• -Jede Hartkapsel enthält. 0.38mg Natrium.
• +Jede Hartkapsel enthält 0.38 mg Natrium.
• -Auf Basis der verfügbaren klinischen Studien ist Akynzeo im Abstand von mindestens 2 Wochen im Falle von wiederholten Chemotherapiezyklen zu verabreichen.
• +Zur mehrfachen Verabreichung von Akynzeo, siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• -·mässig emetogene Chemotherapie: 12 mg Dexamethason oral verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie am Tag 1. Die Verabreichung von Dexamthason an den Tagen 2-4 ist nicht nötig (siehe Tabelle 2 und Tabelle 4 im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», die die Behandlungschemen der MEC- und HEC-Studien darlegen.)
• +·mässig emetogene Chemotherapie: 12 mg Dexamethason oral verabreicht 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie am Tag 1. Die Verabreichung von Dexamethason an den Tagen 2-4 ist nicht nötig (siehe Tabelle 2 und Tabelle 4 im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen», die die Behandlungsschemen der MEC- und HEC-Studien darlegen.)
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern sind nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Schwangerschaft.
• -Da Palonosetron die Dickdarmtransitzeit verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.
• +Obstipation:
• +Da Palonosetron die Dickdarmtransitzeit verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestisch bekannter Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung überwacht werden. Im Akynzeo Studienprogramm und im Post-Marketing-Bereich wurden schwerwiegende Fälle von Obstipation und Subileus beobachtet.
• +Serotonin-Syndrom:
• +
• -Eine spezifische und eingehende Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten.
• -Die Studie zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die EKG-Parameter.
• -Da Akynzeo jedoch einen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen, Vorsicht geboten.
• +Verlängerung des QT-Intervalls:
• +Eine spezifische und eingehende Studie mit EKG-Befundung wurde an gesunden erwachsenen männlichen und weiblichen freiwilligen Probanden durchgeführt, die oral angewendetes Netupitant in einer Dosierung von 200 oder 600 mg in Kombination mit oral angewendetem Palonosetron in einer Dosierung von 0,5 bzw. 1,5 mg erhielten. Die Studie zeigte keine klinisch relevante Wirkung auf die EKG-Parameter. Da Akynzeo jedoch einen 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten enthält, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern, bzw. bei Patienten, bei denen das QT-Intervall verlängert ist oder die zur Entwicklung einer Verlängerung des QT-Intervalls neigen, Vorsicht geboten.
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion, da bei diesen Patienten nur begrenzte Daten vorliegen.
• +Bei Patienten, die gleichzeitig oral mit Wirkstoffen behandelt werden, die vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert werden und eine geringe therapeutische Breite aufweisen, sollte dieses Arzneimittel mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind
• +Netupitant ist ein mässiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Exposition gegenüber Chemotherapeutika erhöhen, die CYP3A4-Substrate sind, wie z.B. Docetaxel (siehe «Interaktionen»). Daher sollten die Patienten daraufhin überwacht werden, ob es unter Chemotherapeutika, die CYP3A4-Substrate sind, wie z.B. Irinotecan, vermehrt zu toxischen Wirkungen kommt. Zudem kann Netupitant auch die Wirksamkeit von Chemotherapeutika beeinträchtigen, zu deren Aktivierung eine Metabolisierung durch CYP3A4 erforderlich ist.
• +
• -Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid)
• +Interaktion mit Chemotherapeutika (Docetaxel, Etoposid, Cyclophosphamid):
• -Interaktion mit oralen Kontrazeptiva
• +Interaktion mit oralen Kontrazeptiva:
• -Erythromycin und Midazolam
• +Erythromycin und Midazolam:
• -Interaktion mit CYP2C9-Substraten
• +Interaktion mit CYP2C9-Substraten:
• -Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo
• -Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert. daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Rifampicin) ist daher Vorsicht geboten.
• -Weitere Wechselwirkungen
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Akynzeo:
• +Netupitant wird in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert, daher kann die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, welche die CYP3A4-Aktivität hemmen oder induzieren, die Plasmakonzentrationen von Netupitant beeinflussen. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Rifampicin) ist daher Vorsicht geboten bzw. die Anwendung zu vermeiden.
• +Einfluss von Ketoconazol und Rifampicin:
• +Bei Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol zusammen mit Netupitant/Palonosetron- Kapseln nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 1,8 und die Cmax um den Faktor 1,3 im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Netupitant/Palonosetron-Kapseln zu. Die gleichzeitige Anwendung von Ketoconazol hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei Anwendung des CYP3A4-Induktors Rifampicin zusammen mit Akynzeo nahm die AUC von Netupitant um den Faktor 5,2 und die Cmax um den Faktor 2,6 ab. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Palonosetron. Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) ist daher Vorsicht geboten, und die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden.
• +Weitere Wechselwirkungen:
• +Eine Hemmung des Effluxtransporters BCRP und des Glucuronidierungsisoenzyms UGT2B7 durch Netupitant und dessen Metaboliten ist unwahrscheinlich und ist, wenn es dazu kommen sollte, von geringer klinischer Relevanz.
• +In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant UGT2B7 hemmt; das Ausmass einer solchen Wirkung unter klinischen Bedingungen ist nicht bekannt. Es wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant zusammen mit einem oralen Substrat dieses Enzyms (z.B. Zidovudin, Valproinsäure, Morphin) angewendet wird.
• +In-vitro-Daten lassen darauf schliessen, dass Netupitant den Effluxtransporter BCRP hemmt. Die klinische Relevanz dieser Wirkung ist nicht bekannt.
• +In-vitro-Daten zeigen, dass Netupitant ein P-gp-Inhibitor ist. In einer an gesunden freiwilligen Probanden durchgeführten Studie hat Netupitant keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber dem P-gp-Substrat Digoxin gezeigt, erhöhte aber dessen Cmax um den Faktor 1,09 [90%-KI 0,9-1,31]. Es wird nicht ausgeschlossen, dass dieser Effekt bei Krebspatienten ausgeprägter und dann klinisch relevant sein kann, insbesondere bei Vorliegen von Nierenfunktionsstörungen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Netupitant mit Digoxin oder mit anderen P-gp-Substraten wie Dabigatran oder Colchicin kombiniert wird.
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Frauen
• +Frauen im gebärfähigen Alter dürfen unter der Behandlung mit Netupitant/Palonosetron-Kapseln nicht schwanger sein und auch nicht schwanger werden. Bei allen prämenopausalen Frauen ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und bis zu einem Monat nach der Behandlung mit diesem Arzneimittel eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Es liegen keine Daten über die Anwendung von Palonosetron und von Netupitant bei Schwangeren vor. Es liegen keine hinreichenden tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität vor (siehe Abschnitt «Präklinischen Daten»). Akynzeo sollte daher bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordere eine Behandlung mit Palonosetron und Netupitant.
• +Netupitant
• +Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Netupitant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität, unter anderem teratogene Wirkungen am Kaninchen ohne Sicherheitsabstand, gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Palonosetron
• +Bisher liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Palonosetron in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten».
• +Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln sind während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Es liegen keine Daten über einen Übergang von Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch vor. Ein Risiko für die Neugeborenen/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Das Stillen soll während der Therapie unterbrochen werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Palonosetron oder Netupitant in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Die Netupitant/Palonosetron-Kapseln sollen während der Stillzeit nicht angewendet werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit diesem Arzneimittel und für 1 Monat nach der letzten Dosis unterbrochen werden.
• -Es liegen keine Daten über die Wirkung von Netupitant und Palonosetron auf die Fertilität vor.
• +In Tierexperimenten wurden bei klinisch relevanten Expositionen mit Netupitant oder Palonosetron keine Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• -Tabelle 1 – Nebenwirkungen, die bei ≥1% der Patienten, die mit Akynzeo in einer Studie über Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen eintraten (alle Zyklen)
• +Tabelle 1 – Nebenwirkungen, die bei ≥1% der Patienten, die mit Akynzeo in einer Studie über Chemotherapie induzierter Nausea und Erbrechen behandelt wurden, eintraten (alle Zyklen)
• -In «Chemotherapie-induzierten Nausea und Erbrechen» Studien wurden bei mindestens zwei mit Akynzeo behandelten Patienten folgende gelegentliche Nebenwirkungen (<1/100, ≥1/1'000) berichtet:
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Leukozytose, Neutropenie.
• -Herzerkrankungen
• -Atrioventrikulärer Block, Schenkelblock, Kardiomyopathie, Überleitungsstörung.
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Vertigo.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Blähungen, Bauschmerzen, Diarrhoe, Dyspepsie, Flatulenz, Übelkeit.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Asthenie.
• -Untersuchungen
• -Lebertransaminasen erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Kreatinkinase im Blut erhöht, Kreatinin im Blut erhöht, Elektrokardiogramm QT verlängert, Elektrokardiogramm ST-T Strecke abnormal.
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Appetit vermindert.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Benommenheit/Schwindelgefühl.
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Schlaflosigkeit.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Schluckauf.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Alopezie, Urtikaria.
• -Gefässerkrankungen
• -Bluthochdruck.
• +Die folgende Tabelle enthält auch unerwünschte Wirkungen, welche im Post-Marketing berichtet wurden.
• +Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
• +Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Körpersystemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeitsangaben basieren auf folgender Konvention:
• +Sehr häufig (≥1/10)
• +Häufig (≥1/100, < 1/10)
• +Gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100)
• +Selten (≥1/10'000, < 1/1'000)
• +Sehr selten (< 1/10'000)
• +Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
• +Systemorganklasse Häufig Gelegentlich Selten
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen Zystitis
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Neutropenie Leukopenie
• + Leukozytose Lymphozytose
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen Appetit vermindert Hypokaliämie
• +Psychiatrische Erkrankungen Schlaflosigkeit Akute Psychose
• + Stimmungsänderung
• + Schlafstörung
• +Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Benommenheit/ Schwindelgefühl Hypästhesie
• + Somnolenz
• +Augenerkrankungen Konjunktivitis
• + Verschwommenes Sehen
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths Vertigo Tinnitus
• +Herzerkrankungen Atrioventrikulärer Block ersten Grades Arrhythmie
• + Kardiomyopathie Atrioventrikulärer Block zweiten Grades
• + Überleitungsstörung Linksschenkelblock
• + Tachykardie Rechtsschenkelblock
• + Mitralklappeninsuffizienz
• + Myokardischämie
• + Ventrikuläre Extrasystolen
• +Gefässerkrankungen Hypertonie Flush
• + Hypotonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Schluckauf
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Obstipation Aufgetriebener Bauch Mundtrockenheit
• + Bauchschmerzen Dysphagie
• + Diarrhoe Aufstossen
• + Dyspepsie Hämorrhoiden
• + Flatulenz Belegte Zunge
• + Übelkeit Erbrechen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Alopezie Erythem
• + Urtikaria Pruritus
• + Ausschlag
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen Rückenschmerzen
• + Schmerzen in den Gliedmassen
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Ermüdung Asthenie Wärmegefühl
• + Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs
• + Anomaler Geschmack des Arzneimittels
• +Untersuchungen Lebertransaminasen erhöht Bilirubin im Blut erhöht
• + Alkalische Phosphatase im Blut erhöht Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
• + Kreatinin im Blut erhöht Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht
• + Elektrokardiogramm QT verlängert Blutharnstoff erhöht
• + Elektrokardiogramm ST-Streckensenkung
• + Elektrokardiogramm ST-T-Strecke abnormal
• + Myoglobin im Blut erhöht
• + Neutrophilenzahl erhöht
• + Troponin erhöht
• +
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Netupitant
• +Netupitant sind keine häufig auftretenden Nebenwirkungen zuzuschreiben.
• +Palonosetron
• +Über Fälle von Obstipation mit Stuhlimpaktion bzw. Subileus, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte, wurde im Zusammenhang mit der Gabe von Palonosetron 0,75 mg berichtet. Darüber hinaus wurde unter oral angewendetem Palonosetron noch über Augenschwellung, Dyspnoe und Myalgie als Nebenwirkungen berichtet. Alle diese Nebenwirkungen traten gelegentlich auf.
• +Es liegen Berichte über ein Serotonin-Syndrom unter Palonosetron allein vor. Anzeichen sind u.a. Tremor, Agitiertheit, Schweissausbruch, myoklonische Bewegungen, Hypertonie und Fieber.
• +Aus der Anwendung von intravenös appliziertem Palonosetron nach dem Inverkehrbringen liegen sehr seltene Fälle von Anaphylaxie, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Schock vor. Anzeichen sind u.a. Nesselsucht, Juckreiz, Angioödem, niedriger Blutdruck, Engegefühl im Rachen, Engegefühl in der Brust, Dyspnoe und Bewusstlosigkeit.
• +Kombinationskapsel mit Netupitant und Palonosetronhydrochlorid
• +Dieses Arzneimittel kann Spuren von Sojalecithin enthalten. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnuss oder Soja sollten daher engmaschig auf Anzeichen allergischer Reaktionen überwacht werden. Anzeichen sind u.a. Nesselsucht, Hautausschlag, Juckreiz, Atemnot oder Schluckbeschwerden, Anschwellen von Mund, Gesicht, Lippen, Zunge oder Rachen und gelegentlich auch ein Blutdruckabfall.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Akynzeo liegen nicht vor. Netupitant-Dosen bis zu 600 mg und Palonosetron-Dosen bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien ohne Verträglichkeitsprobleme angewendet. Im unwahrscheinlichen Falle einer Überdosierung muss Akynzeo abgesetzt werden, und Symptombekämpfung sowie sonstige unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron können unter Umständen Brechmittel unwirksam sein.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet. Spezifische Angaben zur Behandlung einer Überdosierung mit Akynzeo liegen nicht vor. Netupitant-Dosen bis zu 600 mg und Palonosetron-Dosen bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien ohne Verträglichkeitsprobleme angewendet. Im unwahrscheinlichen Falle einer Überdosierung muss Akynzeo abgesetzt werden, und Symptombekämpfung sowie sonstige unterstützende Massnahmen sollten eingeleitet werden. Die möglichen akuten Symptome einer Überdosierung können in Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Obstipation, Angst, Herzklopfen, euphorischer Stimmung und Schmerzen in den Beinen bestehen. Wegen der antiemetischen Aktivität von Netupitant und Palonosetron können unter Umständen Brechmittel unwirksam sein.
• -Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin, und Kortikosteroid-Rezeptoren.
• +Netupitant ist ein selektiver Antagonist mit hoher Bindungsaffinität an Substanz P/Neurokinin 1 (NK1)-Rezeptoren, und geringer oder fehlender Affinität zu Serotonin- (5-HT3), Dopamin-, und Kortikosteroid-Rezeptoren.
• -Allgemein wird annerkannt dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.
• -Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3 Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.
• +Allgemein wird anerkannt, dass Chemotherapeutika durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Dünndarms Übelkeit und Erbrechen hervorrufen. Serotonin aktiviert anschliessend die 5-HT3-Rezeptoren auf den vagalen Afferenzen, wodurch der Brechreflex ausgelöst wird.
• +Es ist bekannt, dass akutes Erbrechen von 5-Hydroxytryptamin (Serotonin, 5-HT3) ausgelöst wird, und es wurde gezeigt, dass der 5-HT3-Rezeptor selektiv an der emetischen Reaktion beteiligt ist.
• -Wie in vitro und in vivo Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass, obwohl Palonosetron nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, hemmt es dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.
• +Wie in vitro- und in vivo-Studien zeigten, können Netupitant und Palonosetron dazu beitragen, die durch Substanz P vermittelten Reaktionen zu hemmen.
• +In vitro-Studien haben gezeigt, dass obwohl Palonosetron nicht an den NK1-Rezeptoren bindet, hemmt es dosisabhängig die Cisplatin-induzierte NK1/Substanz-P Übertragung wahrscheinlich mittels einer Interferenz mit Serotonin. Palonosetron kann demnach die Prävention von verzögertem Erbrechen, die mit Netupitant erreicht wird, verbessern.
• -Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungschema von Netupitant bei CINE wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.
• +Die Rezeptorenbesetzung für das Dosierungsschema von Netupitant bei CINE wurde in einer Studie an Menschen mittels Positronen-Emission-Tomographie (PET) mit drei Einzeldosen (100 mg, 300 mg und 450 mg, 2 Probanden pro Dosis) bestimmt.
• -In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akute und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert.
• +In zwei separaten zulassungsrelevanten Studien wurde gezeigt, dass die orale Gabe von Akynzeo in Kombination mit Dexamethason die akut und verzögert auftretende Übelkeit und Erbrechen bei stark und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung verhindert.
• -Während der Studie haben 86% der in der Akynzeo-Gruppe behandelten Patienten eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten, zusätzlich zu dem durch dem Protokoll verlangtem Cisplatin.
• +Während der Studie haben 86% der in der Akynzeo-Gruppe behandelten Patienten eine gleichzeitige Chemotherapie erhalten, zusätzlich zu dem durch das Protokoll verlangten Cisplatin.
• -·Vollständiger Schutz (definiert als kein Erbrechen, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerte Phase.
• +·Vollständiger Schutz (definiert als kein Erbrechen, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der Gesamtphase, der Akutphase und der verzögerten Phase.
• -Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (89,6%)13,2% höher (KI zu 95%: 4,4 bis 21,9%) (p-Wert = 0,004) als in der Palonosetron-Gruppe (76,5%). Während der Akutphase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) 8,8% (p-Wert = 0,007) höher in der Akynzeo-Gruppe (98,5%) als in der Palonosetron-Gruppe (89,7%). Während der verzögerten Phase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der Akynzeo-Gruppe (90,4%) 10,2% höher (p-Wert = 0,018) als in der Palonosetron-Gruppe (80,1%).
• +Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (89,6%) 13,2% höher (95%-KI: 4,4-21,9%) (p-Wert = 0,004) als in der Palonosetron-Gruppe (76,5%). Während der Akutphase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) 8,8% (p-Wert = 0,007) höher in der Akynzeo-Gruppe (98,5%) als in der Palonosetron-Gruppe (89,7%). Während der verzögerten Phase war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der Akynzeo-Gruppe (90,4%) 10,2% höher (p-Wert = 0,018) als in der Palonosetron-Gruppe (80,1%).
• -In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrolllierten Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 500 mcg bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eine Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie vorgesehen war. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe von Dexamethason.
• +In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Verum-kontrollierten Parallelgruppenstudie zum Nachweis der Überlegenheit wurden die Wirksamkeit und Sicherheit einer oralen Einmalgabe von Akynzeo mit einer oralen Einmalgabe von Palonosetron 500 Mikrogramm bei Krebspatienten verglichen, bei denen zur Behandlung eines soliden malignen Tumors der erste Zyklus eine Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie vorgesehen war. Alle Patienten erhielten eine orale Einmalgabe von Dexamethason.
• -Tableau 4 – Behandlungschema- MEC-Studie
• +Tableau 4 – Behandlungsschema- MEC-Studie
• -Währen dem ersten Zyklus haben 32% der 725 mit Akynzeo behandelten Patienten gleichzeitige ein zusätzliches Chemotherapeutikum erhalten. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Fluorouracil (28,3%) und Docetaxel (2,6%).
• +Währen dem ersten Zyklus haben 32% der 725 mit Akynzeo behandelten Patienten gleichzeitig ein zusätzliches Chemotherapeutikum erhalten. Die am häufigsten verwendeten Chemotherapeutika waren Fluorouracil (28,3%) und Docetaxel (2,6%).
• -·Vollständiger Schutz (definiert als keine Emesis, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der verzögerte Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
• +·Vollständiger Schutz (definiert als keine Emesis, keine Notfallmedikation, keine nennenswerte Übelkeit) in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase;
• -·Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase.
• +·Keine nennenswerte Übelkeit (maximaler VAS <25 mm) und keine Übelkeit (maximaler VAS <5 mm) in der verzögerten Phase, der Akutphase und der Gesamtphase.
• -Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der verzögerten Phase war in der Akynzeo-gruppe (76,9%) um 7,4% (KI zu 95%: 2,9 bis 11,9%) (p-Wert = 0,001) höher als die Palonosetron-Gruppe (69,5%).
• -Während der Akutphase, war in der Akynzeo-Gruppe (88,4%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 3,4% höher (p-Wert = 0,047) als in der Palonosetron-Gruppe (85,0%).
• -Während der Gesamtphase, war in der Akynzeo-Gruppe (74,3%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 7,7% höher (p-Wert = 0,001) als in it der Palonosetron-Gruppe (66,6%).
• +Der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) in der verzögerten Phase war in der Akynzeo-gruppe (76,9%) um 7,4% (95%-KI: 2,9-11,9%) (p-Wert = 0,001) höher als die Palonosetron-Gruppe (69,5%).
• +Während der Akutphase war in der Akynzeo-Gruppe (88,4%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 3,4% höher (p-Wert = 0,047) als in der Palonosetron-Gruppe (85,0%).
• +Während der Gesamtphase war in der Akynzeo-Gruppe (74,3%) der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) um 7,7% höher (p-Wert = 0,001) als in der Palonosetron-Gruppe (66,6%).
• -Figur 1 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten (komplettes Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit) nach Behandlungsgruppe und Phase während der verzörgerten Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie
• +Figur 1 – Prozentualer Anteil ansprechender Patienten (komplettes Ansprechen ohne nennenswerte Übelkeit) nach Behandlungsgruppe und Phase während der verzögerten Phase unter einer Anthracyclin- und Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie
• -Am ersten Tag, und vor dem ersten Chemotherapiezyklus, wurden die Patienten nach einem 3:1 Randomisierungsschema den Studienarmen zugeteilt wie in der Tabelle 6 nach emetogenem Potenzial aufgeführt.
• +Am ersten Tag und vor dem ersten Chemotherapiezyklus wurden die Patienten nach einem 3:1 Randomisierungsschema den Studienarmen zugeteilt wie in der Tabelle 6 nach emetogenem Potenzial aufgeführt.
• -Behandlungschema Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4
• +Behandlungsschema Tag 1 Tag 2 Tag 3 Tag 4
• -Von den 412 Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, führten 405 (98,1%) Zyklus 1 zu Ende, und es wurde vorgesehen, dass 376 Patienten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung bis zu maximal 14 Zyklen fortsetzten. Insgesamt 165 Patienten (40,4%) schlossen mindestens 6 Behandlungszyklen ab.
• -Unten den 309 der Akynzeo-Gruppe zugewiesenen Patienten die eine der Studienmedikation erhielten, waren 155 (50,2%) Frauen, 84% Kaukasier, 15% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs und 1% Schwarze. Ihr Alter lag zwischen 27 und 76 Jahren mit einem Durchschnitt von 57 Jahren.
• -Im ersten Zyklus wurden total 75 Patienten (24,3%) zur Akynzeo-Gruppe zugewiesen, die eine der Studienmedikation erhielten, und mit einem stark emetogenen Chemotherapieschema behandelt wurden (Cisplatin, 96% oder Dacarbazin, 4%). Insgesamt wurden 234 Patienten (75,7%) mit einem mässig emetogenen Chemotherapieschema behandelt. Die am häufigsten verabreichten Chemotherapeutika waren Carboplatin (60,3%), Oxaliplatin (20,1%) und Doxorubicin (11,1%).
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit von Akynzeo in der initialen und Wiederholungszyklen der Chemotherapie. Der sekundäre Endpunkt war die Wirksamkeit.
• -Bei Patienten, die einen initialen Zyklus und Widerholungszyklen von mässig oder stark emetogenen Chemotherapien erhielten war das Sicherheitsprofil von Akynzeo mit dem von Aprepitant und Palonosetron vergleichbar. Sicherheitsdaten von der Akynzeo-Gruppe wurden integriert und anderswo beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Im ersten Zyklus war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) numerisch höher in der Akynzeo-Gruppe im Vergleich mit den Aprepitant- und Palonosetron Gruppen für die verzögerten (83,2% vs 77,7%) und Gesamtphasen (80,6% vs 75,7%). Die Wirksamkeit blieb während der ganzen Studie erhalten.
• -Für Akynzeo wurden keine bedeutsamen klinischen Auswirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder EKG Parameter inklusive QTc Intervall beobachtet, und dies ist vergleichbar mit den klinischen Studien von Aprepitant und Palonosetron in Bezug auf CINE.
• +Von den 412 Patienten, die eine der Studienmedikation erhielten, führten 405 (98,1%) Zyklus 1 zu Ende, und es wurde vorgesehen, dass 376 Patienten die Behandlung im Rahmen der mehrzyklischen Verlängerung bis zu maximal 14 Zyklen fortsetzten. Insgesamt 165 Patienten (40,4%) schlossen mindestens 6 Behandlungszyklen ab.
• +Unten den 309 der Akynzeo-Gruppe zugewiesenen Patienten, die eine der Studienmedikation erhielten, waren 155 (50,2%) Frauen, 84% Kaukasier, 15% Asiaten, 6% hispanischen Ursprungs und 1% Schwarze. Ihr Alter lag zwischen 27 und 76 Jahren mit einem Durchschnitt von 57 Jahren.
• +Im ersten Zyklus wurden total 75 Patienten (24,3%) zur Akynzeo-Gruppe zugewiesen, die eine der Studienmedikation erhielten, und mit einem stark emetogenen Chemotherapieschema behandelt wurden (Cisplatin 96% oder Dacarbazin 4%). Insgesamt wurden 234 Patienten (75,7%) mit einem mässig emetogenen Chemotherapieschema behandelt. Die am häufigsten verabreichten Chemotherapeutika waren Carboplatin (60,3%), Oxaliplatin (20,1%) und Doxorubicin (11,1%).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit von Akynzeo in den initialen und Wiederholungszyklen der Chemotherapie. Der sekundäre Endpunkt war die Wirksamkeit.
• +Bei Patienten, die einen initialen Zyklus und Wiederholungszyklen von mässig oder stark emetogenen Chemotherapien erhielten, war das Sicherheitsprofil von Akynzeo mit dem von Aprepitant und Palonosetron vergleichbar. Sicherheitsdaten von der Akynzeo-Gruppe wurden integriert und anderswo beschrieben (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Im ersten Zyklus war der prozentuale Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (CR) numerisch höher in der Akynzeo-Gruppe im Vergleich mit den Aprepitant- und Palonosetron-Gruppen für die verzögerten (83,2% vs 77,7%) und Gesamtphasen (80,6% vs 75,7%). Die Wirksamkeit blieb während der ganzen Studie erhalten.
• +Für Akynzeo wurden keine bedeutsamen klinischen Auswirkungen auf den Blutdruck, die Herzfrequenz oder EKG-Parameter inklusive QTc-Intervall beobachtet, und dies ist vergleichbar mit den klinischen Studien von Aprepitant und Palonosetron in Bezug auf CINE.
• +Verabreichung von Akynzeo über 3 Tage (an den Tagen 1 – 3 – 5)
• +Eine publizierte, unkontrollierte Phase-IIa-Studie untersuchte die Sicherheit und Durchführbarkeit von Akynzeo verabreicht an insgesamt 3 Tagen (1 – 3 – 5) bei Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, die für eine autologe Stammzelltransplantation in Frage kamen und eine mehrtägige Hochdosis-Chemotherapie erhielten (BEAM oder FEAM, N = 70). Der primäre Endpunkt war das komplette Ansprechen und erreichte 87,1% in der Gesamtphase.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron wurde bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Akynzeo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Prävention von akuter und verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen bei stark emetogener Chemotherapie auf Cisplatin-Basis und mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung gewährt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
• -
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Palonosetron wurden bei Kindern nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Bei gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 747 ± 200,4 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,0 Stunden und die AUC 25232 ± 6281,7 h.ng/ml.
• -In einer Gruppenauswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine grössere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 31%- Anstieg der Cmax, eine 10%- Vergrösserung der AUC und eine 30%- Verlängerung der Halbwertszeit.
• -Bei Krebspatienten, die eine orale Einmalgabe von Netupitant 300 mg eine Stunde vor der Chemotherapie (Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid) erhielten, wurden vergleichbare Cmax und AUC zwischen Netupitant und seinen Metaboliten sowie von gesunden Probanden beobachtet unabhängig vom angewendeten Chemotherapieschema.
• +Bei gesunden Probanden, die eine orale Einmalgabe Netupitant 300 mg erhielten, betrug die maximale Netupitant-Plasmakonzentration (Cmax) 747 ± 200,4 ng/ml (Mittelwert ± SD), die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) 5,0 Stunden und die AUC 25232 ± 6281,7 h·ng/ml.
• +In einer Gruppenauswertung zeigten Frauen im Vergleich zu Männern eine grössere Exposition gegenüber Netupitant; es fand sich ein 31%-Anstieg der Cmax, eine 10%-Vergrösserung der AUC und eine 30%-Verlängerung der Halbwertszeit.
• +Bei Krebspatienten, die eine orale Einmalgabe von Netupitant 300 mg eine Stunde vor der Chemotherapie (Docetaxel, Etoposid oder Cyclophosphamid) erhielten, wurden vergleichbare Cmax und AUC zwischen Netupitant und seinen Metaboliten sowie bei gesunden Probanden beobachtet unabhängig vom angewendeten Chemotherapieschema.
• +Basierend auf pharmakokinetischen Daten und Modellierung kann bei einer mehrfachen wöchentlichen Verabreichung von 300 mg Netupitant die kumulative wöchentliche Exposition von Netupitant (AUCDays1-7) um einen Faktor 1,2 ansteigen. Bei einer Verabreichung von Netupitant 300 mg q.o.d (Tage 1,3,5) kann die kumulative wöchentliche Exposition von Netupitant (AUCDays1-7) um einen Faktor 2,7 ansteigen.
• +
• -Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosis-abhängig.
• +Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, mit einer absoluten Bioverfügbarkeit von 97%. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren bei gesunden Probanden die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (ASC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg dosisabhängig.
• -Bei oralen Netupitant Einmalgaben von 30 mg und höher, wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).
• +Bei oralen Netupitant-Einmalgaben von 30 mg und höher wurden im menschlichen Plasma drei Metaboliten nachgewiesen (das Desmethyl-Derivat M1, das N-Oxid-Derivat M2 und das OH-Methyl-Derivat M3).
• -Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50% zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1% der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In vitro Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.
• +Palonosetron wird über verschiedene Wege ausgeschieden, wobei etwa 50% zu zwei primären Metaboliten metabolisiert werden: N-Oxid-Palonosetron und 6-S-Hydroxypalonosetron. Diese Metaboliten besitzen jeweils weniger als 1% der 5-HT3-Rezeptor-antagonisierenden Aktivität von Palonosetron. In vitro-Untersuchungen zur Metabolisierung lassen darauf schliessen, dass CYP2D6 und in geringerem Umfang auch CYP3A4 und CYP1A2 an der Metabolisierung von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter unterscheiden sich zwischen langsamen und schnellen Metabolisierern von CYP2D6-Substraten nicht signifikant.
• -Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege 29-30 Tagen abgeschlossen ist.
• +Etwa die Hälfte der als [14C]-Netupitant oral applizierten Radioaktivität wurde innerhalb von 120 h nach der Applikation im Urin und in den Fäzes wiedergefunden. Die Hochrechnung ergab, dass die Elimination über beide Ausscheidungswege nach 29-30 Tagen abgeschlossen ist.
• -Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.
• +Die maximalen Konzentrationen und die Gesamtexposition von Netupitant waren bei Patienten mit leichter (n=8), mässiger (n=8) und starker (n=2) Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden erhöht; allerdings bestand sowohl bei den Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion als auch bei den gesunden Probanden eine ausgeprägte individuelle Variabilität.
• -Die erhöhten Pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.
• +Die erhöhten pharmakokinetischen Werte bei Patienten mit starker Leberinsuffizienz waren mit denen von Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz vergleichbar.
• -Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren kann und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
• -Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Präklinische Studien ergaben, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle blockieren und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
• +Tierexperimente lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Daten zum möglichen Durchtritt durch die Plazentaschranke liegen aus tierexperimentellen Studien nur begrenzt vor (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt, und/oder postnatale Entwicklung schliessen.
• +Tierexperimentelle Reproduktionsstudien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Fertilität, Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt und/oder postnatale Entwicklung schliessen. Nach täglicher Gabe von Netupitant in einer Dosierung von 10 mg/kg/Tag und höher während der Organogenesephase wurden bei Kaninchen vermehrt fetale Stellungsanomalien der Gliedmassen und Pfoten, fusionierte Sternebrae und Agenesie des akzessorischen Lungenlappens beobachtet. In einer Dosisfindungs-Pilotstudie an Kaninchen wurden bei vier Feten aus einem Wurf in der Gruppe, die 30 mg/kg/Tag erhielt, Gaumenspalten, Mikrophthalmie und Aphakie beobachtet. Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist nicht bekannt.
• -März 2021
• +Februar 2022