• -Xigduo XR ist indiziert bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2, als Ergänzung zu Diät und Bewegung zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle,
• -·wenn der Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert wird;
• -·wenn bereits mit der Kombination aus Dapagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt wird;
• -·in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor oder Insulin, wenn unter der Behandlung mit Metformin und einem DPP4 Inhibitor oder mit Metformin und Insulin keine ausreichende glykämische Kontrolle erreicht wird.
• +Xigduo XR ist in Ergänzung zu Diät und körperlicher Betätigung bei Erwachsenen (ab 18 Jahren) mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 indiziert:
• +·Anstelle von Metformin
• +·Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Dapagliflozin und Metformin
• +·Als Add-on-Kombinationstherapie mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln
• +·Als initiale Kombinationstherapie
• +Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• +Patienten, bei denen eine initiale Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin angezeigt ist
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie ist Xigduo XR 5 mg/1000 mg einmal täglich.
• -Aus der Arzneimitteüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Xigduo XR, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier’s Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• +Aus der Arzneimittelinformation nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Xigduo XR, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier’s Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.
• +Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0,00d (-0,11; 0,11)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0,00d (-0,11; 0,11)
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4,65* (-5,14; -4,17)
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4,65* (-5,14; -4,17)
• - Addon-Kombination
• + Addon-Kombination
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• - Addon-Kombination
• + Addon-Kombination
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,48* (-0,62; -0,34)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,48* (-0,62; -0,34)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,89* (-2,37; -1,40)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,89* (-2,37; -1,40)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Initiale Kombinationstherapie mit Xigduo XR
• +In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7,5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5) .
• +Tabelle 5: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)
• +Parameter Dapagliflozin + Metformin XR Dapagliflozin + Placebo Metformin XR + Placebo
• +Dapagliflozin Dosierung in Studie 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg 10 mg
• +N† 194 211 203 219 201 208
• +HbA1c (%) mittlerer Ausgangswert 9.21 9.10 9.14 9.03 9.14 9.03
• +Veränderung ggü. Ausgangswert (adjustiertes Mittel‡) -2.05 -1.98 -1.19 -1.45 -1.35 -1.44
• +Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.86§ (-1.11,-0.62) -0.53§ (-0.74, -0.32)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• +Anteil Patienten, die einen HbA1c <7,0% erreichen, adjustiert für den Ausgangswert 52.4% 46.6%# 22.5% 31.7% 34.6% 35.2%
• +HbA1c-Veränderung ggü. Ausgangswert bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9% (adjustiertes Mittel‡) -3.01 -2.59# -1.67 -2.14 -1.82 -2.05
• +Unterschied ggü. Dapagliflozin (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.34§ (-1.72, -0.96) -0.45# (-0.81, -0.09)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -1.19§ (-1.57, -0.82) -0.53 (-0.89, -0.18)
• +
• +* LOCF: Der letzte vorliegende Wert für jeden Patienten wurde für die Endauswertung herangezogen.
• +† Alle randomisierten Patienten, die während der doppelblinden Kurzzeit-Phase mindestens eine Dosis der doppelblinden Studienmedikation eingenommen haben.
• +‡ Für den Ausgangswert adjustierter Kleinstquadratmittelwert.
• +§ p-Wert <0,0001.
• +¶ Nichtunterlegen versus Metformin XR.
• +# p-Wert <0,05.
• -Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1× täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/ml für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1× täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximale Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1× täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/ml für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1× täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
• -In einer 3-monatigen Studie an Ratten wurden bei Expositionen in Höhe des 52- bzw. 1,4 fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für Dapagliflozin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
• +In einer 3-monatigen Studie an Ratten wurden bei Expositionen in Höhe des 52- bzw. 1,4-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für Dapagliflozin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
• -Februar 2019.
• +April 2019.