig und 83% der Patienten erhielten weiterhin mindestens eines dieser Arzneimittel. Die Patienten erhielten dreimal, in Woche 0, 2 und 6, eine Dosis Placebo oder Infliximab. Die Patienten wurden für weitere 26 Wochen beobachtet. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die ein klinisches Ansprechen aufwiesen, ohne dass die Medikation erhöht oder chirurgische Eingriffe durchgeführt wurden.
• +Das klinische Ansprechen wurde definiert als≥ 50% Reduktion der Anzahl der auf leichten Druck hin sezernierenden Fisteln bezogen auf die Ausgangszahl der Fisteln bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Untersuchungen (im Abstand von 4 Wochen).
• -In der REACH-Studie sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre, Altersmedian 13,0 Jahre) mit mässiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianer PCDAI von 40) und einem nicht ausreichendem Ansprechen auf konventionelle Therapien 5 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabil auf 6-MP, AZA oder MTX eingestellt sein (35% ausserdem Kortikosteroide als Basistherapie). Patienten, bei denen der Prüfarzt in Woche 10 ein klinisches Ansprechen feststellte, wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg Infliximab entweder alle 8 oder alle 12 Wochen als Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das Ansprechen verloren ging, war ein Wechsel zu einer höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder einem kürzeren Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare pädiatrische Patienten wechselten das Dosierungsintervall (9 Patienten in die Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen und 23 Patienten, in die Erhaltungsgruppe die alle 12 Wochen therapiert wurde). 24 dieser Patienten (75,0%) erlangten das klinische Ansprechen nach dem Wechsel wieder.
• +In der REACH-Studie sollten 112 Patienten (6 bis 17 Jahre, Altersmedian 13,0 Jahre) mit mässiggradigem bis schwerwiegendem aktivem Morbus Crohn (medianer PCDAI von 40) und einem nicht ausreichenden Ansprechen auf konventionelle Therapien 5 mg/kg Infliximab in den Wochen 0, 2 und 6 erhalten. Alle Patienten mussten stabil auf 6-MP, AZA oder MTX eingestellt sein (35% ausserdem Kortikosteroide als Basistherapie). Patienten, bei denen der Prüfarzt in Woche 10 ein klinisches Ansprechen feststellte, wurden randomisiert und erhielten 5 mg/kg Infliximab entweder alle 8 oder alle 12 Wochen als Erhaltungstherapie. Wenn während der Erhaltungstherapie das Ansprechen verloren ging, war ein Wechsel zu einer höheren Dosierung (10 mg/kg) und/oder einem kürzeren Dosierungsintervall (alle 8 Wochen) erlaubt. 32 auswertbare pädiatrische Patienten wechselten das Dosierungsintervall (9 Patienten in die Erhaltungsgruppe, die alle 8 Wochen und 23 Patienten, in die Erhaltungsgruppe die alle 12 Wochen therapiert wurde). 24 dieser Patienten (75,0%) erlangten das klinische Ansprechen nach dem Wechsel wieder.
• -In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen in der Gruppe, die alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6%, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (35,3%, 18/51, p= 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8% (29/52) zu 23,5% (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p<0,001).
• +In Woche 30 war der Anteil der Patienten, die eine klinische Remission aufwiesen in der Gruppe, die alle 8 Wochen therapiert wurde, höher (59,6%, 31/52) als in der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (35,3%, 18/51, p= 0,013). In Woche 54 betrug das Verhältnis 55,8% (29/52) zu 23,5% (12/51) in der Gruppe, die alle 8 Wochen zu der Gruppe, die alle 12 Wochen therapiert wurde (p< 0,001).
• -Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten (≥18 Jahre)
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore ≥2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 7 aufgelistet.
• +Colitis Ulcerosa bei erwachsenen Patienten (≥ 18 Jahre)
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (ACT 1 und ACT 2) bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis Ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12; Endoskopie-Subscore≥ 2), die auf eine konventionelle Therapie (orale Kortikosteroide, Aminosalizylate und/oder Immunmodulatoren [6-MP, AZA]) unzureichend angesprochen hatten, untersucht. Begleitend waren stabile Dosen oraler Aminosalizylate, Kortikosteroide und/oder immunmodulatorischer Medikamente erlaubt. In beiden Studien wurden die Patienten entweder auf Placebo oder auf 5 mg/kg Infliximab randomisiert. Die Infusionen erfolgten in Woche 0, 2, 6, 14 und 22, und in ACT 1 zusätzlich in Woche 30, 38 und 46. Eine Reduktion der Kortikosteroide war nach Woche 8 erlaubt. Die Resultate der Wochen 8 und 30 sind in Tabelle 7 aufgelistet.
• -a p <0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo
• -Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab- Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo- Behandlungsgruppe (p<0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p= 0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p<0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p<0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p= 0,002).
• +a p< 0,001, für jede Infliximab-Behandlungsgruppe versus Placebo
• +Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in der ACT 1 Studie bis einschliesslich Woche 54 untersucht. In Woche 54 zeigten 45,5% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab- Behandlungsgruppe ein klinisches Ansprechen, verglichen mit 19,8% in der Placebo- Behandlungsgruppe (p< 0,001). Klinische Remission und Mukosaheilung traten in Woche 54 bei einem höheren Anteil der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe auf als bei Patienten der Placebo-Behandlungsgruppe (34,7% im Vergleich zu 16,5%, p= 0,001 und 45,5% im Vergleich zu 18,2%, p< 0,001). Der Anteil der Patienten mit dauerhaftem Ansprechen und dauerhafter Remission in Woche 54 war in der 5 mg/kg Infliximab-Behandlungsgruppe höher als in der Placebo-Behandlungsgruppe (38,8% versus 14,0%, p< 0,001 bzw. 19,8% versus 6,6%, p= 0,002).
• -Die Analyse der zusammengefassten Daten aus den ACT 1 und ACT 2 Studien und deren Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 54 zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von durch Colitis ulcerosa bedingten Hospitalisierungen (p= 0,003) und Colitis ulcerosa bedingten chirurgischen Eingriffen (Kolektomie, Sigmoidoskopie, Koloskopie, Ileostomie) (p= 0,026) in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe verglichen mit der Placebo-Behandlungsgruppe.
• -Colitis ulcerosa bei Kindern (6 bis 17 Jahre)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in einer multizentrischen, randomisierten klinischen Open-Label-Parallelgruppenstudie (Studie C0168T72) an 60 Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,5 Jahre) untersucht. Diese Patienten litten unter einer aktiven, mittelschweren bis schwerwiegenden Colitis ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12, mit einem endoskopischen Subscore von ≥2) und sprachen nur unzureichend auf herkömmliche Therapien an. Zu Beginn der Studie erhielten 53% der Patienten eine Immunmodulation (6-MP, AZA und/oder MTX) und 62% erhielten Kortikosteroide. Das Aussetzen der Immunmodulation und eine Reduktion der Kortikosteroid-Dosis wurde nach Woche 0 autorisiert.
• +Die Analyse der zusammengefassten Daten aus den ACT 1 und ACT 2 Studien und deren Verlängerungen für den Zeitraum von Studienbeginn bis einschliesslich Woche 54 zeigte eine statistisch signifikante Reduktion von durch Colitis Ulcerosa bedingten Hospitalisierungen (p= 0,003) und Colitis Ulcerosa bedingten chirurgischen Eingriffen (Kolektomie, Sigmoidoskopie, Koloskopie, Ileostomie) (p= 0,026) in der kombinierten Infliximab-Behandlungsgruppe verglichen mit der Placebo-Behandlungsgruppe.
• +Colitis Ulcerosa bei Kindern (6 bis 17 Jahre)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Infliximab wurden in einer multizentrischen, randomisierten klinischen Open-Label-Parallelgruppenstudie (Studie C0168T72) an 60 Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahren (Durchschnittsalter 14,5 Jahre) untersucht. Diese Patienten litten unter einer aktiven, mittelschweren bis schwerwiegenden Colitis Ulcerosa (Mayo-Score von 6 bis 12, mit einem endoskopischen Subscore von≥ 2) und sprachen nur unzureichend auf herkömmliche Therapien an. Zu Beginn der Studie erhielten 53% der Patienten eine Immunmodulation (6-MP, AZA und/oder MTX) und 62% erhielten Kortikosteroide. Das Aussetzen der Immunmodulation und eine Reduktion der Kortikosteroid-Dosis wurde nach Woche 0 autorisiert.
• -Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden Studien untersucht, SPIRIT, EXPRESS und EXPRESS II. Die Patienten hatten Plaque Psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥10% und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] Score ≥12). Der primäre Endpunkt in allen drei Studien war der Prozentsatz derjenigen Patienten, die in der Woche 10 eine Verbesserung des PASI um ≥75% gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Als starke Responder wurden Patienten eingestuft, die eine Verbesserung des PASI um ≥90% gegenüber dem Ausgangswert erreichten.
• -In der SPIRIT Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungstherapie bei 249 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten entweder 3 oder 5 mg/kg Infliximab bzw. Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. Patienten mit einem PGA-Score ≥3 erhielten die Möglichkeit zu einer zusätzlichen Infusion derselben Behandlung in Woche 26.
• -Zu Beginn der SPIRIT Studie betrug die mit Psoriasis befallene Körperfläche (BSA) im Mittel 27%, und der mittlere PASI Score 18,9. Der PGA-Score war bei 62,2% der Patienten «mässig» und bei 24,9% «deutlich» oder «schwer». 81,5% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 79,8% in der kombinierten Infliximab Gruppe, 71,7% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe, 87,9% in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe, und 5,9% in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). In Woche 10 erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, eine deutliche Response (≥90% Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert) verglichen mit den Placebo-behandelten Patienten (2%), und zwar sowohl in der kombinierten Gruppe (51,5%), als auch in den Einzelgruppen (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). In der 3 mg/kg Gruppe hielt die Response bei 60,6% der Patienten bis einschliesslich Woche 14, und in der 5 mg/kg Gruppe bei 75,3% der Patienten bis einschliesslich Woche 18 an. In der Woche 26, also 20 Wochen nach der letzten Induktions-Dosis, waren 30% der Patienten aus der 5 mg/kg Gruppe und 13,8% aus der 3 mg/kg Gruppe PASI 75 Responder, was den Bedarf nach einer Erhaltungstherapie belegt.
• -Die Gesundheits-bezogene Lebensqualität wurde mittels des DLQI (Dermatology Life Quality Index) untersucht. Der gemittelte DLQI Wert zu Beginn der Studie betrug 12. Die mittlere Veränderung des DLQI in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war -8,0 für die 3 mg/kg Infliximab Gruppe, beziehungsweise -10,0 für die 5 mg/kg Infliximab Gruppe, im Vergleich zu 0,0 in der Placebo Gruppe (p<0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). Dies zeigt eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität für Patienten mit Infliximab Therapie.
• -In der EXPRESS Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungs- und Erhaltungstherapie bei 378 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen bis einschliesslich Woche 22 in der Placebo Gruppe, und bis einschliesslich Woche 46 in der Infliximab Gruppe. Die Placebo Gruppe wechselte in Woche 24 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Erhaltungstherapie (5 mg/kg).
• -Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebo Gruppe (p<0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebo Gruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die Placebo-kontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 9 aufgeführt.
• +Die Wirksamkeit von Infliximab wurde in drei multizentrischen, randomisierten, doppel-blinden Studien untersucht, SPIRIT, EXPRESS und EXPRESS II. Die Patienten hatten Plaque Psoriasis (Body Surface Area [BSA] ≥ 10% und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] Score≥ 12). Der primäre Endpunkt in allen drei Studien war der Prozentsatz derjenigen Patienten, die in der Woche 10 eine Verbesserung des PASI um≥ 75% gegenüber dem Ausgangswert erreichten. Als starke Responder wurden Patienten eingestuft, die eine Verbesserung des PASI um≥ 90% gegenüber dem Ausgangswert erreichten.
• +In der SPIRIT Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungstherapie bei 249 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die zuvor PUVA oder eine systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten entweder 3 oder 5 mg/kg Infliximab bzw. Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. Patienten mit einem PGA-Score≥ 3 erhielten die Möglichkeit zu einer zusätzlichen Infusion derselben Behandlung in Woche 26.
• +Zu Beginn der SPIRIT Studie betrug die mit Psoriasis befallene Körperfläche (BSA) im Mittel 27%, und der mittlere PASI Score 18,9. Der PGA-Score war bei 62,2% der Patienten «mässig» und bei 24,9% «deutlich» oder «schwer». 81,5% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI≥ 75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 79,8% in der kombinierten Infliximab Gruppe, 71,7% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe, 87,9% in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe, und 5,9% in der Placebogruppe (p< 0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). In Woche 10 erreichte ein signifikant grösserer Anteil von Patienten, die mit Infliximab behandelt wurden, eine deutliche Response (≥ 90% Verbesserung des PASI gegenüber dem Ausgangswert) verglichen mit den mit Placebo behandelten Patienten (2%), und zwar sowohl in der kombinierten Gruppe (51,5%), als auch in den Einzelgruppen (3 mg/kg: 45,5%; 5 mg/kg: 57,6%). In der 3 mg/kg Gruppe hielt die Response bei 60,6% der Patienten bis einschliesslich Woche 14, und in der 5 mg/kg Gruppe bei 75,3% der Patienten bis einschliesslich Woche 18 an. In der Woche 26, also 20 Wochen nach der letzten Induktions-Dosis, waren 30% der Patienten aus der 5 mg/kg Gruppe und 13,8% aus der 3 mg/kg Gruppe PASI 75 Responder, was den Bedarf nach einer Erhaltungstherapie belegt.
• +Die Gesundheits-bezogene Lebensqualität wurde mittels des DLQI (Dermatology Life Quality Index) untersucht. Der gemittelte DLQI Wert zu Beginn der Studie betrug 12. Die mittlere Veränderung des DLQI in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war -8,0 für die 3 mg/kg Infliximab Gruppe, beziehungsweise -10,0 für die 5 mg/kg Infliximab Gruppe, im Vergleich zu 0,0 in der Placebogruppe (p< 0,001 für alle Vergleiche zwischen Infliximab versus Placebo). Dies zeigt eine deutliche Verbesserung der Lebensqualität für Patienten mit Infliximab Therapie.
• +In der EXPRESS Studie wurde die Wirksamkeit der Infliximab Einleitungs- und Erhaltungstherapie bei 378 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Infusionen im Abstand von 8 Wochen bis einschliesslich Woche 22 in der Placebogruppe, und bis einschliesslich Woche 46 in der Infliximab Gruppe. Die Placebogruppe wechselte in Woche 24 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Erhaltungstherapie (5 mg/kg).
• +Zu Beginn der EXPRESS Studie betrug der mittlere BSA 29%, und der mittlere PASI Score 21,1; der PGA-Score war bei der Mehrzahl (89,9%) der Patienten «mässig», «deutlich» oder «schwer». 71,4% der Patienten wurden zuvor mit PUVA, Methotrexat, Cyclosporin oder Acitretin behandelt. Der Anteil Patienten mit einer Verbesserung des PASI≥ 75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert betrug 80,4% in der Infliximab Gruppe, versus 2,6% in der Placebogruppe (p< 0,001). Die mittlere Dauer bis zum Erreichen von PASI 75 lag zwischen 2 und 6 Wochen. Die Verbesserung des PASI war über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und die Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 57,1% der Patienten der Infliximab Gruppe 1,3% in der Placebogruppe. Die Response hielt einschliesslich Woche 24 an, also die placebokontrollierte Periode. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 werden in Tabelle 9 aufgeführt.
• -≥90% Verbesserung 0 (0,0%) 3 (1,0%)
• -≥75% Verbesserung 0 (0,0%) 16 (5,4%)
• -≥50% Verbesserung 3 (3,9%) 106 (35,6%)
• +≥ 90% Verbesserung 0 (0,0%) 3 (1,0%)
• +≥ 75% Verbesserung 0 (0,0%) 16 (5,4%)
• +≥ 50% Verbesserung 3 (3,9%) 106 (35,6%)
• -≥90% Verbesserung 1 (1,3%) 94 (31,9%)
• -≥75% Verbesserung 4 (5,2%) 184 (62,4%)
• -≥50% Verbesserung 6 (7,8%) 264 (89,5%)
• +≥ 90% Verbesserung 1 (1,3%) 94 (31,9%)
• +≥ 75% Verbesserung 4 (5,2%) 184 (62,4%)
• +≥ 50% Verbesserung 6 (7,8%) 264 (89,5%)
• -≥90% Verbesserung 1 (1,3%) 172 (57,1%) <0,001
• -≥75% Verbesserung 2 (2,6%) 242 (80,4%) <0,001
• -≥50% Verbesserung 6 (7,8%) 274 (91,0%)
• +≥ 90% Verbesserung 1 (1,3%) 172 (57,1%) < 0,001
• +≥ 75% Verbesserung 2 (2,6%) 242 (80,4%) < 0,001
• +≥ 50% Verbesserung 6 (7,8%) 274 (91,0%)
• -≥90% Verbesserung 1 (1,3%) 161 (58,3%) <0,001
• -≥75% Verbesserung 3 (3,9%) 227 (82,2%) <0,001
• -≥50% Verbesserung 5 (6,5%) 248 (89,9%)
• +≥ 90% Verbesserung 1 (1,3%) 161 (58,3%) < 0,001
• +≥ 75% Verbesserung 3 (3,9%) 227 (82,2%) < 0,001
• +≥ 50% Verbesserung 5 (6,5%) 248 (89,9%)
• -≥90% Verbesserung 34 (50,0%) 127 (45,2%)
• -≥75% Verbesserung 52 (76,5%) 170 (60,5%)
• -≥50% Verbesserung 61 (89,7%) 193 (68,7%)
• +≥ 90% Verbesserung 34 (50,0%) 127 (45,2%)
• +≥ 75% Verbesserung 52 (76,5%) 170 (60,5%)
• +≥ 50% Verbesserung 61 (89,7%) 193 (68,7%)
• -In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p<0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +In Woche 10 erreichten 82,9% der Infliximab Patienten einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten (p< 0,001). Die PGA Scores der Wochen 6, 10, 24 und 50 sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• -PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) <0,001
• -PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%) <0,001
• +PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1) 3 (3,9%) 242 (82,9%) < 0,001
• +PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2) 14 (18,2%) 275 (94,2%) < 0,001
• -PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) <0,001
• -PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%) <0,001
• +PGA läsionsfrei (0) oder minimal (1) 2 (2,6%) 203 (73,6%) < 0,001
• +PGA läsionsfrei (0), minimal (1), oder mild (2) 15 (19,5%) 246 (89,1%) < 0,001
• -Der NAPSI Score (Nail Psoriasis Severity Index) betrug zu Beginn der Studie im Mittel 4, und die mittlere Anzahl der von Psoriasis betroffenen Nägel 10. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten im NAPSI Score eine eindeutige Verbesserung der Nagelpsoriasis gegenüber dem Ausgangswert, wenn man sie mit den Placebo-behandelten Patienten vergleicht, sowie auch eine Verringerung der Anzahl der betroffenen Nägel.
• -In der EXPRESS II Studie wurden zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Induktionstherapie (3 mg/kg und 5 mg/kg) versus Placebo gefolgt von zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bei 835 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten entweder 3 mg/kg oder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. In Woche 14 wurden die Patienten in den beiden Infliximab Gruppen mittels Randomisierung einer Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bis Woche 46 zugeordnet. Die Placebo Gruppe wechselte in Woche 16 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Infliximab Erhaltungstherapie alle 8 Wochen (5 mg/kg).
• -Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI ≥75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebo Gruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebo Gruppe, jeweils p<0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 11 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score ≥20 und <20 sowie BSA ≥30% und <30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 12 aufgeführt.
• +Der NAPSI Score (Nail Psoriasis Severity Index) betrug zu Beginn der Studie im Mittel 4, und die mittlere Anzahl der von Psoriasis betroffenen Nägel 10. Die mit Infliximab behandelten Patienten zeigten im NAPSI Score eine eindeutige Verbesserung der Nagelpsoriasis gegenüber dem Ausgangswert, wenn man sie mit den mit Placebo behandelten Patienten vergleicht, sowie auch eine Verringerung der Anzahl der betroffenen Nägel.
• +In der EXPRESS II Studie wurden zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Induktionstherapie (3 mg/kg und 5 mg/kg) versus Placebo gefolgt von zwei Dosierungsschemata zur Infliximab Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bei 835 Patienten mit Plaque Psoriasis untersucht, die Kandidaten für PUVA oder eine systemische Therapie waren. Die Patienten erhielten entweder 3 mg/kg oder 5 mg/kg Infliximab oder Placebo als Infusion in den Wochen 0, 2 und 6. In Woche 14 wurden die Patienten in den beiden Infliximab Gruppen mittels Randomisierung einer Erhaltungstherapie (alle 8 Wochen oder nach Bedarf) bis Woche 46 zugeordnet. Die Placebogruppe wechselte in Woche 16 zur Infliximab Induktionstherapie (5 mg/kg), gefolgt von einer Infliximab Erhaltungstherapie alle 8 Wochen (5 mg/kg).
• +Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung des PASI≥ 75% (PASI 75) in Woche 10 gegenüber dem Ausgangswert war in den beiden Infliximab Gruppen signifikant grösser als in der Placebogruppe (75,5% in der 5 mg/kg bzw. 70,3% in der 3 mg/kg Gruppe versus 1,9% in der Placebogruppe, jeweils p< 0,001). In Woche 6 erreichten 87,8% bzw. 56,4% der Patienten in der 5 mg/kg Infliximab Gruppe PASI 50 bzw. PASI 75. In der 3 mg/kg Infliximab Gruppe erreichten 78,2% bzw. 48,4% PASI 50 bzw. PASI 75. Die PASI Response-Raten in Woche 6 und 10 sind in Tabelle 11 aufgeführt. In Woche 10 trugen die einzelnen Komponenten des PASI (Fläche, Induration, Schuppung, Rötung) in vergleichbarem Ausmass zur gesamten behandlungsbedingten Verbesserung im PASI bei. In Woche 10 war die Verbesserung des PASI über die Untergruppen hinweg konsistent, die durch demographische Parameter, Charakteristika der klinischen Erkrankung und Historie der Psoriasis-Medikation definiert wurden. Die Wirksamkeit war über die Subpopulationen mit PASI Score≥ 20 und< 20 sowie BSA≥ 30% und < 30% hinweg konsistent. Damit ist Infliximab sowohl bei Patienten mit mässiger als auch schwerer Plaque Psoriasis wirksam. Eine deutliche Response (PASI 90) in Woche 10 erreichten 45,2% in der 5 mg/kg und 37,1% in der 3 mg/kg Infliximab Gruppe verglichen mit 0,5% in der Placebogruppe (jeweils p< 0,001). Die Response hielt einschliesslich Woche 26 an. Die PASI Response-Raten bis einschliesslich Woche 50 für die in Woche 14 randomisierten Patienten sind in Tabelle 12 aufgeführt.
• -≥90% Verbesserung 0 (0,0%) 65 (20,8%) 85 (27,2%) 150 (24,0%)
• -≥75% Verbesserung 5 (2,5%) 151 (48,4%) 176 (56,4%) 327 (52,4%)
• -≥50% Verbesserung 11 (5,4%) 244 (78,2%) 274 (87,8%) 518 (83,0%)
• +≥ 90% Verbesserung 0 (0,0%) 65 (20,8%) 85 (27,2%) 150 (24,0%)
• +≥ 75% Verbesserung 5 (2,5%) 151 (48,4%) 176 (56,4%) 327 (52,4%)
• +≥ 50% Verbesserung 11 (5,4%) 244 (78,2%) 274 (87,8%) 518 (83,0%)
• -≥90% Verbesserung 1 (0,5%) 116 (37,1%) 142 (45,2%) 258 (41,1%)
• -≥75% Verbesserung 4 (1,9%) 220 (70,3%) 237 (75,5%) 457 (72,9%)
• -≥50% Verbesserung 17 (8,2%) 270 (86,3%) 291 (92,7%) 561 (89,5%)
• +≥ 90% Verbesserung 1 (0,5%) 116 (37,1%) 142 (45,2%) 258 (41,1%)
• +≥ 75% Verbesserung 4 (1,9%) 220 (70,3%) 237 (75,5%) 457 (72,9%)
• +≥ 50% Verbesserung 17 (8,2%) 270 (86,3%) 291 (92,7%) 561 (89,5%)
• -≥90% Verbesserung 47 (33,3%) 28 (20,3%) 79 (56,0%) 34 (23,6%)
• -≥75% Verbesserung 91 (64,5%) 58 (42,0%) 110 (78,0%) 83 (57,6%)
• -≥50% Verbesserung 120 (85,1%) 93 (67,4%) 126 (89,4%) 126 (87,5%)
• +≥ 90% Verbesserung 47 (33,3%) 28 (20,3%) 79 (56,0%) 34 (23,6%)
• +≥ 75% Verbesserung 91 (64,5%) 58 (42,0%) 110 (78,0%) 83 (57,6%)
• +≥ 50% Verbesserung 120 (85,1%) 93 (67,4%) 126 (89,4%) 126 (87,5%)
• -≥90% Verbesserung 32 (25,0%) 12 (9,5%) 46 (34,3%) 14 (10,4%)
• -≥75% Verbesserung 56 (43,8%) 32 (25,4%) 73 (54,5%) 51 (38,1%)
• -≥50% Verbesserung 71 (55,5%) 75 (59,5%) 97 (72,4%) 99 (73,9%)
• +≥ 90% Verbesserung 32 (25,0%) 12 (9,5%) 46 (34,3%) 14 (10,4%)
• +≥ 75% Verbesserung 56 (43,8%) 32 (25,4%) 73 (54,5%) 51 (38,1%)
• +≥ 50% Verbesserung 71 (55,5%) 75 (59,5%) 97 (72,4%) 99 (73,9%)
• -In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebo Gruppe (jeweils p<0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 13 und 14 dargestellt.
• +In Woche 10 erreichten 76,0% bzw. 69,8% der Patienten in der 5 mg/kg bzw. 3 mg/kg Infliximab Gruppe einen minimalen oder läsionsfreien PGA Score, im Vergleich zu 1,0% der Placebogruppe (jeweils p< 0,001). Die PGA Scores in Woche 6 und 10 bzw. in Woche 26 und 50 sind in den Tabellen 13 und 14 dargestellt.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remsima im Vergleich zum Infliximab Referenzpräparat wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, prospektiven Parallelgruppenstudie der Phase 3 (PLANETRA) untersucht. In dieser Studie war eine Begleitmedikation mit gleich bleibenden Dosen von MTX (zwischen 12,5 und 25 mg/Woche, oral oder parenteral) und Folsäure (≥5 mg/Woche, oral) zulässig. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA, die in einem Zeitraum von mindestens 3 Monaten nicht ausreichend auf eine MTX-Behandlung ansprachen,
• -Hauptziel dieser Studie war der Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz zwischen Remsima und dem Infliximab-Referenzpräparat gemäss dem ACR 20 Ansprechen nach 30 Wochen.. Ein Patient war definitionsgemäss ein Responder, wenn bei der Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) erreicht wurde: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten (VAS), (2) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Patienten (VAS), (3) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Prüfarzt (VAS), (4) Beurteilung der Funktionseinschränkung (HAQ-Score), (5) CRP-Serumkonzentration oder BSG. Die sekundären Endpunkte beurteilten die langfristige Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und allgemeine Sicherheit von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis zur Woche 54.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Remsima im Vergleich zum Infliximab Referenzpräparat wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, prospektiven Parallelgruppenstudie der Phase 3 (PLANETRA) untersucht. In dieser Studie war eine Begleitmedikation mit gleichbleibenden Dosen von MTX (zwischen 12,5 und 25 mg/Woche, oral oder parenteral) und Folsäure≥ 5 mg/Woche, oral) zulässig. Eingeschlossen wurden Patienten mit aktiver RA, die in einem Zeitraum von mindestens 3 Monaten nicht ausreichend auf eine MTX-Behandlung ansprachen,
• +Hauptziel dieser Studie war der Nachweis einer therapeutischen Äquivalenz zwischen Remsima und dem Infliximab-Referenzpräparat gemäss dem ACR 20 Ansprechen nach 30 Wochen. Ein Patient war definitionsgemäss ein Responder, wenn bei der Anzahl der druckschmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie in mindestens drei der folgenden fünf Kriterien eine mindestens 20%ige Verbesserung (ACR20) erreicht wurde: (1) Schmerzbeurteilung durch den Patienten (VAS), (2) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Patienten (VAS), (3) globale Beurteilung des Krankheitsstatus durch den Prüfarzt (VAS), (4) Beurteilung der Funktionseinschränkung (HAQ-Score), (5) CRP-Serumkonzentration oder BSG. Die sekundären Endpunkte beurteilten die langfristige Wirksamkeit, Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und allgemeine Sicherheit von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis zur Woche 54.
• -In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 15).
• +In der gesamten randomisierten Population war der Anteil der Patienten, die in Woche 30 ein klinisches Ansprechen gemäss ACR20-Kriterien erreichten, in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe (184 Patienten [60,9%] bzw. 178 Patienten [58,6%]) vergleichbar. Das 95% KI für die Schätzung des Behandlungsunterschieds lag vollständig im gesetzten Äquivalenzbereich zwischen -15% und +15% (95% KI: 0,06; 0,10), was auf eine therapeutische Äquivalenz zwischen beiden Prüfpräparaten hindeutet. Die Ergebnisse für die PP-Population unterstützten die Ergebnisse für die gesamte randomisierte Population (siehe Tabelle 15).
• -Die pivotale pharmakokinetische Studie (PLANETAS) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, prospektive Phase 1 Parallelgruppenstudie zur Prüfung der pharmakokinetischen Vergleichbarkeit t und der Sicherheit von wiederholten Gaben von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bei AS-Patienten mit einem BASDAI-Score [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex] ≥4 auf einer Skala von 0 bis 10.
• -Das Primärziel dieser Studie war der Nachweis einer vergleichbaren Pharmakokinetik im Steady State anhand der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein Dosierungsintervall (AUCτ) und der beobachteten maximalen Serumkonzentration im Steady State (Cmax,ss) für Remsima und Infliximab-Referenzpräparat bei Patienten mit aktiver AS bis Woche 30. Das Sekundärziel war die Bewertung der langfristigen Wirksamkeit, Pharmakokinetik und allgemeinen Sicherheit von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis Woche 54.
• -In dieser Studie wurden 250 Patienten randomisiert und erhielten entweder 5 mg/kg Remsima (n=125) oder 5 mg/kg Infliximab-Referenzpräparat (n=125) in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen (Woche 14, 22, 30, 38, 46 und 54).
• -Für die pharmakokinetischen Ergebnisse in diesen Studien verweisen wir auf das Kapitel „Pharmakokinetik“. In beiden Behandlungsgruppen erreichte ein grob vergleichbarer Anteil von Patienten in Woche 14, 30, und 54 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20- und ASAS40-Kriterien. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet..
• +Die pivotale pharmakokinetische Studie (PLANETAS) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, prospektive Phase 1 Parallelgruppenstudie zur Prüfung der pharmakokinetischen Vergleichbarkeit t und der Sicherheit von wiederholten Gaben von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bei AS-Patienten mit einem BASDAI-Score [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Aktivitätsindex] ≥ 4 auf einer Skala von 0 bis 10.
• +Das Primärziel dieser Studie war der Nachweis einer vergleichbaren Pharmakokinetik im Steady State anhand der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve über ein Dosierungsintervall (AUCτ) und der beobachteten maximalen Serumkonzentration im Steady State (Cmax, ss) für Remsima und Infliximab-Referenzpräparat bei Patienten mit aktiver AS bis Woche 30. Das Sekundärziel war die Bewertung der langfristigen Wirksamkeit, Pharmakokinetik und allgemeinen Sicherheit von Remsima im Vergleich zum Infliximab-Referenzpräparat bis Woche 54.
• +In dieser Studie wurden 250 Patienten randomisiert und erhielten entweder 5 mg/kg Remsima (n= 125) oder 5 mg/kg Infliximab-Referenzpräparat (n= 125) in Woche 0, 2 und 6 und danach alle 8 Wochen (Woche 14, 22, 30, 38, 46 und 54).
• +Für die pharmakokinetischen Ergebnisse in diesen Studien verweisen wir auf das Kapitel „Pharmakokinetik“. In beiden Behandlungsgruppen erreichte ein grob vergleichbarer Anteil von Patienten in Woche 14, 30, und 54 ein klinisches Ansprechen gemäss den ASAS20- und ASAS40-Kriterien. Es wurden keine statistisch signifikanten Unterschiede beobachtet.
• -1Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio >1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Remsima (5 mg/kg) an.
• +1Odds Ratio geschätzt mittels logistischem Regressionsmodell mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten. Eine Odds Ratio> 1 zeigte eine höhere Wahrscheinlichkeit für einen Vorteil von Remsima (5 mg/kg) an.
• -N’: Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis. (%)=n/N×100
• +N’: Anzahl der Patienten mit einer Beurteilung, n: Anzahl der Patienten mit dem Ereignis. (%)= n/N×100
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, basierend auf Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa (n= 60), Morbus Crohn (n= 112), juveniler rheumatoider Arthritis (n= 117) und Kawasaki-Erkrankung (n=16) über einen Altersbereich von 2 Monaten bis 17 Jahren zeigte, dass die Infliximab-Exposition vom Körpergewicht auf nicht-lineare Weise abhängig war. Nach Anwendung von 5 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen lag die erwartete mediane Infliximab-Exposition im Steady State (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State, AUCss) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren etwa 20% niedriger als die erwartete mediane Arzneimittelexposition im Steady State bei Erwachsenen.
• +Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, basierend auf Daten von Patienten mit Colitis Ulcerosa (n= 60), Morbus Crohn (n= 112), juveniler rheumatoider Arthritis (n= 117) und Kawasaki-Erkrankung (n=16) über einen Altersbereich von 2 Monaten bis 17 Jahren zeigte, dass die Infliximab-Exposition vom Körpergewicht auf nicht-lineare Weise abhängig war. Nach Anwendung von 5 mg/kg Infliximab alle 8 Wochen lag die erwartete mediane Infliximab-Exposition im Steady State (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve im Steady State, AUCss) bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 bis 17 Jahren etwa 20% niedriger als die erwartete mediane Arzneimittelexposition im Steady State bei Erwachsenen.
• -In der PLANETAS-Studie (pivotale PK-Studie) wurden die primären pharmakokinetischen Parameter im Steady State (zwischen Woche 22 [Dosis 5] und Woche 30 [Dosis 6]) untersucht. Die systemische Exposition mit Remsima im Steady State (AUCτ und Cmax,ss nach Dosis 5, Woche 22 bis Woche 30) war mit den Werten für das Infliximab-Referenzpräparat vergleichbar. Ferner waren die Mittelwerte für die sekundären pharmakokinetischen Endpunkte in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe ebenfalls vergleichbar. Tabelle 17 gibt die Ergebnisse der Ähnlichkeitsanalyse an und zeigt, dass die 90%-KI des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für AUCτ und Cmax,ss im Steady State vollständig im Akzeptanzbereich von 80%-125% lagen.
• +In der PLANETAS-Studie (pivotale PK-Studie) wurden die primären pharmakokinetischen Parameter im Steady State (zwischen Woche 22 [Dosis 5] und Woche 30 [Dosis 6]) untersucht. Die systemische Exposition mit Remsima im Steady State (AUCτ und Cmax, ss nach Dosis 5, Woche 22 bis Woche 30) war mit den Werten für das Infliximab-Referenzpräparat vergleichbar. Ferner waren die Mittelwerte für die sekundären pharmakokinetischen Endpunkte in der Remsima- und der Infliximab-Referenzpräparat-Gruppe ebenfalls vergleichbar. Tabelle 17 gibt die Ergebnisse der Ähnlichkeitsanalyse an und zeigt, dass die 90%-KI des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für AUCτ und Cmax, ss im Steady State vollständig im Akzeptanzbereich von 80%-125% lagen.
• -Cmax,ss (µg/ml) Remsima 5 mg/kg 113 147,04 101,53 94,67-108,89
• +Cmax, ss (µg/ml) Remsima 5 mg/kg 113 147,04 101,53 94,67-108,89
• -Hinweis: Der primäre pharmakokinetische Endpunkt der ermittelten AUCτ und Cmax,ss für die Patienten unter Remsima und Infliximab-Referenzpräparat im Steady State wurde mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten analysiert. Punktschätzungen und 90%-Konfidenzintervalle für die Unterschiede auf der log-Skala wurden potenziert, um Schätzungen für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte auf der Ursprungsskala zu erhalten.
• -AUCτ: Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, Cmax,ss: Maximale Serumkonzentration im Steady State
• +Hinweis: Der primäre pharmakokinetische Endpunkt der ermittelten AUCτ und Cmax, ss für die Patienten unter Remsima und Infliximab-Referenzpräparat im Steady State wurde mittels Kovarianzanalyse (ANCOVA) mit der Behandlung als fixem Effekt und Region und BASDAI-Baseline-Score als Kovariaten analysiert. Punktschätzungen und 90%-Konfidenzintervalle für die Unterschiede auf der log-Skala wurden potenziert, um Schätzungen für das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte auf der Ursprungsskala zu erhalten.
• +AUCτ: Fläche unter der Kurve über ein Dosierungsintervall, Cmax, ss: Maximale Serumkonzentration im Steady State
• +Vor der Rekonstitution:
• +Vor der Rekonstitution kann Remsima einmalig und während maximal 6 Monaten bei Raumtemperatur (25±2°C) gelagert werden, ohne das ursprüngliche Verfalldatum zu überschreiten. Das neue Verfalldatum muss auf der Verpackung angegeben werden. Sobald Remsima aus dem Kühlraum entfernt wurde, darf es nicht mehr in den Kühlraum zurückgeführt werden.
• +Nach der Rekonstitution:
• +
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Für Lagerbedingungen bis 25°C siehe "Stabilität".
• -1.Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl benötigter Remsima-Durchstechflaschen. Jede Remsima-Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte Gesamtvolumen an rekonstituierter Remsima-Lösung.
• -2.Lösen Sie den Inhalt jeder Remsima-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oder einer kleineren Nadel. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung 10 mg/ml. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Stopfen mit einem Alkohol-Tupfer (70%) ab. Führen Sie die Nadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Innenwand der Durchstechflasche entlang laufen. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche, um das Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie langes oder heftiges Schwenken. Nicht schütteln!Eine Schaumbildung bei der Auflösung ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung 5 Minuten lang stehen. Die Lösung sollte farblos bis leicht gelblich opaleszierend sein. Die Lösung kann einige wenige feine, durchscheinende Partikel aufweisen, da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt. Lösungen, die opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, sollten nicht verwendet werden.
• -3.Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Remsima-Lösung auf 250 ml mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung. Entnehmen Sie dazu aus der 250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid- Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Remsima-Lösung entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Remsima-Lösung langsam in die 250 ml- Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
• -4.Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤1,2µm). Da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionlösung so schnell wie möglich begonnen werden, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• -5.Parenteralia sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüft werden. Lösungen, die sichtbare opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
• -6.Nicht verbrauchte Lösungen müssen verworfen werden.
• +1. Berechnen Sie die Dosis und die Anzahl benötigter Remsima-Durchstechflaschen. Jede Remsima-Durchstechflasche enthält 100 mg Infliximab. Berechnen Sie das benötigte Gesamtvolumen an rekonstituierter Remsima-Lösung.
• +2. Lösen Sie den Inhalt jeder Remsima-Durchstechflasche mit 10 ml Wasser für Injektionszwecke auf. Verwenden Sie dazu eine Spritze mit einer 21G (0,8 mm) oder einer kleineren Nadel. Nach Rekonstitution beträgt die Konzentration der Lösung 10 mg/ml. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Stopfen mit einem Alkohol-Tupfer (70%) ab. Führen Sie die Nadel durch die Mitte des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und lassen Sie das Wasser für Injektionszwecke an der Innenwand der Durchstechflasche entlanglaufen. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Schwenken Sie die Lösung vorsichtig durch Drehen der Durchstechflasche, um das Pulver aufzulösen. Vermeiden Sie langes oder heftiges Schwenken. Nicht schütteln!Eine Schaumbildung bei der Auflösung ist nicht ungewöhnlich. Lassen Sie die Lösung 5 Minuten lang stehen. Die Lösung sollte farblos bis leicht gelblich opaleszierend sein. Die Lösung kann einige wenige feine, durchscheinende Partikel aufweisen, da es sich bei Infliximab um ein Protein handelt. Lösungen, die opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, sollten nicht verwendet werden.
• +3. Verdünnen Sie das Gesamtvolumen der rekonstituierten Remsima-Lösung auf 250 ml mit 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid Infusionslösung. Entnehmen Sie dazu aus der 250 ml-Glasflasche bzw. aus dem 250 ml-Infusionsbeutel das Volumen an 0,9%iger (w/v) Natriumchlorid- Infusionslösung, das dem Volumen der rekonstituierten Remsima-Lösung entspricht. Geben Sie nun das Gesamtvolumen an rekonstituierter Remsima-Lösung langsam in die 250 ml- Infusionsflasche bzw. in den 250 ml-Infusionsbeutel. Mischen Sie die Lösung vorsichtig.
• +4. Die Infusionslösung muss mindestens über die Dauer der empfohlenen Infusionszeit verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Verwenden Sie nur ein Infusionsset mit einem sterilen, pyrogenfreien Inline-Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse ≤ 1,2µm). Da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält, sollte mit der Verabreichung der Infusionlösung so schnell wie möglich begonnen werden, jedoch innerhalb von 3 Stunden nach Rekonstitution und Verdünnung. Nicht verbrauchte Anteile der Lösung dürfen nicht für eine Wiederverwendung aufbewahrt werden.
• +5. Parenteralia sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel oder Verfärbung überprüft werden. Lösungen, die sichtbare opake Partikel, Verfärbungen oder andere Fremdstoffe aufweisen, dürfen nicht verwendet werden.
• +6. Nicht verbrauchte Lösungen müssen verworfen werden.
• -Dezember 2016
• +April 2018