• -Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Xigduo XR darf bei Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Es ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erforderlich.
• -Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Leichte Nierenfunktionsstörung:
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (eGFR 60–89 ml/min/1.73 m2) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Moderate Nierenfunktionsstörung:
• +In der spezifischen Wirksamkeitsstudie an Patienten mit einer eGFR von 45 bis <60 ml/min/1.73 m2 wurde ausschliesslich die Dosis von 10 mg pro Tag untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Patienten mit einer eGFR zwischen 45 ml/min/1.73 m2 und <60 ml/min/1.73 m2 sollte eine Therapie mit Dapagliflozin mit der Dosis von 10 mg/Tag eingeleitet werden. Bei Patienten, bei welchen es unter einer Behandlung mit Dapagliflozin zu einer Abnahme der eGFR auf <60 ml/min/1.73 m2 kommt, kann die Therapie hingegen mit der bisherigen Dosierung unter engmaschiger Stoffwechselkontrolle fortgeführt werden.
• +Bei Patienten mit einer eGFR von 45-60 ml/min/1.73 m2 darf eine Metformin-Dosis von 2000 mg nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 darf Xigduo XR nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Schwere Niereninsuffizienz
• +Xigduo XR ist bei Vorliegen einer schweren Niereninsuffizienz kontraindiziert.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels unter Dapagliflozin sollte ebenfalls berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• +Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die allgemeinen Empfehlungen zur Nierenfunktion sind auch für ältere Patienten zu beachten. Das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels unter Dapagliflozin sollte ebenfalls berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• -·mässiger bis starker Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);
• +·Niereninsuffizienz Grad 3B oder 4 d.h. eGFR <45 ml/min/1.73 m2 (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»);
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (hohe Mortalität ohne sofortige Behandlung), die infolge der Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Xigduo XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle von Laktatazidose betrafen vor allem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus, Ketose, längere Nahrungskarenz, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche mit Hypoxie einhergehenden Zustände beurteilt werden.
• -Diagnose: Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie gefolgt von Koma gekennzeichnet. In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, Laktatspiegel im Plasma von über 5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient. Bei Verdacht auf metabolische Azidose sollte die Behandlung mit dem Arzneimittel abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»). Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• +Eine Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber schwerwiegende metabolische Komplikation (welche ohne sofortige Behandlung eine hohe Mortalität aufweist), die infolge einer Akkumulation von Metformin, einem Bestandteil von Xigduo XR, auftreten kann. Die bei Patienten unter Metformin berichteten Fälle einer Laktatazidose betrafen vor allem Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 mit erheblich eingeschränkter Nierenfunktion.
• +Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren berücksichtigt bzw. vermieden werden. Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere:
• +·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus/Ketose
• +·Dehydrierung
• +·Leberinsuffizienz
• +·alle Erkrankungen, welche mit einer Hypoxie einhergehen, wie z.B. Schockzustände, akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt
• +·Erkrankungen, welche mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen, wie z.B. schwere Infektionen oder Hypoperfusion
• +·längere Nahrungskarenz
• +·übermässiger Alkoholkonsum
• +·Komedikation mit Arzneimitteln, welche zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen können.
• +Die Patienten/Patientinnen bzw. ihre Betreuer/innen sollten über das Risiko einer Laktatazidose sowie über deren mögliche Symptome informiert werden. Diese sind zunächst unspezifisch und umfassen insbesondere Muskelkrämpfe, Bauchschmerzen, gastrointestinale Störungen, erhöhte Atemfrequenz und ausgeprägte Schwäche. Später kommt es zusätzlich zu azidotischer Dyspnoe und Hypothermie, gefolgt von Koma.
• +In der Labordiagnostik finden sich ein verminderter Blut-pH, ein Laktatspiegel im Plasma >5 mmol/l sowie eine vergrösserte Anionenlücke und ein erhöhter Laktat-Pyruvat-Quotient.
• +Bei Verdacht auf eine metabolische Azidose sollte die Behandlung mit Xigduo XR abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden (siehe «Überdosierung»).
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atemprobleme, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Xigduo XR erwogen werden.
• +Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Xigduo XR erwogen werden.
• -Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bisher unter Xigduo XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des Blut-pH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Xigduo XR sofort abgesetzt, und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.
• -Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Xigduo XR darf bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <60 ml/min) oder bei terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden.
• -Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe vorherigen Abschnitt). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (Patienten mit einer CrCl <60 ml/min).
• +Da Xigduo XR Metformin enthält, sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bisher unter Xigduo XR gut eingestellt waren und bei denen es dann zur Entwicklung auffälliger Laborwerte oder klinischer Erkrankungszeichen kommt (insbesondere von unspezifischen und unklaren Symptomen), unverzüglich eine Untersuchung auf Hinweise für eine Ketoazidose oder Laktatazidose erfolgen. Die Untersuchung sollte eine Bestimmung von Serumelektrolyten und Ketonen, des Blutzuckerspiegels und falls angezeigt des BlutpH sowie des Laktat- und Pyruvatspiegels umfassen. Beim Auftreten einer Azidose gleich welcher Form muss Xigduo XR sofort abgesetzt, und es müssen weitere geeignete medizinische Massnahmen eingeleitet werden.
• +Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Die Wirksamkeit von Dapagliflozin ist von der Nierenfunktion abhängig. Xigduo XR soll daher bei Patienten, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 liegt, nicht angewendet werden.
• +Metformin wird über die Nieren ausgeschieden, und das Risiko für eine Metformin-Akkumulation und eine Laktatazidose steigt mit zunehmender Niereninsuffizienz (siehe Abschnitt «Laktatazidose» oben). Daher darf Xigduo XR bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1.73 m2 nicht angewendet werden.
• +Überwachung der Nierenfunktion
• -·vor dem Therapiestart und danach mindestens jährlich;
• -·vor der gleichzeitigen Verschreibung eines Arzneimittels, das die Nierenfunktion beeinträchtigen kann; anschliessend periodische Überprüfung;
• -·im Falle einer Nierenfunktion, die sich einer mässigen Nierenfunktionsstörung nähert, mindestens zwei- bis viermal jährlich. Falls die Nierenfunktion unter eine CrCl 60 ml/min sinkt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.
• +·vor Therapiebeginn
• +·bei Patienten mit normaler Nierenfunktion mindestens einmal jährlich;
• +·bei Patienten mit leicht- oder mässiggradiger Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei älteren Patienten mindestens zwei- bis viermal jährlich (siehe auch «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen», «Eigenschaften/Wirkungen», «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»)
• +·vor der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, welche die Nierenfunktion beeinträchtigen können; anschliessend periodische Überprüfung.
• +Falls die eGFR dauerhaft unter 45 ml/min/1.73 m2 abfällt, soll die Therapie mit Xigduo XR beendet werden.
• -Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Xigduo XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen normalen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).
• -Anwendung bei Patienten mit Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels, einer arteriellen Hypotonie und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
• -Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• -Xigduo XR wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder die einen Volumenmangel haben.
• -Mit Vorsicht sollte bei Patienten vorgegangen werden, für die ein Xigduo XR induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie zum Beispiel Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten, die eine antihypertensive Behandlung erhalten mit einer Hypotonie in der Vorgeschichte, oder ältere Patienten.
• -Bei Patienten, die Xigduo XR erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln für radiologische Untersuchungen kann zu Niereninsuffizienz führen, die bei Patienten unter Metformin mit Laktatazidose verbunden war. Daher sollte Xigduo XR vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und nicht vor Ablauf von 48 Stunden sowie nur dann wiederaufgenommen werden, wenn eine erneute Prüfung der Nierenfunktion einen stabilen Befund ergeben hat (siehe «Interaktionen»).
• +Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel, einer arteriellen Hypotonie und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• +Xigduo XR wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder bereits einen Volumenmangel haben.
• +Bei Patienten, für die ein Xigduo XR induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter antihypertensiver Behandlung mit Hypotonie in der Anamnese, oder bei älteren Patienten, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
• +Bei Patienten, die Xigduo XR erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren hatten unter Dapagliflozin häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren entwickelten unter Dapagliflozin häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Xigduo XR überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie mit Xigduo XR das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit rezidivierenden mykotischen genitalen Infektionen sollte die Behandlung mit Xigduo XR überdacht werden, um sicher zu stellen, dass der Nutzen der Therapie das Risiko aufwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumor unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinische Daten»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf ein leichtes Ansteigen des Blasentumorrisikos unter der Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämie verursachen
• -Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumoren unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf einen leichten Anstieg des Risikos für Blasentumoren unter einer Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• +Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämien verursachen
• +Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Eine Evidenz für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Xigduo XR oder andere Antidiabetika hat sich in klinischen Studien nicht ergeben. In einer prospektiven Metaanalyse von 21 klinischen Studien war die Anwendung von Dapagliflozin nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Xigduo XR ergab sich in klinischen Studien keine Evidenz. Umgekehrt war die Anwendung von Dapagliflozin in einer prospektiven Metaanalyse von 21 klinischen Studien nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Im Rahmen der Marktüberwachung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Xigduo XR und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf Zeichen und Symptome von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fournier’s Gangrän
• -Aus der Arzneimittelinformation nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Xigduo XR, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier’s Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• +Im Rahmen der Marktüberwachung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Xigduo XR und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf mögliche Anzeichen von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fournier's Gangrän
• +Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Xigduo XR, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier's Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Pool mit den 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.
• -Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit der leichten Hypoglykämie Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien zu den Add-on Insulintherapien. Die Kombinationstherapien mit Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten Hypoglykämie).
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten-Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.
• +Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämie-Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien zu den Add-on Insulintherapien. Die Kombinationstherapien mit Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten Hypoglykämie).
• -Sehr selten: Laktatazidose§, Vitamin-B12-Mangelg,§
• +Sehr selten: Laktatazidose§, Vitamin-B12-Mangelg,§.
• -Gelegentlich: Verstopfung**, Mundtrockenheit**.
• +Gelegentlich: Obstipation**, Mundtrockenheit**.
• -Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0,6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0,8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0,6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0,8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.
• -Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0,9% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte an genitalen Infektionen war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0,9% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• +Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese an genitalen Infektionen war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• -Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4,7% bzw. 3,5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher. Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• -Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3,7% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Erhöhtes Kreatinin
• -Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit erhöhtem Kreatinin wurden zusammengefasst (z.B. verminderte renale Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate). Diese zusammengefassten unerwünschten Wirkungen wurden unter Dapagliflozin 10 mg bei 3,2% und unter Placebo bei 1,8% der Patienten gemeldet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder leichter Nierenfunktionsstörung (Ausgangswert CrCl ≥60 ml/min) wurde erhöhtes Kreatinin in 1,3% unter Dapagliflozin und 0,8% unter Placebo gemeldet. Diese Reaktionen waren häufiger bei Patienten mit einem Ausganswert CrCl ≥30 und <60 ml/min (18,5% Dapagliflozin 10 mg vs 9,3% Placebo).
• -Die weitere Untersuchung von Patienten, die unerwünschte Wirkungen im Bereich der Nieren hatten, zeigte, dass die Serum-Kreatinin-Werte gengenüber dem Ausganswert um ≤44 µmol/l verändert waren. Die Erhöhung des Kreatinins war generell vorübergehend während der Behandlung oder reversibel nach Therapieabbruch.
• +Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4,7% bzw. 3,5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3,7% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• +Renale unerwünschte Wirkungen
• +In den pivotalen Studien wurden unter 10 mg Dapagliflozin bei 3.2% der Patienten renale unerwünschte Wirkungen berichtet (z.B. verminderte Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate), gegenüber 1.8% unter Placebo. Bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2) fand sich unter Dapagliflozin 10 mg in 1.3%, unter Placebo in 0.8% ein erhöhtes Serumkreatinin.
• +In der spezifischen Studie an Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») war das Sicherheitsprofil jenem in den pivotalen Studien vergleichbar. In einer Phase II-Studie, in welche Patienten mit einer eGFR ≥30 und <60 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen wurden, wurden jedoch häufiger renale unerwünschte Wirkungen beobachtet als bei Nierengesunden (unter Dapagliflozin 10 mg in 18.5%, unter Placebo in 9.3%).
• +Die weitere Untersuchung von Patienten, die unerwünschte renale Wirkungen aufwiesen, zeigte, dass die Serumkreatinin-Werte gegenüber dem Ausgangswert um ≤44 µmol/l verändert waren. Die Erhöhung des Kreatinins war generell nach Therapieabbruch reversibel, teilweise auch trotz fortgesetzter Behandlung.
• -Geringe Anstiege des PTH Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei waren die Anstiege bei Patienten mit höherer PTH Basalkonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen haben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion keinen Hinweis auf einen Knochenverlust über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr ergeben.
• +Geringe Anstiege des PTH Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei war der Anstieg bei Patienten mit höherer PTH Basalkonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen ergaben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr keinen Hinweis auf einen Knochenverlust .
• -In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen, war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den präklinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Da das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren mit Vorsicht bedacht werden muss, wird es in Studien nach Markteinführung weiter untersucht werden.
• +In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen, war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den präklinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren wird in Studien weiter untersucht.
• -Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Dapagliflozin berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödem traten bei 0,2% der Patienten unter den Vergleichsbehandlungen auf - versus 0,3% unter Dapagliflozin.
• +Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Dapagliflozin berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödeme traten bei 0.3% der Patienten unter Dapagliflozin auf, versus 0,2% unter den Vergleichsbehandlungen.
• -Im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen. Dies begann in der Woche 1 und dauerte bis zur Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2,30% für Dapagliflozin 10 mg versus 0,33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• -Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphors
• -In Woche 24 wurde im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Serum-Phosphor-Wert beobachtet bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten (mittlerer Anstieg 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). In Woche 24 zeigten mehr Patienten ausgeprägte Laborwertveränderungen nämlich Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl Altersgruppe 17 bis 65 Jahre oder ≥5,1 mg/dl Altersgruppe ≥66 Jahre) unter Dapagliflozin als unter Placebo (1,7% unter Dapagliflozin 10 mg versus 0,9% unter Placebo).
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2,30% für Dapagliflozin 10 mg versus 0,33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• +Erhöhter Wert des anorganischen Serum-Phosphats
• +In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5,1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0,9% unter Placebo.
• -In Woche 24 war im Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride 2,7% versus -0,7%.
• +In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride 2,7% versus -0,7%.
• -Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei 7,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion waren Anstiege des Serum Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet, bei 1,7% und 0,8% unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei 7,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion waren Anstiege des Serum Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde bei 1,7% und 0,8% unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Unbekannt: diabetische Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -* Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebokontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit «häufig» (≥1/100 bis <1/10).
• -‡ Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Ausdrücke, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien aufgelistet sind: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +* Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebokontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit ‚häufig' (≥1/100 bis <1/10).
• +‡ Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Termini, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien aufgelistet sind: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Unbekannt: in Einzelfällen wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte mit Übergang zur Urosepsis beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.
• +Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.
• -SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar. Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glukosespiegel im Plasma, indem es die renale Glukose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glukose im Urin führt. Diese renale Glukoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten. Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glukosemenge ist von der Blutglukosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glukosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie. Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung. Die Hemmung des Glukose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht ausserdem mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• +SGLT2 wird selektiv in der Niere exprimiert. In 70 anderen Geweben, wie z.B. Leber, Skelettmuskulatur, Fettgewebe, Brust, Blase und Hirn, konnte keine Exprimierung von SGLT2 festgestellt werden. SGLT2 stellt den primären Transporter für die Rückresorption von Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf dar.
• +Dapagliflozin verbessert den Nüchtern- sowie den postprandialen Glukosespiegel im Plasma, indem es die renale Glukose-Rückresorption vermindert und so zur Ausscheidung von Glukose im Urin führt. Diese renale Glukoseausscheidung ist bereits nach der ersten Dosis zu beobachten, hält über das 24-stündige Dosierungsintervall an und wird während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.
• +Die über diesen Mechanismus renal ausgeschiedene Glukosemenge ist von der Blutglukosekonzentration und der GFR abhängig. Daher besitzt Dapagliflozin bei gesunden Probanden mit normalen Glukosespiegeln nur ein geringes Potential für die Induktion einer Hypoglykämie.
• +Die Wirkung von Dapagliflozin ist unabhängig von der Insulinausschüttung und Insulinwirkung.
• +Die Hemmung des Glukose- und Natrium-Cotransports durch Dapagliflozin geht ausserdem mit einer leichten Diurese und vorübergehenden Natriurese einher.
• -Bei gesunden Probanden und bei Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, hat sich eine anhaltende Glukosurie gezeigt.
• -Diese durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• +Bei gesunden Probanden und bei Probanden mit Diabetes mellitus Typ 2 wurde nach Gabe von Dapagliflozin ein Anstieg der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge verzeichnet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 betrug nach 12 Wochen Behandlung mit täglich 10 mg Dapagliflozin die renale Glucoseausscheidung 70 g pro Tag. Die maximale Glucose-Eliminationsrate wurde bei einer Dapagliflozin-Dosis von 20 mg/Tag beobachtet. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die bis zu 2 Jahre lang 10 mg Dapagliflozin pro Tag erhielten, zeigte sich eine anhaltende Glukosurie.
• +Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden.
• +Die durch Dapagliflozin induzierte Glukosurie führt bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 auch zu osmotischer Diurese und zu einem erhöhten Harnvolumen. Die Erhöhung des Harnvolumens betrug nach einer Behandlung mit täglich 10 mg während 12 Wochen ca. 375 ml/Tag. Der Anstieg des Harnvolumens war mit einer geringfügigen und vorübergehenden Erhöhung der renalen Natriumausscheidung verbunden, die jedoch nicht mit Veränderungen der Natriumkonzentration im Serum einherging.
• -Parameter Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin
• +Parameter Dapagliflozin + Metformin Glipizid + Metformin
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0,00d (-0,11; 0,11)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0,00d (-0,11; 0,11)
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4,65* (-5,14; -4,17)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4,65* (-5,14; -4,17)
• -Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu statistisch signifikanten mittleren Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0,0001; Tabellen 2 und 3).
• -Die in Woche 24 beobachteten Reduktionen des HbA1c-Wertes blieben in den Addon-Kombinationsstudien erhalten. Im Rahmen der Studie zur Addon-Therapie mit Metformin blieben die Reduktionen des HbA1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,58%, -0,78% und 0,02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,44% bzw. 0,15% in Woche 48. Im Rahmen der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0,71% für Dapagliflozin 5 mg, -0,71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 75-79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60,8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8%.
• +Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten mittleren Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0,0001; Tabellen 2 und 3).
• +Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Addon-Kombinationsstudien erhalten. In der Studie zur Addon-Therapie mit Metformin blieb die Reduktion des HbA1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,58%, -0,78% und 0,02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,44% bzw. 0,15%. In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0,71% für Dapagliflozin 5 mg, -0,71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60,8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8%.
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• -Personen (%), die einen HbA1c <7% erreichen:
• -Adjustiert nach Ausgangswert 40,6** 37,5** 25,9
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• +Patienten (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40,6** 37,5** 25,9
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• +b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,48* (-0,62; -0,34)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,48* (-0,62; -0,34)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,89* (-2,37; -1,40)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,89* (-2,37; -1,40)
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• +b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -b Alle randomisierten Personen, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• +b Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeitphase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation einnahmen
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu statistisch signifikanten Reduktionen der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1,90 bis -1,18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1,90 bis -1,18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Addon-Therapie mit Sitagliptin plus Metformin führte bis Woche 24 zu Reduktionen der postprandialen Glukose nach 2 Stunden, die bis zu Woche 48 anhielten.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg als Addon-Therapie mit Sitagliptin plus Metformin führte bis Woche 24 zu einer Reduktion der postprandialen Glukose nach 2 Stunden, die bis Woche 48 anhielt.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2,1 mmHg.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2,1 mmHg.
• -Es wurde eine Metaanalyse bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse im Rahmen des klinischen Studienprogramms durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Vorgeschichte (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Patienten und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Patienten auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
• +Es wurde eine Metaanalyse kardiovaskulärer Ereignisse im klinischen Studienprogramm durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Patienten und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Patienten auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
• -Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Addon-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -1,32% und -0,53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• +Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Addon-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -1,32% und -0,53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2)
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie wurde die Wirksamkeit von Dapagliflozin an insgesamt 321 erwachsenen Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und einer eGFR von ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2 (d.h. mit moderater Nierenfunktionsstörung entsprechend CKD 3A) sowie einer unter der aktuellen Behandlung unzureichenden Blutzuckereinstellung untersucht. Die Patienten wurden entweder mit 10 mg Dapagliflozin (n=159) oder mit Placebo (n=161) behandelt. Das HbA1c der eingeschlossenen Patienten lag bei Studienbeginn bei durchschnittlich 8.2%. Im Primärendpunkt, der Veränderung des HbA1c gegenüber Baseline, fand sich in Woche 24 für 10 mg Dapagliflozin eine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo. Die mittlere Veränderung des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert betrug unter Dapagliflozin -0.37%, unter Placebo 0.03%, entsprechend einer Therapiedifferenz von -0.34%, (95%CI -0.53, -0.15).
• +Das Sicherheitsprofil von Dapagliflozin entsprach jenem früherer Studien in der Gesamtpopulation von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2. In der Dapagliflozin-Gruppe nahm die mittlere eGFR zu Beginn der Behandlung ab (Dapagliflozin: -3.39 ml/min/1.73 m2, Placebo: -0.90 ml/min/1.73 m2) und blieb dann während der anschliessenden 24-wöchigen Behandlungsphase stabil. Drei Wochen nach Absetzen von Dapagliflozin fanden sich keine relevanten Unterschiede mehr in der eGFR zwischen Verum- und Placebo-Gruppe.
• +In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t½) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• -Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Xigduo XR darf bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung nicht angewendet werden (CrCl <60 ml/min) (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73m2 ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im steady state (1× täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ( bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Im steady state war die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn über 24 Stunden in hohem Mass von der Nierenfunktion abhängig. 85, 52, 18 bzw. 11 g Glucose/Tag wurden von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion bzw. leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung ausgeschieden. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• +Im steady state (1× täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Xigduo XR ist bei Patienten mit mittelschwer und schwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Beeinträchtigung der Leberfunktion
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose.
• +Eingeschränkte Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Kontrollpersonen.
• +Bei Patienten mit leichter oder moderater Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klassen A und B) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um bis zu 12% bzw. 36% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden. Diese Unterschiede wurden nicht als klinisch relevant erachtet. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh Klasse C) waren die mittleren Cmax und AUC Werte von Dapagliflozin um 40% bzw. 67% höher als die der entsprechenden gesunden Probanden.
• -Es gab zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.
• +Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.
• -Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n=249) und schwarzer (n=51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n=24) vergleichbar.
• +Es wurden keine entsprechenden pharmakokinetischen Studien mit Metformin durchgeführt. In kontrollierten klinischen Studien mit Metformin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 war die antihyperglykämische Wirkung bei Patienten mit weisser (n = 249) und schwarzer (n = 51) Hautfarbe sowie bei Patienten hispanischer Abstammung (n = 24) vergleichbar.
• -Es wurde festgestellt, dass die Dapagliflozin-Exposition mit steigendem Gewicht sinkt. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• +Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -April 2019.
• +Mai 2019.