• -Dapagliflozin, Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung (XR).
• +Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol
• +Metforminhydrochlorid
• -Laktose, Excipiens pro compresso obducto. Xigudo XR 5 mg/500 mg zusätzlich den Farbstoff E110.
• +Tablettenkern
• +Mikrokristalline Cellulose (E460i)
• +Lactose (48 mg pro Filmtablette)
• +Crospovidon (E1202)
• +Siliciumdioxid (E551)
• +Magnesiumstearat (E470b)
• +Hypromellose (E464)
• +Carmellose-Natrium (E466) (4.77 mg Natrium in Xigduo XR 5 mg/ 500 mg und Xigduo XR 10 mg/ 500 mg. 4.75 mg Natrium in Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg und Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg).
• +Überzug
• +Poly(vinylalkohol) (E1203)
• +Titandioxid (E171)
• +Macrogol
• +Talkum (E553b)
• +Farbstoffe
• +Xigduo XR 5 mg/ 500 mg: Gelborange S (E110) (0.69 mg pro Filmtablette)
• +Xigduo XR 10 mg/ 500 mg und Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg: Rotes Eisenoxid (E172)
• +Xigduo XR 10 mg/ 1000 mg: Gelbes Eisenoxid (E172)
• -Xigduo XR Tabletten werden 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.
• -Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1x täglich 2 Tabletten Xigduo XR 5 mg/1000 mg eingenommen.
• +Xigduo XR Filmtabletten werden 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.
• +Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/ 2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1x täglich 2 Filmtabletten Xigduo XR 5 mg/ 1000 mg eingenommen.
• -Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile von Xigduo XR im Stuhl als weiche Quellmasse ausgeschieden, die im Aussehen der ursprünglichen Tablette ähnelt.
• +Gelegentlich werden die nicht wirksamen Bestandteile von Xigduo XR im Stuhl als weiche Quellmasse ausgeschieden, die im Aussehen der ursprünglichen Filmtablette ähnelt.
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–89 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–89 mL/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• -Bei Patienten mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 darf eine Metformin-Dosis von 2000 mg nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 darf Xigduo XR nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 mL/min/1.73 m2 wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»). Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 mL/min/1.73 m2 und <60 mL/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 mL/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• +Bei Patienten mit einer eGFR von 45-60 mL/min/1.73 m2 darf eine Metformin-Dosis von 2000 mg nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit einer eGFR <45 mL/min/1.73 m2 darf Xigduo XR nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Niereninsuffizienz Grad 3B oder 4 d.h. eGFR <45 ml/min/1.73 m2 (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);
• +·Niereninsuffizienz Grad 3B oder 4 d.h. eGFR<45 mL/min/1.73 m2 (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);
• -·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus/Ketose;
• +·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus / Ketose;
• -In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, ein Laktatspiegel im Plasma >5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient.
• +In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, ein Laktatspiegel im Plasma >5 mmol/L sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient.
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Xigduo XR bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.
• +Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/L (250 mg/dL) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Xigduo XR bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.
• -Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Xigduo XR soll daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden.
• -Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Laktatazidose» oben). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 nicht angewendet werden.
• +Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Xigduo XR soll daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden.
• +Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Laktatazidose» oben). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit einer eGFR <45 mL/min/1.73 m2 nicht angewendet werden.
• -Falls die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.
• +Falls die eGFR dauerhaft unter 45 mL/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.
• -Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Xigduo XR erhielten, Fälle von nektrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männern betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• +Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bie Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Xigduo XR erhielten, Fälle von nektrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männern betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Die Tabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer hereditären Galaktose-Intoleranz, Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Xigduo XR 5 mg/500 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Xigduo XR 5 mg/500 mg mit Vorsicht angewendet werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Die Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Xigduo XR 5 mg/ 500 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Xigduo XR 5 mg/ 500 mg mit Vorsicht angewendet werden.
• -Es wurden keine klinischen Studien mit Xigduo XR Tabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Xigduo XR mit gleichzeitig gegebenem Dapagliflozin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine klinischen Studien mit Xigduo XR Filmtabletten durchgeführt. Die Bioäquivalenz von Xigduo XR mit gleichzeitig gegebenem Dapagliflozin und Metformin mit verzögerter Freisetzung wurde hingegen nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten-Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1'185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.
• +Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1'185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.
• -Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsa, Harnwegsinfektionenb.
• +Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsa, Harnwegsinfektionen b.
• -Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Leber- und Gallenerkrankung
• +Leberund Gallenerkrankung
• -Unbekannt: Ausschlagf
• +Unbekannt: Ausschlagf.
• -b Harnwegsinfektionen schliesst mehrere Standardbegriffe ein einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
• +b Harnwegsinfektionen schliesst mehrere Standardbegriffe ein einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystitis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
• -f Ausschlag beinhaltet die folgenden Standardbegriffe,: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +f Ausschlag beinhaltet die folgenden Standardbegriffe: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -In der grossen CV-Outcome-Studie war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumenmangel hindeuten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen verteilt: 213 (2.5%) bzw. 207 (2.4%) bei Patienten in der Dapagliflozin- bzw. der Placebo-Gruppe, davon 81 (0.9%) bzw. 70 (0.8%) schwerwiegende Ereignisse. Auch für die untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACEi/ARB) zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für diese unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 zu Studienbeginn waren in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf Volumenmangel hindeuteten, und in der Placebo-Gruppe 13 Ereignisse zu verzeichnen.
• +In der grossen CV-Outcome-Studie war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumenmangel hindeuten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen verteilt: 213 (2.5%) bzw. 207 (2.4%) bei Patienten in der Dapagliflozin- bzw. der Placebo-Gruppe, davon 81 (0.9%) bzw. 70 (0.8%) schwerwiegende Ereignisse. Auch für die untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACEi/ARB) zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für diese unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit einer eGFR <60 mL/min/1.73 m2 zu Studienbeginn waren in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf Volumenmangel hindeuteten, und in der Placebo-Gruppe 13 Ereignisse zu verzeichnen.
• -In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• +In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dL versus -0.04 mg/dL). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dL in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dL in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• -Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• -Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/l (-0.33 bis -0.87 mg/dl).
• +Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 mL/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• +Auch die renale Harnsäureausscheidung war vorübergehend (über 3-7 Tage) erhöht und ging mit einer anhaltenden Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum einher. Nach 24 Wochen lag die Verminderung der Harnsäurespiegel im Serum in einem Bereich von -18.3 bis -48.3 µmol/L (-0.33 bis -0.87 mg/dL).
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.89* (-2.37; -1.40)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.89* (-2.37; -1.40)
• -Mittlerer Ausgangswert 77.96 77,10 73.96
• -Veränderung zum Ausgangswertc -1.16 -0,61 5.08
• +Mittlerer Ausgangswert 77.96 77.10 73.96
• +Veränderung zum Ausgangswertc -1.16 -0.61 5.08
• -In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5) .
• +In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapienaiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5).
• -HbA1c (%) mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• +(%)1cHbA
• +mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1.90 bis -1.18 mmol/L) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/L) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
• -Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand überwiegend (59.4%) aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen Studienteilnehmer (40.6%) wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
• +Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand überwiegend (59.4%) aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen Studienteilnehmer (40.6%) wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 mL/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60 mL/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
• -Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo 0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34%, (95%CI -0.53, -0.15).
• -Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• -In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 mL/min/1.73 m2)
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 mL/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo 0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34%, (95%CI -0.53, -0.15).
• +Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 mL/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 mL/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• +In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 mL/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 mL/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung / Anwendung»).
• -Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/ml bzw. 628 ng h/ml. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• +Dapagliflozin wurde nach oraler Gabe schnell und gut absorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Dapagliflozin wurden üblicherweise innerhalb von 2 Stunden nach Gabe im nüchternen Zustand erreicht. Nach einmal täglicher Gabe von Dosen von 10 mg Dapagliflozin betrugen die geometrischen Mittel der Cmax- und AUCτ-Werte von Dapagliflozin im steady state 158 ng/mL bzw. 628 ng h/mL. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Dapagliflozin nach Gabe einer 10mg-Dosis beträgt 78%. Die Gabe zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit verringerte die Cmax von Dapagliflozin um bis zu 50% und verlängerte tmax um ca. 1 Stunde, aber die AUC blieb verglichen mit dem Nüchternzustand unverändert. Diese Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1x täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/ml für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1x täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1x täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/mL für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1x täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
• -Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 mL/min/1.73 m2 ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/ml. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
• +Dapagliflozin war in Ames-Mutagenitätstests negativ und war in einer Reihe von in vitro Klastogenitätstests positiv in der Gegenwart von S9 Aktivierung und bei Konzentrationen ≥100 µg/mL. Dapagliflozin war bezüglich Klastogenität negativ in einer Reihe von in vivo Studien, in welchen die Reparatur des Mikronukleus oder der DNA bei Ratten bei Expositionen in Höhe des >2100-fachen der klinischen Dosis evaluiert wurde.
• -Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay
• +Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5- anhydroglucitol -Assay
• -65377 (Swissmedic).
• +65377 (Swissmedic)
• -Filmtabletten zu 5 mg/500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 5 mg/1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -Filmtabletten à 10 mg/500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -Filmtabletten à 10 mg/1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 5 mg/ 500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 5 mg/ 1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• +Filmtabletten à 10 mg/ 500 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• +Filmtabletten à 10 mg/ 1000 mg: Schachtel mit 28 und 98 Tabletten. [B]
• -AstraZeneca AG, 6340 Baar.
• +AstraZeneca AG, 6340 Baar
• -April 2020.
• +Mai 2020