• -Keytruda ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
• +Keytruda ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem Tumour proportion score (TPS) ≥50% exprimieren und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ haben.
• +Keytruda ist indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen, metastasierten NSCLC nach vorangegangener Chemotherapie bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem TPS ≥1% exprimieren. Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ sollten zudem eine für diese Aberrationen zugelassene Therapie erhalten haben, bevor sie mit Keytruda behandelt werden.
• -Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt 2 mg/kg und wird alle drei Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
• +Keytruda sollte alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht werden.
• +Die empfohlene Dosis Keytruda beträgt:
• +·200 mg bei zuvor nicht mit Chemotherapie behandeltem NSCLC.
• +·2 mg/kg bei zuvor mit Chemotherapie behandeltem NSCLC oder bei Melanom.
• +Die Behandlung mit Keytruda ist bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen fortzusetzen.
• -·Schwere Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• +·Schweren Hautreaktionen (Grad 3) oder Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 2799 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC in klinischen Studien über drei Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (18%), Diarrhö (12%), Ãœbelkeit (11%) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 2953 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC in klinischen Studien über vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) evaluiert. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (>10%) mit Pembrolizumab: Müdigkeit/Erschöpfung (24%), Hautausschlag (19%), Pruritus (17%), Diarrhö (12%), Ãœbelkeit (11%) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen der klinischen Studien mit 2799 Patienten unter der Behandlung mit Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab in klinischen Studien
• +In Tabelle 1 sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die im Rahmen von klinischen Studien und weltweit nach Markteinführung von Pembrolizumab berichtet wurden. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 1: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab
• -Sehr häufig Hautausschlagk (19%), Pruritusl (18%)
• -Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, akneiforme Dermatitis, trockene Haut, Erythem, Ekzem
• -Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Erythema nodosum, Dermatitis, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• -Selten Stevens-Johnson Syndromp
• +Sehr häufig Hautausschlagk (19%), Pruritusl (17%)
• +Häufig Schwere Hautreaktionenm, Vitiligon, trockene Haut, Erythem, Ekzem
• +Gelegentlich Lichenoide Keratoseo, Psoriasis, Alopezie, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, Änderungen der Haarfarbe, Papeln
• +Selten Erythema nodosum, Stevens-Johnson Syndromp
• -Pneumonitis trat bei 94 (3,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 36 (1,3%) respektive 25 (0,49%), 7 (0,3%) und 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 54 (4,4%) von 1232 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 19 (1,5%), 14 (1,1%), 7 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (6,9%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (2,9%). Pneumonitis führte bei 36 (1,3%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 55 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Pneumonitis trat bei 103 (3,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 40 (1,4%) respektive 27 (0,9%), 9 (0,3%) und 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim Melanom trat Pneumonitis bei 40 (2,6%) von 1567 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 und 3 bei 17 (1,1%) respektive 11 (0,7%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Beim NSCLC trat Pneumonitis bei 63 (4,5%) von 1386 Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 23 (1,7%), 16 (1,2%), 9 (0,6%) respektive 4 (0,3%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,1 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 19,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,2+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (7,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,1%). Pneumonitis führte bei 42 (1,4%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 62 Patienten zurück, bei 1 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Kolitis trat bei 48 (1,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 10 (0,4%), 31 (1,1%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 15 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 41 Patienten zurück.
• +Kolitis trat bei 51 (1,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,4%), 32 (1,1%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 7 Tage bis 16,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 8,7+ Monate). Kolitis führte bei 15 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 43 Patienten zurück.
• -Hepatitis trat bei 19 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 12 (0,4%) respektive 2 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 1,1 Wochen bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 15 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 19 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 4 (0,1%), 12 (0,4%) respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,8 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 20,9+ Monate). Hepatitis führte bei 6 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 15 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 9 (0,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 4 (0,1%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,1 Monate (Zeitspanne: 1,7 Wochen bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 8,9+ Monate). Nephritis führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 5 Patienten zurück.
• +Nephritis trat bei 10 (0,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 3 (0,1%), 5 (0,2%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 5,0 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 12,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,5 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 8,9+ Monate). Nephritis führte bei 3 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 6 Patienten zurück.
• -Hypophysitis trat bei 17 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 8 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 3,7 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 11,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,7 Monate (Zeitspanne: 1,7+ Wochen bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• -Hyperthyreose trat bei 96 (3,4%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 22 (0,8%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 15,0+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 71 Patienten zurück.
• -Hypothyreose trat bei 237 (8,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 174 (6,2%) respektive 3 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,7+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 48 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hypophysitis trat bei 18 (0,6%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 6 (0,2%), 9 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 4,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 11,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 4,7 Monate (Zeitspanne: 8+ Tage bis 12,7+ Monate). Hypophysitis führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 7 Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 108 (3,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 26 (0,9%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 10 Tage bis 15,0+ Monate). Hyperthyreose führte bei 2 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 82 (76%) Patienten zurück.
• +Hypothyreose trat bei 251 (8,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 182 (6,2%) respektive 3 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 18,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,7+ Monate). Hypothyreose führte bei einem Patienten (<0,1%) zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 51 (20%) Patienten zurück, bei 2 Patienten blieben Folgeschäden.
• -In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 19 (1,7%) von 1087 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper getestet. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab Antikörpern.
• +In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen, wurden 26 (2,0%) von 1289 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet. Es gab keine Hinweise auf Veränderungen des Pharmakokinetik- oder Sicherheitsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Pembrolizumab Antikörpern.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Das PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Ãœberleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Ãœberleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,57 (KI 0,45; 0,73; P<0,0001). Das mediane progressionsfreie Ãœberleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Ãœberleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie. Die Daten zum OS waren zum Zeitpunkt der PFS Analyse noch nicht ausgereift.
• +Keynote-024: Kontrollierte Studie bei unbehandelten Patienten mit NSCLC
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS] ≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten auch OS.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; P<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von P<0.025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; P=0,005). Das mediane OS wurde in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht. Die OS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 80% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 72% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 54% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer Erkrankung, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• -Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2195 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
• +Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2188 Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Melanom, NSCLC oder Karzinom untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten.
• -Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7,4 l; CV: 19%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• +Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~7,5 l; CV: 21%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• -Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~27 Tagen (CV: 38%).
• +Die systemische Clearance von Pembrolizumab beträgt ~0,2 l/Tag (CV: 37%), die terminale Halbwertszeit (t½) liegt bei ~26 Tagen (CV: 39%).
• -Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 19 Wochen erreicht; die mediane Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 26 µg/ml.
• +Die Exposition gegenüber Pembrolizumab, bezogen auf die Plasma-Spitzenkonzentration (Cmax) oder die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve (AUC) stieg innerhalb des wirksamen Dosisbereichs dosisproportional an. Bei wiederholter Gabe erwies sich die Pembrolizumab-Clearance als zeitunabhängig, die systemische Akkumulation belief sich bei Verabreichung in dreiwöchigen Abständen auf ca. das 2,2-Fache. Die Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab waren nach 18 Wochen erreicht; die mediane Cmin im Steady-State betrug unter einem Dosierungsregime von 2 mg/kg alle 3 Wochen 22,8 µg/ml.
• -Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Die Clearance von Pembrolizumab stieg mit dem Körpergewicht an; den sich daraus ergebenden Expositionsunterschieden wird durch die gewichtsbasierte Dosierung (mg/kg) angemessen Rechnung getragen. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast.
• +Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen.
• -März 2017.
• -S-CCDS-MK3475-IV-012017/MK3475-CHE-2017-014376
• +April 2017.
• +S-CCDS-MK3475-IV-012017/MK3475-CHE-2017-014864