• -Wirkstoffe: Dapagliflozin, Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung (XR).
• -Hilfsstoffe: Laktose, Excipiens pro compresso obducto. Xigudo XR 5 mg/500 mg zusätzlich den Farbstoff E110.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu:
• -5 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 500 mg Metforminhydrochlorid (XR).
• -5 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 1000 mg Metforminhydrochlorid (XR).
• -10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 500 mg Metforminhydrochlorid (XR).
• -10 mg Dapagliflozin als Dapagliflozin-Monohydrat-Propandiol und 1000 mg Metforminhydrochlorid (XR).
• +Wirkstoffe
• +Dapagliflozin, Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung (XR).
• +Hilfsstoffe
• +Laktose, Excipiens pro compresso obducto. Xigudo XR 5 mg/500 mg zusätzlich den Farbstoff E110.
• -·Anstelle von Metformin
• -·Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Dapagliflozin und Metformin
• +·Anstelle von Metformin.
• +·Als Ersatz für die bereits separat verabreichten Wirkstoffe Dapagliflozin und Metformin.
• -Siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen.
• +Für Studienergebnisse zu Kombinationsbehandlungen und Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ereignisse siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit».
• -Xigduo XR Tabletten werden im Allgemeinen 1× täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.
• -Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1× täglich 2 Tabletten Xigduo XR 5 mg/1000 mg eingenommen.
• +Xigduo XR Tabletten werden 1x täglich mit dem Abendessen eingenommen. Sie sind als Ganzes zu schlucken und dürfen nicht zerstossen oder zerteilt werden.
• +Die Höchstdosis Xigduo XR liegt bei 10 mg Dapagliflozin/2000 mg Metformin XR in der Formulierung mit retardierter Wirkstofffreisetzung; dabei werden 1x täglich 2 Tabletten Xigduo XR 5 mg/1000 mg eingenommen.
• -Dosierungsempfehlung
• +Übliche Dosierung
• -Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Xigduo XR 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen, plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.
• +Für Patienten, bei denen mit einer Metformin-Monotherapie eine ungenügende Blutzuckereinstellung erreicht wird, sollte die übliche Initialdosis von Xigduo XR 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen, plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.
• -Bei Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln, sollte dieselbe Dapagliflozin-Dosis und die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt, als Kombinationspräparat Xigduo XR verabreicht werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden. Patienten, die 5 mg Dapagliflozin und 2000 mg Metformin erhalten, können nicht auf Xigduo XR umgestellt werden, wenn diese Dosierungen so beibehalten werden sollen.
• +Bei Patienten, die von einer Kombinationstherapie mit Dapagliflozin und Metformin zu Xigduo XR wechseln, sollte dieselbe Dapagliflozin-Dosis und die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt, als Kombinationspräparat Xigduo XR verabreicht werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden. Patienten, die 5 mg Dapagliflozin und 2000 mg Metformin erhalten, können nicht auf Xigduo XR umgestellt werden, wenn diese Dosierungen so beibehalten werden sollen.
• -Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Die bisherige Dosis des DPP4 Inhibitors soll beibehalten werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.
• +Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Die bisherige Dosis des DPP4 Inhibitors soll beibehalten werden. Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.
• -Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1× täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Es empfiehlt sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1× täglich erhöht werden.
• +Die übliche Initialdosis Xigduo XR sollte 1x täglich 5 mg Dapagliflozin betragen plus die bisherige Metformin-Tagesdosis oder die Metformin-Dosis, die der bisherigen Metformin-Tagesdosis am nächsten kommt. Es empfiehlt sich, die Insulindosis initial tiefer anzusetzen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die Xigduo XR mit einer Dapagliflozin-Dosis von 5 mg vertragen und die eine stärkere glykämische Kontrolle benötigen, kann die Dapagliflozin-Dosis von Xigduo XR auf 10 mg 1x täglich erhöht werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie ist Xigduo XR 5 mg/1000 mg einmal täglich.
• +Die empfohlene Anfangsdosis bei Anwendung im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie ist Xigduo XR 5 mg/1000 mg) einmal täglich.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Leichte Nierenfunktionsstörung:
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Xigduo XR sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten, die eine eingeschränkte Leberfunktion hatten, wurde die Einnahme von Metformin mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Leichte Nierenfunktionsstörung
• -Moderate Nierenfunktionsstörung:
• +Moderate Nierenfunktionsstörung
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Xigduo XR sollte nicht angewendet werden bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Bei Patienten, die eine eingeschränkte Leberfunktion hatten, wurde die Einnahme von Metformin mit einigen Fällen von Laktatazidose in Verbindung gebracht (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Ältere Patienten
• +Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die allgemeinen Empfehlungen zur Nierenfunktion sind auch für ältere Patienten zu beachten.
• -Ältere Patienten
• -Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eher eine verminderte Nierenfunktion haben, sollte Xigduo XR mit zunehmendem Alter mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die allgemeinen Empfehlungen zur Nierenfunktion sind auch für ältere Patienten zu beachten. Das Risiko für das Auftreten eines Volumenmangels unter Dapagliflozin sollte ebenfalls berücksichtigt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt.
• -Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren berücksichtigt bzw. vermieden werden. Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere:
• -·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus/Ketose
• -·Dehydrierung
• -·Leberinsuffizienz
• -·alle Erkrankungen, welche mit einer Hypoxie einhergehen, wie z.B. Schockzustände, akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt
• -·Erkrankungen, welche mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen, wie z.B. schwere Infektionen oder Hypoperfusion
• -·längere Nahrungskarenz
• -·übermässiger Alkoholkonsum
• +Die Inzidenz einer Laktatazidose kann und soll reduziert werden, indem andere Risikofaktoren wie berücksichtigt bzw. vermieden werden.
• +Zu diesen Risikofaktoren gehören insbesondere:
• +·mangelhaft eingestellter Diabetes mellitus/Ketose;
• +·Dehydrierung;
• +·Leberinsuffizienz;
• +·alle Erkrankungen, welche mit einer Hypoxie einhergehen, wie z.B. Schockzustände, akute kongestive Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt;
• +·Erkrankungen, welche mit einer Einschränkung der Nierenfunktion einhergehen, wie z.B. schwere Infektionen oder Hypoperfusion;
• +·längere Nahrungskarenz;
• +·übermässiger Alkoholkonsum;
• -Im Rahmen der Marktüberwachung nach Zulassung wurden unter Behandlung mit Xigduo XR und anderen SGLT2-Inhibitoren schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Xigduo XR ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• -Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte bis zur endgültigen Abklärung ein Absetzen oder eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Xigduo XR erwogen werden.
• +Unter Behandlung mit Xigduo XR und anderen SGLT2-Inhibitoren wurden schwerwiegende und teils lebensbedrohliche Fälle diabetischer Ketoazidose (DKA) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 und Typ 2 beobachtet. Xigduo XR ist nicht für die Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 angezeigt.
• +Bei Patienten, die unter Behandlung mit Xigduo XR Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, übermässigen Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung und Verwirrtheit zeigen, sollten mittels Ketonkörpertest auf das Vorliegen einer Ketoazidose untersucht werden, selbst wenn der Blutzuckerwert bei unter 14 mmol/l (250 mg/dl) liegt. Bei Verdacht auf eine Ketoazidose sollte Xigduo XR bis zur endgültigen Abklärung abgesetzt werden.
• -Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Anwendung bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion
• -Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel, einer arteriellen Hypotonie und/oder Störungen des Elektrolythaushalts
• -Aufgrund des Wirkungsmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese, verbunden mit einer mässigen Abnahme des Blutdrucks (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»), die bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein kann.
• -Xigduo XR wird nicht zur Anwendung bei Patienten empfohlen, die Schleifendiuretika erhalten oder bereits einen Volumenmangel haben.
• -Bei Patienten, für die ein Xigduo XR induzierter Blutdruckabfall ein Risiko darstellen könnte, wie z.B. Patienten mit bekannter kardiovaskulärer Erkrankung, Patienten unter antihypertensiver Behandlung mit Hypotonie in der Anamnese, oder bei älteren Patienten, sollte mit Vorsicht vorgegangen werden.
• -Bei Patienten, die Xigduo XR erhalten, wird im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessung, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Anwendung bei Patienten mit Risiko für einen Volumenmangel und/oder einer Hypotonie
• +Aufgrund des Wirkungsmechanismus induziert Dapagliflozin die osmotische Diurese, was zu der in klinischen Studien beobachteten mässigen Abnahme des Blutdrucks führen kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Diese kann bei Patienten mit sehr hohem Blutzuckerspiegel ausgeprägter sein.
• +Im Falle interkurrenter Erkrankungen, die zu einem Volumenmangel führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Messungen des Blutdrucks, Labortests und der Elektrolyte) empfohlen. Bei Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird ein zeitweiliges Absetzen der Behandlung mit Xigduo XR empfohlen, bis der Volumenmangel korrigiert worden ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten
• -Die therapeutische Erfahrung mit Dapagliflozin bei Patienten ab 75 Jahren ist begrenzt; bei der Behandlung dieser Patientengruppe ist daher Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten sind eine eingeschränkte Nierenfunktion und/oder eine Behandlung mit Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinflussen können, wie ACE Hemmer und Angiotensin II Agonisten, wahrscheinlicher. Die für alle Patienten gegebenen Empfehlungen zur Nierenfunktion gelten auch für ältere Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei älteren Patienten kann das Risiko für einen Volumenmangel erhöht und eine Behandlung mit Diuretika wahrscheinlicher sein. Patienten im Alter von ≥65 Jahren entwickelten unter Dapagliflozin häufiger unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einem Volumenmangel oder mit einer Nierenfunktionseinschränkung als Patienten unter Placebo (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Verabreichung an Patienten, die mit Pioglitazon therapiert werden
• -Obwohl ein kausaler Zusammenhang zwischen Dapagliflozin und Blasentumoren unwahrscheinlich ist (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Präklinik»), wird eine Verabreichung von Dapagliflozin, einem Bestandteil dieses Arzneimittels, an Patienten, die gleichzeitig mit Pioglitazon therapiert werden, nicht empfohlen. Epidemiologische Daten von Pioglitazon lassen auf einen leichten Anstieg des Risikos für Blasentumoren unter einer Therapie mit Pioglitazon schliessen.
• -Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämien verursachen
• -Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin bzw. insulinotropen Wirkstoffen notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Makrovaskuläre Ergebnisse
• -Für eine Verminderung des makrovaskulären Risikos durch Xigduo XR ergab sich in klinischen Studien keine Evidenz. Umgekehrt war die Anwendung von Dapagliflozin in einer prospektiven Metaanalyse von 21 klinischen Studien nicht mit einem erhöhten Risiko unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Urosepsis und Pyelonephritis
• -Im Rahmen der Marktüberwachung wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte (inklusive Urosepsis und Pyelonephritis mit Hospitalisierung) bei Patienten beobachtet, die mit Xigduo XR und anderen SGLT-2-Inhibitoren behandelt wurden. Die Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Patienten sollten daher auf mögliche Anzeichen von Harnwegsinfekten untersucht werden und, falls angezeigt, rasch eine Behandlung initiiert werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Fournier's Gangrän
• -Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren, einschliesslich Xigduo XR, erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier's Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende lnfektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• -Patienten, die mit Xigduo XR behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Xigduo XR sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
• +Gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die bekannterweise Hypoglykämie verursachen
• +Insulin und insulinotrope Wirkstoffe, etwa Sulfonylharnstoffe, können eine Hypoglykämie induzieren. Daher kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Xigduo XR eine Reduktion der Dosis von Insulin oder insulinotropem Wirkstoff notwendig sein, um das Risiko einer Hypoglykämie zu verringern (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Fournier-Gangrän
• +Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-Inhibitoren, einschliesslich Xigduo XR erhielten, Fälle von nektrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potentiell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männern betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle.
• +Patienten, die mit Xigduo XR behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Xigduo XR sollte abgesetzt werden und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
• -In-vitro-Untersuchung von Arzneimittelwechselwirkungen
• +In-vitro-Studien
• -Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Dapagliflozin
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Dapagliflozin
• -Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• -Jodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
• +Diuretika
• +Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
• +Jodhaltige Kontrastmittel
• +Zu Wechselwirkungen mit jodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Alkohol
• +Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
• -Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay
• -Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.
• +Fertilität
• +Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten-Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1× täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.
• -Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit leichter Hypoglykämie-Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien zu den Add-on Insulintherapien. Die Kombinationstherapien mit Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten Hypoglykämie).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den 8 Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin identifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit Dapagliflozin und Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung)a
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig: Vulvovaginitis*,b,c, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs*,b,c, Harnwegsinfektionen*,b,d.
• -Gelegentlich: Pilzinfektionen**, vulvovaginaler Pruritus**.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit Insulin)b.
• -Gelegentlich: Durst**.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Gelegentlich: Schwindel**.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Polyurie*,e.
• -Gelegentlich: Dysurie**, Nykturie**.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich: verminderte glomeruläre Filtrationsrate**.
• -a Die Liste zeigt unerwünschte Wirkungen, die anhand von 24-Wochen-Daten (Kurzzeittherapie) ungeachtet einer glykämischen Rescue-Therapie ermittelt wurden.
• -b Siehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.
• -c Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen z.B. folgende vordefinierte Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• -d Harnwegsinfektionen schliesst die folgenden Standardbegriffe ein, geordnet nach gemeldeter Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, urogenital Infektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion und Prostatitis.
• -e Polyurie schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.
• -* Berichtet bei ≥2% der Patienten, ≥1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
• -** Durch den Prüfarzt als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienmedikation eingestuft; berichtet bei ≥0,2% der Patienten, ≥0,1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
• -Dapagliflozin
• -Zusammenfassung des Sicherheitsprofils: Die Sicherheit und Verträglichkeit von Dapagliflozin 10 mg wurde anhand eines grösseren Studienpools evaluiert. Dieser Pool besteht aus 13 Placebo-kontrollierten Studien (einschliesslich 3 Monotherapiestudien, 9 Studien als Add-on zu Hintergrund-Antidiabetika-Therapien und einer initialen Kombinationsstudie mit Metformin). In diesen 13 Studien wurden 2360 Patienten mit Dapagliflozin 10 mg und 2295 mit Placebo während durchschnittlich 22 Wochen behandelt.
• -Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, die von der Art der in der jeweiligen Studie angewendeten Hintergrundtherapie abhängig war. Die Häufigkeit der leichten Hypoglykämie Episoden war in den Behandlungsgruppen einschliesslich Placebo ähnlich, mit Ausnahme der Studien zu den Add-on Sulfonylharnstoff (SU) und Add-on Insulintherapien. Die Kombinationstherapien mit Sulfonylharnstoff und Insulin als Add-on wiesen höhere Hypoglykämieraten auf (siehe unten Hypoglykämie).
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in den Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin, klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin, klinischen Studien mit Metformin und nach Markteinführung identifiziert. Keine von ihnen wurde als dosisabhängig befunden. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien mit Dapagliflozin und Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) und Daten nach Markteinführunga
• -
• +Zur Evaluation der Sicherheit wurden Daten von 8 Placebo-kontrollierten Studien analysiert, in denen die Patienten Dapagliflozin plus Metformin (verzögerte oder nicht verzögerte Freisetzung) einnahmen. Zu diesem Daten-Pool gehörten verschiedene Add-On Studien (Metformin alleine, Metformin in Kombination mit einem DPP4 Inhibitor, Metformin und Insulin, 2 initiale Kombinationsstudien mit Metformin, und 2 Studien bei Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten und Diabetes mellitus Typ 2, die ihre gewohnte Behandlung erhielten [mit Metformin als Hintergrundtherapie]). Bei Studien, die Hintergrundtherapien mit oder ohne Metformin zuliessen, wurden nur Patienten, die Metformin erhielten, in den Daten-Pool der 8 Studien eingeschlossen. In diesen 8 Studien wurden 983 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 10 mg und Metformin behandelt, 410 Patienten 1x täglich mit Dapagliflozin 5 mg und Metformin und 1'185 Patienten mit Placebo und Metformin. In den 8 Studien wurde durchschnittlich während 23 Wochen behandelt.
• +Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in allen Studien waren Infektionen des Genitalbereichs.
• +Dapagliflozin
• +In den klinischen Studien zu Typ-2-Diabetes wurden mehr als 15'000 Patienten mit Dapagliflozin behandelt.
• +Die primäre Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit wurde in einer vorab festgelegten gepoolten Analyse von 13 kurzfristigen (bis zu 24 Wochen) Placebo-kontrollierten Studien durchgeführt, wobei 2'360 Personen mit Dapagliflozin 10 mg und 2'295 mit Placebo behandelt wurden.
• +Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika
• +In der eigens dem kardiovaskulären (CV) Outcome gewidmeten Studie DECLARE an Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus erhielten 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, jeweils über eine mediane Expositionsdauer von 48 Monaten hinweg. Die Dapagliflozin-Exposition belief sich insgesamt auf 30'623 Patientenjahre.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Dapagliflozin plus Metformin und in Berichten nach der Marktzulassung identifiziert. Die unten aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklassen (MedDRA) klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig: Vulvovaginitis*,b,c, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs*,b,c,, Harnwegsinfektionen*,b,d.
• +Häufig: Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichsa, Harnwegsinfektionenb.
• +Sehr selten: Fournier-Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: erhöhter Hämatokrit.
• -Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit SU oder Insulin)b.
• -Gelegentlich: Volumenmangelb,e, Durst**.
• -Sehr selten: Laktatazidose§, Vitamin-B12-Mangelg,§.
• +Sehr häufig: Hypoglykämie (bei Anwendung mit Insulin).
• +Häufig: Dyslipidämie.
• +Gelegentlich: Volumenmangelc, Durst, Gewichtsreduktion.
• +Selten: diabetische Ketoazidosed (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Laktatazidose§, Vitamin-B12-Mangel§.
• -Sehr häufig: Gastrointestinale Symptomeh,§.
• -Gelegentlich: Obstipation**, Mundtrockenheit**.
• -
• +Sehr häufig: Gastrointestinale Symptomee§.
• +Gelegentlich: Obstipation, Mundtrockenheit.
• +Unbekannt: Ausschlagf
• +
• -Häufig: Rückenschmerzen*.
• +Häufig: Rückenschmerzen.
• -Häufig: Dysurie, Polyurie*,f.
• -Gelegentlich: Nykturie**, Nierenfunktionsstörung**,b.
• +Häufig: Polyurieg, Dysurie.
• +Gelegentlich: Nykturie, erhöhter Harnstoff im Blut.
• -Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus**, Pruritus genitalis**.
• -Untersuchungen
• -Häufig: erhöhter Hämatokritb, verminderte renale Kreatinin-Clearanceb, Dyslipidämieb.
• -Gelegentlich: erhöhtes Kreatinin im Blut**,b, erhöhter Harnstoff im Blut**, Gewichtsreduktion**.
• -a Die Liste zeigt unerwünschte Wirkungen, die anhand von 24-Wochen-Daten (Kurzzeittherapie) ungeachtet einer glykämischen Rescue-Therapie ermittelt wurden, mit Ausnahme der mit § gekennzeichneten.
• +Gelegentlich: Vulvovaginaler Pruritus, Pruritus genitalis.
• +a Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen mehrere Standardbegriffe ein, einschliesslich: vulvovaginale Infektion und Candidose, Balanoposthitis, Balanitis Candida, Penisinfektion und -Abszesse, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• +b Harnwegsinfektionen schliesst mehrere Standardbegriffe ein einschliesslich: Urogenitaltraktinfektion, Cystis, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Prostatitis.
• +c Volumenmangel schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
• +d Identifiziert in der grossen CV-Outcome-Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Häufigkeit basiert auf der jährlichen Rate.
• +e Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten meist zu Therapiebeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück.
• +f Ausschlag beinhaltet die folgenden Standardbegriffe,: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• +g Polyurie schliesst folgende Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.
• -b Siehe entsprechenden Unterabschnitt für weitere Informationen.
• -c Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs schliessen z.B. folgende vordefinierte Standardbegriffe ein: vulvovaginale mykotische Infektion, Vaginalinfektion, Balanitis, Pilzinfektion im Genitalbereich, vulvovaginale Candidose, Vulvovaginitis, Balanitis Candida, genitale Candidose, Infektion im Genitalbereich, Infektion im Genitalbereich beim Mann, Penisinfektion, Vulvitis, bakterielle Vaginitis, Vulvaabszess.
• -d Harnwegsinfektionen schliesst die folgenden Standardbegriffe ein, geordnet nach gemeldeter Häufigkeit: Harnwegsinfektion, Cystis, Harnwegsinfektion mit Escherichia, urogenital Infektion, Pyelonephritis, Trigonitis, Urethritis, Niereninfektion und Prostatitis.
• -e Volumenmangel schliesst z.B. die folgenden vordefinierten Standardbegriffe ein: Dehydrierung, Hypovolämie, Hypotonie.
• -f Polyurie schliesst die folgenden Standardbegriffe ein: Pollakisurie, Polyurie, erhöhte Urinausscheidung.
• -g Eine Langzeittherapie mit Metformin wurde mit einer verminderten Resorption von Vitamin B12 in Verbindung gebracht, die in sehr seltenen Fällen zu einem klinisch signifikanten Vitamin-B12-Mangel führen kann (z.B. megaloblastäre Anämie).
• -h Gastrointestinale Symptome wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten meist zu Therapiebeginn auf und bilden sich in den meisten Fällen spontan zurück.
• -* Berichtet bei ≥2% der Patienten, ≥1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
• -** Durch den Prüfarzt als möglicherweise in Zusammenhang, wahrscheinlich in Zusammenhang oder in Zusammenhang mit der Studienmedikation eingestuft; berichtet bei ≥0,2% der Patienten, ≥0,1% häufiger und bei mindestens 3 weiteren mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo.
• -Dapagliflozin 5 mg wurde zusätzlich in einer gepoolten Analyse von 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien evaluiert. Dabei wurden Daten von 1145 Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, von 1193 Patienten unter Dapagliflozin 10 mg resp. 1393 Patienten unter Placebo analysiert. Diese Daten stammen aus Monotherapie-Studien und aus Kombinations-Studien mit anderen oralen Antidiabetika.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Diabetische Ketoazidose (DKA)
• +In einer grossen kardiovaskulären Ergebnisstudie mit Dapagliflozin bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, bei der 8'574 Patienten Dapagliflozin 10 mg und 8'569 Patienten Placebo, mit einer mittleren Expositionszeit von 48 Monaten, erhielten, wurden Ereignisse von DKA bei 27 Patienten in der Dapagliflozin 10 mg-Gruppe und 12 Patienten in der Placebogruppe berichtet. Die Ereignisse traten gleichmässig über den Untersuchungszeitraum verteilt auf. Von den 27 Patienten mit DKA-Ereignissen in der Dapagliflozin-Gruppe hatten 22 zum Zeitpunkt des Ereignisses eine begleitende Insulinbehandlung. Die präzipitierenden Faktoren für DKA waren wie erwartet bei einer Typ-2-Diabetes-Mellitus-Population (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0,5% bzw. in Woche 104 bei 1,0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0,5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0,5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40,3% bzw. 53,1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin, bei 43,4% bzw. 52,8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34,0% bzw. 41,6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• +In einer Studie zur Add-on Therapie mit Insulin wurde über schwere Hypoglykämie-Ereignisse in Woche 24 bei 0.5% bzw. in Woche 104 bei 1.0% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin berichtet, in Woche 24 bei 0.5% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 0.5% in der mit Placebo plus Insulin behandelten Gruppe in der 24. und 104. Woche. Über leichte Hypoglykämie-Ereignisse wurde in Woche 24 bzw. 104 bei 40.3% bzw. 53.1% der Patienten unter Dapagliflozin 10 mg plus Insulin, bei 43.4% bzw. 52.8% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg plus Insulin und bei 34.0% bzw. 41.6% der Patienten, die Placebo plus Insulin erhielten.
• +In einer grossen CV-Outcome Studie mit Dapagliflozin wurde kein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Hypoglykämie-Ereignisse bei der Therapie mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo beobachtet. Schwere Hypoglykämie-Ereignisse wurden bei 58 (0,7%) Patienten in der Dapagliflozin-Gruppe und 83 (1,0%) Patienten in der Placebo-Gruppe gemeldet.
• +
• -Unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel (einschliesslich Berichten von Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie) wurden bei 1,1% bzw. 0,7% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten; schwerwiegende unerwünschte Wirkungen traten bei <0,2% der Patienten auf und waren unter Dapagliflozin 10 mg und Placebo gleich häufig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurde bei 0,6% der Patienten unter Dapagliflozin 5 mg, bei 0,8% unter Dapagliflozin 10 mg und bei 0,4% unter Placebo über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit Volumenmangel berichtet.
• +Zwei gepoolten Analysen untersuchten unerwünschte Wirkungen betreffend Volumenmangel (einschliesslich Dehydrierung, Hypovolämie oder Hypotonie). In 13 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurden diese unerwünschte Wirkung für 1.1% (Dapagliflozin 10 mg) bzw. 0.7% (Placebo) der Patienten berichtet. In 21 Aktiv-oder Placebo-kontrollierten Studien traten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen dieser Kategorie bei <0.2% der Patienten und mit gleicher Häufigkeit in den beiden Studienarmen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In der grossen CV-Outcome-Studie war die Anzahl der Patienten mit unerwünschten Ereignissen, die auf eine Volumenmangel hindeuten, gering und zwischen den Gruppen ausgewogen verteilt: 213 (2.5%) bzw. 207 (2.4%) bei Patienten in der Dapagliflozin- bzw. der Placebo-Gruppe, davon 81 (0.9%) bzw. 70 (0.8%) schwerwiegende Ereignisse. Auch für die untersuchten Subgruppen (Alter, Anwendung von Diuretika, Blutdruck und Anwendung von ACEi/ARB) zeigten sich keine relevanten Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen für diese unerwünschten Ereignisse. Bei Patienten mit einer eGFR <60 ml/min/1.73 m2 zu Studienbeginn waren in der Dapagliflozin-Gruppe 19 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, die auf Volumenmangel hindeuteten, und in der Placebo-Gruppe 13 Ereignisse zu verzeichnen.
• -Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5,5% bzw. 0,6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8,4% und 1,2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs bei 0,9% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,8% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -Bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese an genitalen Infektionen war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher.
• -
• +Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs wurden bei 5.5% bzw. 0.6% der Patienten berichtet, die Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo erhielten. Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin, und die Patienten sprachen auf eine Erstbehandlung mit einer Standardtherapie an. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger (8.4% und 1.2% für Dapagliflozin bzw. Placebo). Bei Patienten mit einer entsprechenden Vorgeschichte war eine wiederkehrende Infektion wahrscheinlicher.
• -Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4,7% bzw. 3,5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, wurden Harnwegsinfektionen bei 3,7% der Patienten unter Placebo, bei 5,7% unter Dapagliflozin 5 mg und bei 4,3% unter Dapagliflozin 10 mg berichtet.
• -
• +Harnwegsinfektionen wurden unter Dapagliflozin 10 mg häufiger als unter Placebo berichtet (4.7% bzw. 3.5%). Die meisten Infektionen waren leicht bis moderat und führten selten zum Abbruch der Behandlung mit Dapagliflozin. Diese Infektionen waren bei Frauen häufiger, und bei Patienten mit einer entsprechenden Anamnese war eine rezidivierende Infektion wahrscheinlicher. Eine Pyelonephritis wurde gelegentlich beobachtet und trat ähnlich häufig auf wie unter der Kontrollbehandlung.
• -In den pivotalen Studien wurden unter 10 mg Dapagliflozin bei 3.2% der Patienten renale unerwünschte Wirkungen berichtet (z.B. verminderte Kreatinin-Clearance, Nierenfunktionsstörung, erhöhtes Kreatinin im Blut, verminderte glomeruläre Filtrationsrate), gegenüber 1.8% unter Placebo. Bei Patienten mit normaler oder leicht eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2) fand sich unter Dapagliflozin 10 mg in 1.3%, unter Placebo in 0.8% ein erhöhtes Serumkreatinin.
• -In der spezifischen Studie an Patienten mit einer eGFR zwischen 45 und <60 ml/min/1.73 m2 (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») war das Sicherheitsprofil jenem in den pivotalen Studien vergleichbar. In einer Phase II-Studie, in welche Patienten mit einer eGFR ≥30 und <60 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen wurden, wurden jedoch häufiger renale unerwünschte Wirkungen beobachtet als bei Nierengesunden (unter Dapagliflozin 10 mg in 18.5%, unter Placebo in 9.3%).
• -Die weitere Untersuchung von Patienten, die unerwünschte renale Wirkungen aufwiesen, zeigte, dass die Serumkreatinin-Werte gegenüber dem Ausgangswert um ≤44 µmol/l verändert waren. Die Erhöhung des Kreatinins war generell nach Therapieabbruch reversibel, teilweise auch trotz fortgesetzter Behandlung.
• -Parathormon (PTH)
• -Geringe Anstiege des PTH Serumspiegels wurden beobachtet. Dabei war der Anstieg bei Patienten mit höherer PTH Basalkonzentration grösser. Knochenmineraldichte-Messungen ergaben bei Patienten mit normaler oder leicht beeinträchtigter Nierenfunktion über einen Behandlungszeitraum von einem Jahr keinen Hinweis auf einen Knochenverlust .
• -Maligne Tumore
• -In klinischen Studien war der Gesamtanteil an Patienten mit malignen oder bezüglich Malignität unklassifizierten Tumoren bei jenen, die mit Dapagliflozin (1,50%) behandelt wurden, und jenen, die mit Placebo/Komparator (1,50%) behandelt wurden, vergleichbar. Aus den tierexperimentellen Daten ergab sich kein Hinweis auf Karzinogenität oder Mutagenität (siehe «Präklinische Daten»). Bei Betrachtung der Tumorfälle in den verschiedenen Organsystemen, war das bei Dapagliflozin beobachtete relative Risiko für einige Tumore grösser als 1 (Blase, Prostata, Brust) und für andere kleiner als 1 (z.B. Blut- und Lymphsystem, Eierstock, obere Harnwege). Insgesamt ergab sich kein erhöhtes Tumorrisiko in Zusammenhang mit Dapagliflozin. Die Erhöhung/Verminderung des Risikos war für keines der Organsysteme statistisch signifikant. Unter Berücksichtigung der fehlenden Tumorbefunde in den präklinischen Studien und der kurzen Latenzzeit zwischen Wirkstoffexposition und Tumordiagnose wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich erachtet. Das numerische Ungleichgewicht bei Brust-, Blasen- und Prostatatumoren wird in Studien weiter untersucht.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Urtikaria) unter Dapagliflozin berichtet. Schwere anaphylaktische Reaktionen und schwere kutane Reaktionen und Angioödeme traten bei 0.3% der Patienten unter Dapagliflozin auf, versus 0,2% unter den Vergleichsbehandlungen.
• +Die Analyse von 13 gepoolten Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien offenbarte eine geringfügigen temporären Anstieg des Serumkreatininins in der Dapagliflozin-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe (mittlere Differenz von Ausgangswert in Woche 1 und Woche 24: 0.041 mg/dL versus 0.008 mg/dL und 0.019 mg/dL versus 0.008 mg/dL).
• -Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2,30% für Dapagliflozin 10 mg versus 0,33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1,3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0,4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• +Im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, wurde bei Patienten, die Dapagliflozin einnahmen, ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter, mittlerer Hämatokrit beobachtet. Dies begann in Woche 1 und dauerte bis Woche 16 an, in welcher der maximale mittlere Unterschied zum Ausganswert beobachtet wurde. In Woche 24 betrug die mittlere Veränderung des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 2.30% für Dapagliflozin 10 mg versus 0.33% für Placebo. In Woche 24 wurden Hämatokrit-Werte >55% bei 1.3% der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Patienten und bei 0.4% der mit Placebo behandelten Patienten gemeldet.
• -In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0,13 mg/dl versus -0,04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5,6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5,1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0,9% unter Placebo.
• +In Woche 24 wurde im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, bei mit Dapagliflozin behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo behandelten Patienten ein gegenüber dem Ausgangswert erhöhter mittlerer Serum-Phosphat-Wert beobachtet (mittlerer Anstieg 0.13 mg/dl versus -0.04 mg/dl). In Woche 24 wiesen unter Dapagliflozin 10 mg 1.7% der Patienten eine Hyperphosphatämie (≥5.6 mg/dl in der Altersgruppe 17 bis 65 Jahre bzw. ≥5.1 mg/dl in der Altersgruppe ≥66 Jahre) auf versus 0.9% unter Placebo.
• -In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2,5% versus 0,0%; HDL Cholesterin 6,0% versus 2,7%; LDL Cholesterin 2,9% versus -1,0%; Triglyzeride 2,7% versus -0,7%.
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde über unerwünschte Wirkungen in Zusammenhang mit einer eingeschränkten Nierenfunktion oder Nierenversagen bei 14% der mit Dapagliflozin behandelten Patienten und bei 7,9% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung in Zusammenhang mit der Nierenfunktion waren Anstiege des Serum Kreatinins. Die Mehrzahl dieser unerwünschten Wirkungen war vorübergehend und reversibel. Bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren wurde bei 1,7% und 0,8% unter Dapagliflozin bzw. unter Placebo über unerwünschte Wirkungen bezüglich Volumenmangels, meistens als Hypotonie berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Postmarketing Erfahrung
• -Dapagliflozin
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Postmarketing Anwendung von Dapagliflozin identifiziert.
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr selten: Fournier's Gangrän (nekrotisierende Fasziitis des Perineums).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Unbekannt: diabetische Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Unbekannt*: Ausschlag‡.
• -* Da diese Daten auf freiwilliger Meldung basieren und von einer unbekannten Populationsgrösse stammen, ist es nicht immer möglich, die Häufigkeit verlässlich zu schätzen. In aktiv- und Placebokontrollierten klinischen Studien (Dapagliflozin, N=5936, alle Kontrollen, N=3403) war die Häufigkeit von Ausschlag ähnlich für Dapagliflozin (1.4%) und für die Kontrollgruppe (1.4%), entsprechend einer Häufigkeit ‚häufig' (≥1/100 bis <1/10).
• -‡ Ausschlag beinhaltet die folgenden bevorzugten Termini, welche in der Reihenfolge der Häufigkeit in klinischen Studien aufgelistet sind: Ausschlag, generalisierter Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, makulöser Ausschlag, makulo-papulöser Ausschlag, pustulöser Ausschlag, vesikulärer Ausschlag, erythematöser Ausschlag.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Unbekannt: in Einzelfällen wurden Fälle schwerwiegender Harnwegsinfekte mit Übergang zur Urosepsis beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In Woche 24 war im Daten-Pool, bestehend aus den 13 Placebo-kontrollierten Studien, die mittlere prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für Dapagliflozin 10 mg bzw. Placebo wie folgt: Gesamtcholesterin 2.5% versus 0.0%; HDL Cholesterin 6.0% versus 2.7%; LDL Cholesterin 2.9% versus -1.0%; Triglyzeride 2.7% versus -0.7%.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyten und Biomarkern für die Nierenfunktion.
• +Dapagliflozin zeigte bei gesunden Probanden nach oralen Einzeldosen von bis zu 500 mg (dem 50-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis) keine Toxizität. Bei diesen Probanden war, abhängig von der Dosis, eine unterschiedlich lange Glukosurie nachweisbar (mindestens über 5 Tage im Fall der 500 mg Dosis), wobei keine Dehydrierung, Hypotonie oder Elektrolytverschiebungen und kein klinisch bedeutsamer Effekt auf das QTc-Intervall zu beobachten waren. Bei Patienten war die Hypoglykämie-Inzidenz unter Dapagliflozin vergleichbar mit Placebo. In klinischen Studien, in denen bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 über einen Zeitraum von 2 Wochen Dosen von bis zu 100 mg einmal täglich angewendet wurden (entspricht dem 10-fachen der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis), fiel die Hypoglykämie-Inzidenz geringfügig höher aus als unter Placebo und war nicht dosisabhängig. Die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse einschliesslich Dehydrierung oder Hypotonie fiel ähnlich aus wie unter Placebo, und es gab keine klinisch bedeutsamen, dosisabhängigen Veränderungen der Laborwerte, einschliesslich Serumelektrolyte und Biomarker für die Nierenfunktion.
• +Behandlung
• +
• -Eine starke Überdosierung von Metformin oder ein gleichzeitig bestehendes Risiko kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss im Krankenhaus behandelt werden. Laktat und Metformin sind hämodialysierbar.
• +Eine starke Überdosierung von Metformin oder ein gleichzeitig bestehendes Risiko kann zum Auftreten einer Laktatazidose führen. Laktatazidose stellt einen medizinischen Notfall dar und muss im Krankenhaus behandelt werden.
• +Behandlung
• +Laktat und Metformin sind hämodialysierbar.
• -ATC-Code: A10BD15
• +ATC-Code
• +A10BD15
• -Pharmakodynamische Wirkungen
• +Pharmakodynamik
• -Klinische Studien
• +Klinische Wirksamkeit
• +In einer gross angelegten CV-Outcome-Studie wurde die Wirkung von Dapagliflozin auf kardiovaskuläre Ereignisse bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus mit oder ohne manifeste kardiovaskuläre Erkrankung untersucht.
• -In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin 10 mg bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6,5% und ≤10%) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (Tabelle 1). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0,32% für Dapagliflozin und -0,14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3,5% bzw. 4,3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40,8% bzw. 47%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56,2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50,0%.
• +In einer 52-wöchigen, Verum-kontrollierten Nicht-Unterlegenheitsstudie (mit einer 52-wöchigen Verlängerungsperiode) wurde Dapagliflozin 10 mg bei Patienten mit unzureichender glykämischer Kontrolle (HbA1c >6.5% und ≤10%) als Add-on-Therapie mit Metformin im Vergleich zu einem Sulfonylharnstoff (Glipizid) als Add-on-Therapie zu Metformin bewertet. Die Ergebnisse zeigten im Vergleich zu Glipizid eine ähnliche mittlere Reduktion des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert bis Woche 52 und belegen so die Nicht-Unterlegenheit (Tabelle 1). In Woche 104 betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert -0.32% für Dapagliflozin und -0.14% für Glipizid. Innerhalb der 52 bzw. 104 Wochen trat mindestens ein hypoglykämisches Ereignis bei einem signifikant kleineren Anteil an Patienten in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe (3.5% bzw. 4.3%) auf im Vergleich zur Gruppe, die mit Glipizid behandelt wurde (40.8% bzw. 47%). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin behandelten Gruppe 56.2% und in der mit Glipizid behandelten Gruppe 50.0%.
• -Mittlerer Ausgangswert 7,69 7,74
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,52 -0,52
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0,00d (-0,11; 0,11)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.69 7.74
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.52 -0.52
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) 0.00d (-0.11; 0.11)
• -Mittlerer Ausgangswert 88,44 87,60
• -Veränderung zum Ausgangswertc -3,22 1,44
• -Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4,65* (-5,14; -4,17)
• +Mittlerer Ausgangswert 88.44 87.60
• +Veränderung zum Ausgangswertc -3.22 1.44
• +Differenz zu Glipizid + Metforminc (95% KI) -4.65* (-5.14; -4.17)
• -* p-Wert <0,0001
• -Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten mittleren Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0,0001; Tabellen 2 und 3).
• -Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Addon-Kombinationsstudien erhalten. In der Studie zur Addon-Therapie mit Metformin blieb die Reduktion des HbA1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0,58%, -0,78% und 0,02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0,44% bzw. 0,15%. In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0,71% für Dapagliflozin 5 mg, -0,71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0,06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10,5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18,3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72,4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60,8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54,8%.
• +* p-Wert <0.0001
• +Dapagliflozin als Add-on mit entweder Metformin allein, Metformin in Kombination mit Sitagliptin oder in Kombination mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) führte zu einer statistisch signifikanten mittleren Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 verglichen mit Patienten, die Placebo erhielten (p <0.0001; Tabellen 2 und 3).
• +Die in Woche 24 beobachtete Reduktion des HbA1c-Wertes blieb in den Addon-Kombinationsstudien erhalten. In der Studie zur Addon-Therapie mit Metformin blieben die Reduktionen des HbA1c-Wertes bis Woche 102 erhalten (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert von -0.58%, -0.78% und 0.02% für Dapagliflozin 5 mg, 10 mg bzw. Placebo). Für Metformin plus Sitagliptin betrug die adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 48 für Dapagliflozin 10 mg und Placebo -0.44% bzw. 0.15%. In der Studie mit Insulin (mit oder ohne zusätzliche orale blutzuckersenkende Arzneimittel, einschliesslich Metformin) betrug die adjustierte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes gegenüber dem Ausgangswert in Woche 104 -0.71% für Dapagliflozin 5 mg, -0.71% für Dapagliflozin 10 mg bzw. -0.06% für Placebo. Bei Patienten, die mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg behandelt wurden, blieb die Insulin-Dosis mit einer mittleren Dosis von 75 - 79 IU/Tag in Woche 48 und 104 im Vergleich zum Ausgangswert stabil. In der Placebo-Gruppe betrug die Erhöhung gegenüber dem Ausgangswert 10.5 IU/Tag in Woche 48 bzw. 18.3 IU/Tag in Woche 104 (mittlere Durchschnittsdosis von 84 IU/Tag und 92 IU/Tag). Der Anteil der Patienten, die in der Studie verblieben, betrug in Woche 104 in der mit Dapagliflozin 10 mg behandelten Gruppe 72.4%, in der mit Dapagliflozin 5 mg behandelten Gruppe 60.8% und in der mit Placebo behandelten Gruppe 54.8%.
• - Metformin1
• - Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• +Metformin1
• +Dapagliflozin 10 mg Dapagliflozin 5 mg Placebo
• -Mittlerer Ausgangswert 7,92 8,17 8,11
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,84 -0,70 -0,30
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,54* (-0,74; -0,34) -0,41* (-0,61; -0,21)
• -Patienten (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40,6** 37,5** 25,9
• +Mittlerer Ausgangswert 7.92 8.17 8.11
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.84 -0.70 -0.30
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0.54* (-0.74; -0.34) -0.41* (-0.61; -0.21)
• +Patienten (%), die einen HbA1c <7% erreichen: Adjustiert nach Ausgangswert 40.6** 37.5** 25.9
• -Mittlerer Ausgangswert 86,28 84,73 87,74
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2,86 -3,04 -0,89
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,97* (-2,63; -1,31) -2,16* (-2,81; -1,50)
• +Mittlerer Ausgangswert 86.28 84.73 87.74
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.86 -3.04 -0.89
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.97* (-2.63; -1.31) -2.16* (-2.81; -1.50)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -** p-Wert <0,05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +** p-Wert <0.05 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• - DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1
• - Dapagliflozin 10 mg Placebo
• +DPP-4-Inhibitor (Sitagliptin2) ± Metformin1
• +Dapagliflozin 10 mg Placebo
• -Mittlerer Ausgangswert 7,90 7,97
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,45 0,04
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,48* (-0,62; -0,34)
• +Mittlerer Ausgangswert 7.90 7.97
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.45 0.04
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,48* (-0.62; -0.34)
• -Mittlerer Ausgangswert 91,02 89,23
• -Veränderung zum Ausgangswertc -2,14 -0,26
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,89* (-2,37; -1,40)
• +Mittlerer Ausgangswert 91.02 89.23
• +Veränderung zum Ausgangswertc -2.14 -0.26
• +Differenz zu Placeboc (95% KI) -1.89* (-2.37; -1.40)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo + orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -Mittlerer Ausgangswert 8,58 8,61 8,46
• -Veränderung zum Ausgangswertc -0,90 -0,82 -0,30
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -0,60* (-0,74; -0,45) -0,52* (-0,66; -0,38)
• +Mittlerer Ausgangswert 8.58 8.61 8.46
• +Veränderung zum Ausgangswertc -0.90 -0.82 -0.30
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -0.60* (-0.74; -0.45) -0.52* (-0.66; -0.38)
• -Mittlerer Ausgangswert 94,63 93,20 94,21
• -Veränderung zum Ausgangswertc -1,67 -0,98 0,02
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -1,68* (-2,19; -1,18) -1,00* (-1,50; -0,50)
• +Mittlerer Ausgangswert 94.63 93.20 94.21
• +Veränderung zum Ausgangswertc -1.67 -0.98 0.02
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -1.68* (-2.19; -1.18) -1,00* (-1.50; -0.50)
• -Mittlerer Ausgangswert 77,96 77,10 73,96
• -Veränderung zum Ausgangswertc -1,16 -0,61 5,08
• -Differenz zu Placeboc (95% KI) -6,23* (-8,84; -3,63) -5,69* (-8,25; -3,13)
• +Mittlerer Ausgangswert 77.96 77,10 73.96
• +Veränderung zum Ausgangswertc -1.16 -0,61 5.08
• +Differenz zu Placeboc(95% KI) -6.23* (-8.84; -3.63) -5.69* (-8.25; -3.13)
• -* p-Wert <0,0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• +* p-Wert <0.0001 versus Placebo + Insulin ± orales blutzuckersenkendes Arzneimittel
• -In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7,5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5) .
• -Tabelle 5: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase)
• +In zwei kontrollierten 3-armigen 24-wöchigen Studien wurde die Wirksamkeit und Sicherheit einer Behandlung mit Metformin XR, Dapagliflozin, Metformin XR plus Dapagliflozin in insgesamt 1'236 Therapie-naiven Patienten mit unzureichend kontrolliertem Typ-2-Diabetes (HbA1c ≥7.5% und ≤12%) untersucht. Die Metformin XR Dosis war 2000 mg in beiden Studien. Die Dapagliflozin Dosis war 5 mg bzw. 10 mg in der jeweiligen Studie. In allen 3 Behandlungsarmen beider Studien kam es zu einer signifikanten Abnahme des HbA1c. Dabei war in beiden Studien die Kombinationstherapie (Metformin XR plus Dapagliflozin) hinsichtlich der Reduktion des HbA1c den Monotherapien mit Metformin XR oder Dapagliflozin in gleicher Dosierung überlegen (Tabelle 5) .
• +Tabelle 5: Ergebnisse zweier kontrollierter Studien mit Dapagliflozin im Rahmen einer initialen Kombinationstherapie mit Metformin XR (24-Wochen Behandlungsphase).
• -Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• +Unterschied ggü. Metformin XR (adjustiertes Mittel‡) (95% KI) -0.70§ (-0.94,-0.45) -0.54§ (-0.75, -0.33) -0.01¶ (-0.22, 0.20)
• -§ p-Wert <0,0001.
• +§ p-Wert <0.0001.
• -# p-Wert <0,05.
• +# p-Wert <0.05.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1,90 bis -1,18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0,33 bis 0,21 mmol/l) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg oder 10 mg als Addon-Therapie mit entweder Metformin allein oder Metformin plus Sitagliptin oder Insulin führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Nüchtern-Plasma-Glukose (-1.90 bis -1.18 mmol/l) verglichen mit Placebo (-0.33 bis 0.21 mmol/l) in Woche 24. Dieser Effekt wurde in Woche 1 der Behandlung beobachtet und hielt in Langzeitstudien bis Woche 102 an.
• -Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1,8 mmHg versus -0,5 mmHg beim systolischen und -0,5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3,5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2,1 mmHg.
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -Es wurde eine Metaanalyse kardiovaskulärer Ereignisse im klinischen Studienprogramm durchgeführt. Im klinischen Studienprogramm hatten 34,4% der Patienten zum Ausgangszeitpunkt eine kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese (ohne Hypertonie) und 67,9% hatten eine Hypertonie. Kardiovaskuläre Episoden wurden von einem unabhängigen Bewertungsausschuss beurteilt. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines der folgenden Ereignisse: kardiovaskulärer Tod, Schlaganfall, Myokardinfarkt (MI) oder Hospitalisierung aufgrund einer instabilen Angina pectoris. Primärereignisse traten mit einer Rate von 1,62% pro Patientenjahr bei den mit Dapagliflozin behandelten Patienten und von 2,06% pro Patientenjahr bei den mit Komparator behandelten Patienten auf. Der Risikoquotient beim Vergleich von Dapagliflozin mit dem Komparator betrug 0,79 (95% Konfidenzintervall [KI]: 0,58; 1,07), was darauf hinweist, dass Dapagliflozin in dieser Analyse nicht mit einem Anstieg des kardiovaskulären Risikos bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 verbunden ist. Kardiovaskulärer Tod, MI und Schlaganfall wurden mit einem Risikoquotienten von 0,77 (95% KI: 0,54; 1,10) beobachtet.
• +Die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg führte gemäss Analyse der gepoolten Daten von 13 Placebo-kontrollierten Studien in Woche 24 zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.7 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -1.8 mmHg versus -0.5 mmHg beim systolischen und -0.5 mmHg beim diastolischen Blutdruck in der Placebo-Gruppe. Dieser Effekt blieb bis Woche 104 erhalten. Im Daten-Pool, bestehend aus den 12 Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien, führte die Behandlung mit Dapagliflozin 5 mg zu einer Veränderung des systolischen Blutdrucks gegenüber dem Ausgangswert um -3.5 mmHg und des diastolischen Blutdrucks um -2.1 mmHg.
• +Kardiovaskuläre Outcome Studie (DECLARE)
• +Die Wirkung einer Dapagliflozin-Behandlung auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden über einen medianen Beobachtungszeitraum von 4.2 Jahren in einer internationalen, multizentrischen, doppelblinden kardiovaskulären Outcome-Studie (DECLARE) untersucht, in welcher die Patienten mit Typ-2-Diabetes (mittlere Erkrankungsdauer 11.9 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie randomisiert mit Dapagliflozin (n=8582) oder Placebo (n=8578) behandelt wurden. Die Pharmakotherapie des Diabetes und sonstiger Komorbiditäten konnte während der Studie gemäss «Standard of Care (SoC)» angepasst werden.
• +Der mittlere HbA1c bzw. BMI zu Studienbeginn betrug 8.3% bzw. 32.1 kg/m2. Die Studienpopulation mit einem Durchschnittsalter von 63.9 Jahren bestand überwiegend (59.4%) aus Patienten ohne CV Vorerkrankung mit folgenden Risikofaktoren: Alter ≥55 (Männer) bzw. ≥60 Jahre (Frauen) sowie Dyslipidämie, Hypertonie oder Rauchen. Die restlichen Studienteilnehmer (40.6%) wiesen bereits zu Studienbeginn eine manifeste CV Erkrankung auf. Bei 10.0% der Patienten war eine Herzinsuffizienz anamnestisch belegt. Die mittlere eGFR betrug 85.2 ml/min/1.73 m2 (nur 7.4% der Patienten hatten eine eGFR <60ml/min/1.73 m2), während 30.3% der Patienten eine Albuminurie aufwiesen.
• +Zu Studienbeginn erhielten 82.0% der Patienten Metformin zur Senkung des Blutzuckers; weitere antihyperglykämische Behandlungen schlossen Insulin (40.9%), Sulfonylharnstoffe (42.7%), DPP4-Inhibitoren (16.8%) und GLP-1-Agonisten (4.4%) ein. Zur Behandlung CV Komorbiditäten erhielten die Patienten ACE-Inhibitoren bzw. Angiotensin-II-Rezeptor-Blockern (81.3%), Statinen (75.0%), Thrombozytenaggregationshemmern (61.1%), Acetylsalicylsäure (55.5%), Betablockern (52.6%), Calciumkanalblockern (34.9%), Thiaziddiuretika (22.0%) und Schleifendiuretika (10.5%).
• +Die Ergebnisse der primären Analyse sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
• +Endpunkt Dapagliflozin (n=8582) Placebo (n=8578) HR [95% CI]
• +Patienten mit Ereignis n (%) Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre) Patienten mit Ereignis n (%) Ereignisrate (per 1000 Patientenjahre)
• +MACE 756 (8.8) 22.6 803 (9.4) 24.2 0.93 [0.84; 1.03]
• +CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +Myokardinfarkt 393 (4.6) 11.7 441 (5.1) 13.2 0.89 [0.77; 1.01]
• +Hirnschlag 235 (2.7) 6.9 231 (2.7) 6.8 1.01 [0.84; 1.21]
• +Herzinsuffizienz-Composite 417 (4.9) 12.2 496 (5.8) 14.7 0.83 [0.73; 0.95]
• +Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz 212 (2.5) 6.2 286 (3.3) 8.5 0.73 [0.61; 0.88]
• +CV Tod 245 (2.9) 7.0 249 (2.9) 7.1 0.98 [0.82; 1.17]
• +
• -Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Addon-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -1,32% und -0,53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• +Bei Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9.0% führte die Behandlung mit Dapagliflozin 10 mg zu statistisch signifikanten Reduktionen des HbA1c-Wertes in Woche 24 in der Addon-Therapie mit Metformin (adjustierte mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert: -1.32% und -0.53% für Dapagliflozin bzw. Placebo).
• -Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2)
• +Moderate Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1.73 m2)
• -In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In eine frühere Studie an insgesamt n=252 Diabetikern waren zusätzlich auch Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und <45 ml/min/1.73 m2 eingeschlossen (durchschnittliche eGFR in dieser Studie 45 ml/min/1.73 m2). In dieser Studie konnte für Dapagliflozin weder für die 5 mg-Dosis noch für die 10 mg-Dosis eine Wirksamkeit gezeigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1× täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/ml für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1× täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
• +Nach einmaliger Verabreichung einer oralen Dosis Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung wird Cmax nach 7 Stunden (Medianwert) erreicht; Cmax liegt im Bereich von 4 bis 8 Stunden. Nach 1x täglicher Gabe von Dosen von 500 bis 2000 mg Metformin mit retardierter Wirkstofffreisetzung war AUC und Cmax im steady state weniger als Dosis-proportional. Die Cmax Werte betrugen ca. 0.6, 1.1, 1.4, respektive 1.8 µg/ml für Dosen von 500, 1000, 1500 resp. 2000 mg 1x täglich. Das Ausmass (AUC) der Metformin-Absorption aus Tabletten mit verzögerter Wirkstofffreisetzung steigt bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme um ca. 50% an. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) und die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration (Tmax) werden durch Nahrung nicht beeinflusst.
• -Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12,9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• +Die mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) im Plasma betrug für Dapagliflozin 12.9 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von Dapagliflozin 10 mg an gesunde Probanden. Dapagliflozin und dazugehörige Metaboliten werden hauptsächlich mit dem Urin ausgeschieden, davon weniger als 2% als unverändertes Dapagliflozin. Nach Verabreichung einer Dosis von 50 mg [14C]-Dapagliflozin wurden 96% wiedergefunden: 75% im Urin und 21% in den Fäzes. Über die Fäzes wurden etwa 15% der Dosis als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden.
• -Die renale Clearance liegt etwa 3,5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6,2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17,6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
• -Linearität
• +Die renale Clearance liegt etwa 3.5-mal höher als die Kreatinin-Clearance, was darauf hindeutet, dass die tubuläre Sekretion den primären Eliminationsweg von Metformin darstellt. Nach oraler Verabreichung werden etwa 90% des absorbierten Wirkstoffs innerhalb der ersten 24 Stunden über die Nieren eliminiert, mit einer Plasma-Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 6.2 Stunden. Im Blut beträgt die Eliminationshalbwertszeit rund 17.6 Stunden, was vermuten lässt, dass die Erythrozytenmasse möglicherweise ein Verteilungskompartiment darstellt.
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0,1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• +Die Dapagliflozin-Exposition erhöhte sich proportional zur Steigerung der Dapagliflozin-Dosis im Bereich von 0.1 bis 500 mg, und die Pharmakokinetik veränderte sich nicht im Laufe der Zeit bei wiederholter täglicher Dosierung über einen Zeitraum bis zu 24 Wochen.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73m2 ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dapagliflozin
• -Im steady state (1× täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• -Metformin
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Xigduo XR darf nicht bei Patienten angewendet werden, deren eGFR anhaltend <45 ml/min/1.73 m2 ist (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dapagliflozin
• +Im steady state (1x täglich 20 mg Dapagliflozin für 7 Tage) hatten Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung (bestimmt über die Iohexol-Plasmaclearance) mittlere systemische Dapagliflozin-Expositionen, die um 32%, 60% bzw. 87% höher waren als die von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und normaler Nierenfunktion. Der Einfluss einer Hämodialyse auf die Dapagliflozin-Exposition ist nicht bekannt.
• +Metformin
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (basierend auf der gemessenen Kreatinin-Clearance) ist die Halbwertszeit von Metformin in Plasma und Blut verlängert und die renale Clearance proportional zur Verminderung der Kreatinin-Clearance reduziert. Die Anwendung von Metformin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion erhöht das Risiko einer Laktatazidose.
• +Ältere Patienten
• +Körpergewicht
• +Dapagliflozin
• +Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemische Exposition.
• +Zwischen weissen, schwarzen oder asiatischen Bevölkerungsgruppen gab es keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die systemischen Expositionen.
• -Körpergewicht
• -Dapagliflozin
• -Die Dapagliflozin-Exposition nimmt mit steigendem Gewicht ab. Deshalb haben Patienten mit niedrigem Körpergewicht möglicherweise eine etwas erhöhte Exposition und Patienten mit hohem Körpergewicht eine etwas erniedrigte Exposition. Die Unterschiede in Bezug auf die Exposition wurden allerdings nicht als klinisch bedeutsam erachtet.
• -In einer 3-monatigen Studie an Ratten wurden bei Expositionen in Höhe des 52- bzw. 1,4-fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für Dapagliflozin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
• +In einer 3-monatigen Studie an Ratten wurden bei Expositionen in Höhe des 52- bzw. 1.4fachen der maximal empfohlenen Humandosis (MRHD) für Dapagliflozin und Metformin keine Toxizität der Kombination beobachtet.
• -Mutagenität und Kanzerogenität
• -In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
• +Mutagenität
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +Karzinogenität
• +In zweijährigen Kanzerogenitätsstudien induzierte Dapagliflozin über alle untersuchten Dosierungen hinweg weder an Ratten noch an Mäusen Tumore.
• +Reproduktionstoxizität
• -Die Wirkung von Dapagliflozin auf die Fertilität beim Menschen wurde nicht untersucht. Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten zeigte Dapagliflozin bei keiner der untersuchten Dosen Auswirkungen auf die Fertilität.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Interferenzen des Arzneimittels mit 1,5-anhydroglucitol-Assay
• +Die Überwachung der Glykämie mit 1,5-AG-Assays ist nicht empfohlen, weil bei Patienten, die mit SGLT2 Inhibitoren behandelt werden 1,5-AG-Messungen unzuverlässig zur Beurteilung der glykämischen Kontrolle sind. Alternative Methoden sollen zur Aufzeichnung der glykämischen Kontrolle benutzt werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Mai 2019.
• +April 2020.