• -Wirkstoff: Aripiprazolum.
• -Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Color.: Indigocarmin (E132) (nur 5 mg); excip. pro compresso
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Tabletten zu 5 mg, 10 mg, 15 mg und 30 mg Aripiprazol.
• -
• +Wirkstoffe
• +Aripiprazolum.
• +Hilfsstoffe
• +Lactosum monohydricum, Color.: Indigocarmin (E132) (nur 5 mg); excip. pro compresso.
• +
• +
• -Dosierung
• -Aripiprazol Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Schizophrenie: Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Sandoz beträgt 1× täglich 10 mg oder 15 mg. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor Erreichen des Steady State (nach 2 Wochen) vorgenommen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1× täglich 15 mg.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Sandoz ist 15 mg einmal täglich mit oder ohne Kombination von stimmungsstabilisierenden Substanzen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Schizophrenie
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Sandoz beträgt 1x täglich 10 mg oder 15 mg. Eine Dosiserhöhung sollte nicht vor Erreichen des Steady-State (nach 2 Wochen) vorgenommen werden. Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt 1x täglich 15 mg.
• +In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 15 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können. Die maximale Tagesdosis sollte 30 mg nicht überschreiten.
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Aripiprazol Sandoz ist 15 mg einmal täglich mit oder ohne Kombination von stimmungsstabilisierenden Substanzen (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• -Jugendliche (13-17 Jahre)
• -Schizophrenie: Die empfohlene Dosis von Aripiprazol Sandoz ist 1× täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.
• -In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: Die empfohlene Zieldosis von Aripiprazol Sandoz ist 1× täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden.
• +Jugendliche (13 bis 17 Jahre)
• +Schizophrenie
• +Die empfohlene Dosis von Aripiprazol Sandoz ist 1x täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden. Falls erforderlich sollten zusätzliche Dosiserhöhungen in 5 mg Schritten erfolgen ohne jedoch die maximale tägliche Dosis von 30 mg zu überschreiten.
• +In klinischen Studien war Aripiprazol wirksam in einem Dosisbereich zwischen 10 mg/Tag und 30 mg/Tag. Eine gesteigerte Wirksamkeit bei Dosierungen über einer Tagesdosis von 10 mg wurde nicht nachgewiesen, obwohl einzelne Patienten von einer höheren Dosis profitieren können.
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen
• +Die empfohlene Zieldosis von Aripiprazol Sandoz ist 1x täglich 10 mg unabhängig von den Mahlzeiten. Die Behandlung sollte für zwei Tage mit 2 mg/Tag eingeleitet, danach für zwei Tage auf 5 mg/Tag und dann auf die empfohlene Dosis von 10 mg/Tag erhöht werden.
• -Besondere Patientengruppen
• +Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen
• +Bei Co-Medikation von Aripiprazol Sandoz mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol Sandoz-Dosierung erhöht werden. Etwa 8% der Kaukasier sind «schlechte» (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei der Co-Medikation von Aripiprazol Sandoz mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Aripiprazol Sandoz sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol Sandoz-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Leberinsuffizienz
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die vorhandenen Daten reichen nicht aus, um bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz Dosierungsempfehlungen festzulegen. Bei diesen Patienten sollte die Dosierung vorsichtig eingestellt werden. Die Maximaldosis von 30 mg sollte jedoch bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Niereninsuffizienz
• -Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Dosierungsanpassung aufgrund von Interaktionen
• -Bei Co-Medikation von Aripiprazol Sandoz mit einem starken CYP3A4- oder CYP2D6-Inhibitor sollte die Aripiprazol-Dosis reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Nach Absetzen des CYP3A4- bzw. CYP2D6- Inhibitors sollte die Aripiprazol Sandoz-Dosierung erhöht werden.
• -Etwa 8% der Kaukasier sind «schlechte» (= «poor») Metabolisierer von CYP2D6-Substraten (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei der Co-Medikation von Aripiprazol Sandoz mit einem starken CYP3A4- Induktor sollte die Aripiprazol-Dosis gesteigert werden (siehe «Interaktionen»). Zusätzliche Dosis-Erhöhungen von Aripiprazol Sandoz sollten auf einer klinischen Beurteilung beruhen. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors sollte die Aripiprazol Sandoz-Dosierung reduziert werden (siehe «Interaktionen»).
• +Art der Anwendung
• +Aripiprazol Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -In placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0,2% (5/2096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol, wie andere Antipsychotika auch, eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)
• +In Placebo-kontrollierten Kurzzeitstudien wurde über Somnolenz bei 11% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 6% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Bei 0,2% (5/2'096) der mit Aripiprazol behandelten Patienten erfolgte ein Therapieabbruch aufgrund der Somnolenz. Trotz der gegenüber Placebo relativ gering erhöhten Häufigkeit von Somnolenz kann Aripiprazol, wie andere Antipsychotika auch, eventuell das Urteilsvermögen, das Denken oder die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. (Siehe auch Abschnitt «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen».)
• -In drei 10-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n=938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56-99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo.
• +In drei 10-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien mit Aripiprazol bei älteren Patienten mit einer Psychose, welche mit Alzheimer-Demenz assoziiert war (n=938; Durchschnittsalter: 82,4 Jahre, Bereich: 56 bis 99 Jahre), starben während der doppelblinden Phase der Studie oder innerhalb 30 Tagen nach Abschluss 3,5% der Patienten unter Aripiprazol im Vergleich zu 1,7% der Patienten unter Placebo.
• -Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78-88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz.
• +Zerebrovaskuläre unerwünschte Reaktionen (z.B. Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken) inklusive Todesfälle traten bei 1,3% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 0,6% der Patienten unter Placebo auf (Durchschnittsalter: 84 Jahre, Bereich 78 bis 88 Jahre). Dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die unerwünschten Wirkungen über welche mit einer Häufigkeit von ≥5% und einem im Vergleich zu Placebo mindestens doppelt so häufigem Auftreten unter Aripiprazol berichtet wurde, waren: Lethargie, Somnolenz und Harninkontinenz.
• -Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen/Postmarketing-Erfahrung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine Gewichtszunahme wird im Allgemeinen bei schizophrenen Patienten und bei Patienten mit bipolarer Manie aufgrund von Komorbiditäten, der Anwendung von Antipsychotika, bei denen Gewichtszunahme als Nebenwirkung bekannt ist bzw. einer ungesunden Lebensführung beobachtet und könnte zu schwerwiegenden Komplikationen führen. Über eine Gewichtszunahme wurde nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt, siehe «Unerwünschte Wirkungen/nach Markteinführung») bei Patienten berichtet, denen Aripiprazol verschrieben wurde. In den beobachteten Fällen weisen die Patienten gewöhnlich signifikante Risikofaktoren wie Diabetes, Schilddrüsenerkrankung oder Hypophysenadenom in der Anamnese auf. In klinischen Studien hat Aripiprazol nicht zu einer klinisch relevanten Gewichtszunahme geführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aripiprazol Sandoz nicht einnehmen.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Aripiprazol Sandoz Tabletten nicht einnehmen.
• +Stürze
• +Aripiprazol kann Somnolenz, lageabhängige Hypotonie sowie motorische und sensorische Instabilität verursachen, was zu Stürzen führen kann. Bei der Behandlung von Patienten mit erhöhtem Risiko ist Vorsicht geboten und eine niedrigere Anfangsdosis sollte in Betracht gezogen werden (z.B. bei älteren oder geschwächten Patienten, siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Möglicher Einfluss von anderen Medikamenten auf Aripiprazol Sandoz
• +Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Aripiprazol Sandoz
• -In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol Sandoz in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol Sandoz gegeben wird, sollte die Aripiprazol Sandoz-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden.
• -Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol Sandoz auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.
• +In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden steigerte ein hochwirksamer Inhibitor von CYP3A4 (Ketoconazol) die AUC und Cmax von Aripiprazol um 63% bzw. 37%. Die AUC und Cmax von Dehydro-Aripiprazol stiegen um 77% bzw. 43%. Bei CYP2D6 «schlechten» (= «poor») Metabolisierern kann die gemeinsame Anwendung mit hochwirksamen Inhibitoren von CYP3A4 in höheren Plasmakonzentrationen von Aripiprazol resultieren im Vergleich zu CYP2D6 extensiven Metabolisierern. Wenn man die gemeinsame Gabe von Ketoconazol oder anderen hochwirksamen CYP3A4-Inhibitoren mit Aripiprazol Sandoz in Betracht zieht, sollte der potenzielle Nutzen die potenziellen Risiken für den Patienten überwiegen. Wenn Ketoconazol zusammen mit Aripiprazol Sandoz gegeben wird, sollte die Aripiprazol Sandoz-Dosis auf ungefähr die Hälfte der verschriebenen Dosis reduziert werden. Andere hochwirksame Inhibitoren von CYP3A4, wie Itraconazol und HIV-Proteaseinhibitoren, dürften ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosisreduktionen vorgenommen werden. Nach Absetzen des CYP2D6- oder CYP3A4-Inhibitors sollte die Dosierung von Aripiprazol Sandoz auf die Dosishöhe vor Beginn der Begleittherapie angehoben werden.
• -Die Aripiprazol Sandoz-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol Sandoz mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol Sandoz auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• +Die Aripiprazol-Sandoz-Dosis sollte bei gemeinsamer Gabe von Aripiprazol Sandoz mit Carbamazepin verdoppelt werden. Es ist zu erwarten, dass andere hochwirksame Induktoren von CYP3A4 (wie Rifampicin, Rifabutin, Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Efavirenz, Nevirapin und Johanniskraut) ähnliche Wirkungen haben und deshalb sollten ähnliche Dosiserhöhungen vorgenommen werden. Nach Absetzen der hochwirksamen CYP3A4-Induktoren sollte die Dosierung von Aripiprazol Sandoz auf die empfohlene Dosis reduziert werden.
• -Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie SSRI/SNRI oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Möglicher Einfluss von Aripiprazol Sandoz auf andere Medikamente
• -In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10-30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol) in vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.
• +Bei Patienten, die Aripiprazol eingenommen haben, wurden Fälle eines Serotonin-Syndroms berichtet. Mögliche Anzeichen und Symptome dieses Syndroms können insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von anderen serotonergen Arzneimitteln wie Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer/Selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI/SNRI) oder Arzneimitteln, bei denen bekannt ist, dass sie die Aripiprazolkonzentrationen erhöhen, auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Möglicher Einfluss von Aripiprazol Sandoz auf andere Arzneimittel
• +In klinischen Studien hatte eine tägliche Dosierung von 10 mg bis 30 mg Aripiprazol keinen signifikanten Effekt auf den Metabolismus der Substrate von CYP2D6 (Dextromethorphan), CYP2C9 (Warfarin), CYP2C19 (Omeprazol, Warfarin) und CYP3A4 (Dextromethorphan). Ausserdem zeigten Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol in-vitro kein Potential für eine Veränderung des über CYP1A2 induzierten Stoffwechsels. Daher ist nicht zu erwarten, dass Aripiprazol klinisch bedeutsame Interaktionen über diese Enzyme verursacht.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3-11 mal der mittleren Steady-State-AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.
• +In tierexperimentellen Studien beeinträchtigte Aripiprazol die Fertilität nicht. Entwicklungs-Toxizität, einschliesslich möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet: bei Ratten nach Dosen, die subtherapeutische bis therapeutische Expositionen ergaben (basierend auf der AUC) und bei Kaninchen nach Dosen mit Expositionen, die 3 mal bis 11 mal der mittleren Steady-State-AUC bei der maximal empfohlenen klinischen Dosis entsprachen. Die eine maternale Toxizität hervorrufende Dosierung war ähnlich derjenigen, die Entwicklungs-Toxizität verursachte.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -Extrapyramidale Symptome (EPS)
• -Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollierten Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• -Dystonie
• -Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• -Prolaktin
• -In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung des Serumprolaktins im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• -Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.
• -Laborwerte
• -CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.
• -Kinder und Jugendliche
• -Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren:
• -In einer placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13-17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10%). Über Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥1%, <10%).
• -Akute manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• -Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen mit manischer oder gemischter Episode einer Bipolar-I-Störung, welche mit 10 mg Aripiprazol/Tag behandelt wurden, waren im Allgemeinen ähnlich im Vergleich zu jenen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Jugendlichen häufiger auftraten: Somnolenz (17,8%), Ermüdung (11,7%) und Akathisie (12,1%) wurden sehr häufig (≥1/10) und Dyskinesie häufig (≥1/100, <1/10) berichtet.
• -Die entsprechend häufigsten unerwünschten Wirkungen unter 30 mg Aripiprazol/Tag im Vergleich zu Erwachsenen waren:
• -Sehr häufig (≥1/10): extrapyramidale Störung (28,8%), Somnolenz (20,3%) Akathisie (16,9%).
• -Häufig (≥1/100): Dystonie, Magenbeschwerden, erhöhte Herzfrequenz und Aufmerksamkeitsstörung.
• -Post-Marketing Erfahrung:
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression, Aggression, Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht).
• +Agitiertheit, Nervosität, Suizidgedanken, Suizidversuche, begangene Suizide (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Depression, Aggression,
• +Impulskontrollstörungen (z.B. pathologisches Spielen, zwanghafte Kaufsucht, Heisshunger oder Esssucht).
• +Augenerkrankungen
• +Blickkrampf.
• +
• -Schwangerschaft-, Wochenbett- und perinatale Erkrankungen
• +Schwangerschaft, Wochenbett und perinatale Erkrankungen
• -Priapismus
• +Priapismus.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Extrapyramidale Symptome (EPS)
• +Schizophrenie: In einer kontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen trat bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, eine insgesamt geringere Inzidenz (27,1%) von EPS einschliesslich Parkinsonismus, Akathisie, Dystonie und Dyskinesie auf, verglichen mit Patienten, die mit Haloperidol behandelt wurden (59,2%). In einer Placebo-kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 20,3% bei Patienten unter Aripiprazol-Behandlung und 13,1% bei Patienten unter Placebo. In einer anderen kontrollierten Langzeitstudie über 26 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 16,8% bei Patienten, die mit Aripiprazol behandelt wurden, und 15,7% bei Patienten unter Olanzapin-Therapie.
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In einer kontrollierten 12-wöchigen Studie betrug die Inzidenz von EPS 23,5% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 53,3% bei den mit Haloperidol behandelten Patienten. In einer anderen Studie über 12 Wochen betrug die Inzidenz von EPS 26,6% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten und 17,6% bei den mit Lithium behandelten Patienten. In der 26-wöchigen Phase der Erhaltungstherapie in einer placebo-kontrollierten Studie war die Inzidenz von EPS 18,2% bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 15,7% bei den Patienten in der Placebo-Gruppe.
• +Dystonie
• +Symptome einer Dystonie, verlängerte, abnormale Muskelkontraktionen, können bei empfindlichen Personen während der ersten Behandlungstage auftreten. Dystoniesymptome umfassen: Krampf der Genickmuskulatur, der manchmal zu einem Schlundkrampf fortschreitet, Schluckbeschwerden, Atembeschwerden und/oder Zungenprotrusion. Obwohl diese Symptome bei niedriger Dosierung auftreten können, treten sie häufiger und stärker bei hochpotenten und bei höheren Dosen von Antipsychotika der ersten Generation auf. Ein erhöhtes Risiko für eine akute Dystonie wird bei Männern und jüngeren Altersgruppen beobachtet.
• +Prolaktin
• +In den klinischen Studien zu den zugelassenen Indikationen und als Post-Marketing Erfahrung wurde für Aripiprazol sowohl ein Anstieg als auch eine Senkung des Serumprolaktins im Vergleich zur Baseline beobachtet.
• +Prolaktinspiegel wurden in allen Studien für alle Dosierungen von Aripiprazol ausgewertet (n = 28'242). Die Inzidenz von Hyperprolaktinämie oder erhöhtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten (0,3%) war ähnlich derjenigen für Placebo (0,2%). Die Inzidenz von Hypoprolaktinämie oder erniedrigtem Serumprolaktin bei den mit Aripiprazol behandelten Patienten war 0,4% verglichen mit 0,02% unter Placebo.
• +Laborwerte
• +CPK-Erhöhungen, welche meist vorübergehend und asymptomatisch waren, wurden bei 3,5% der mit Aripiprazol behandelten Patienten gegenüber 2,0% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +Die Patientengruppen unter Aripiprazol und Placebo zeigten in Bezug auf potentiell klinisch signifikante Veränderungen der routinemässig kontrollierten Laborparameter keine medizinisch bedeutsamen Unterschiede.
• +Kinder und Jugendliche
• +Schizophrenie bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• +In einer Placebo-kontrollierten, klinischen Kurzzeitstudie mit 302 Jugendlichen (Alter: 13 bis 17 Jahre) mit Schizophrenie waren Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen vergleichbar mit denjenigen bei Erwachsenen mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei mit Aripiprazol behandelten Jugendlichen häufiger auftraten als bei mit Aripiprazol behandelten Erwachsenen (und häufiger als bei Placebo): Über Schläfrigkeit/Sedation und extrapyramidale Symptome wurde sehr häufig berichtet (≥10%). Über Trockenheitsgefühl im Mund und erhöhter Appetit wurde häufig berichtet (≥1%, <10%).
• +Akute manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen bei Jugendlichen ab 13 Jahren
• +Häufigkeit und Art von unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen mit manischer oder gemischter Episode einer Bipolar-I-Störung, welche mit 10 mg Aripiprazol/Tag behandelt wurden, waren im Allgemeinen ähnlich im Vergleich zu jenen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der folgenden unerwünschten Wirkungen, welche bei Jugendlichen häufiger auftraten: Somnolenz (17,8%), Ermüdung (11,7%) und Akathisie (12,1%) wurden sehr häufig (≥1/10) und Dyskinesie häufig (≥1/100, <1/10) berichtet.
• +Die entsprechend häufigsten unerwünschten Wirkungen unter 30 mg Aripiprazol/Tag im Vergleich zu Erwachsenen waren:
• +Sehr häufig (≥1/10): extrapyramidale Störung (28,8%), Somnolenz (20,3%) Akathisie (16,9%)
• +Häufig (≥1/100): Dystonie, Magenbeschwerden, erhöhte Herzfrequenz und Aufmerksamkeitsstörung.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Behandlung einer Überdosierung:
• +Behandlung
• -ATC-Code: N05AX12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +ATC-Code
• +N05AX12
• +Wirkungsmechanismus
• -In vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• +In-vitro hatte Aripiprazol eine hohe Affinität zum Dopamin D2- und D3-Rezeptor und zum Serotonin 5HT1a- und 5HT2a-Rezeptor sowie eine moderate Affinität zum Dopamin D4-, Serotonin 5HT2c- und 5HT7-, α1-adrenergen und H1-Histamin-Rezeptor. Ausserdem zeigte Aripiprazol eine moderate Affinität zur Serotonin-Wiederaufnahme-Stelle und keine nennenswerte Affinität zu Muscarin-Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
• +Pharmakodynamik
• +
• -Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.
• +Beim Menschen: Bei Verabreichung von Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 mg bis 30 mg 1× täglich während 2 Wochen an gesunde Probanden zeigte die Positronen-Emissions-Tomographie eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, einem spezifischen D2-Rezeptor-Liganden, am Nucleus caudatus und am Putamen.
• -Schizophrenie: In 3 placebo-kontrollierten Studien über 4-6 Wochen an 1228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo.
• +Schizophrenie: In 3 Placebo-kontrollierten Studien über 4 bis 6 Wochen an 1'228 schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der negativen sowie der positiven Symptome als Placebo.
• -In einer placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte die Aripiprazol-Gruppe eine signifikant bessere Fortdauer des Therapieerfolges.
• -In einer multinationalen mit Haloperidol kontrollierten 52-wöchigen Doppelblind-Studie zur akuten Schizophrenie an 1278 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden depressiver Symptome (Ausgangswert durchschnittlich 12,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) wurde bei Patienten unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der depressiven Symptome beobachtet.
• +In einer Placebo-kontrollierten Studie über 26 Wochen an stabilisierten Patienten mit chronischer Schizophrenie zeigte die Aripiprazol-Gruppe eine signifikant bessere Fortdauer des Therapieerfolges.
• +In einer multinationalen mit Haloperidol kontrollierten 52-wöchigen Doppelblind-Studie zur akuten Schizophrenie an 1'278 Patienten mit unterschiedlichen Schweregraden depressiver Symptome (Ausgangswert durchschnittlich 12,6 auf der Montgomery-Asberg-Depressionsskala) wurde bei Patienten unter Aripiprazol eine signifikant stärker ausgeprägte Besserung der depressiven Symptome beobachtet.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen:
• -In drei 3-wöchigen, placebo-kontrollierten Studien, welche Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung einschlossen, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Plazebo überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen über drei Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Symptome bzw. mit oder ohne «Rapid Cycling»-Verlauf ein.
• -In einer placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störungen: In drei 3-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studien, welche Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode bei einer Bipolar-I-Störung einschlossen, zeigte Aripiprazol eine gegenüber Placebo überlegene Wirksamkeit bei der Reduktion von manischen Symptomen über drei Wochen. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Symptome bzw. mit oder ohne «Rapid Cycling»-Verlauf ein.
• +In einer Placebo-kontrollierten Monotherapie-Studie über 3 Wochen mit fixer Dosierung mit Patienten mit einer manischen oder gemischten Episode der Bipolar-I-Störung zeigte Aripiprazol gegenüber Placebo keine überlegene Wirksamkeit.
• -In einer 6-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie, welche Patienten mit einer Bipolar-I-Störung einschloss (mit oder ohne psychotische Symptome) und welche während zwei Wochen ungenügend auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie (bei einem therapeutischen Serum-Spiegel) ansprachen, ergab die zusätzliche Aripiprazol-Therapie eine stärkere Reduktion der Manie-Symptome als eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie.
• -In einer 26-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie und einer nachfolgenden 74-wöchigen Verlängerungsphase bei manischen Patienten, bei welchen eine Remission unter Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung erzielt wurde, war Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Verhinderung eines Rezidivs einer manischen Episode der bipolaren Störung, nicht aber einer depressiven Episode. 161 Patienten (Aripiprazol n=78, Placebo n=83) wurden randomisiert und 67 Patienten (Aripiprazol n=39, Placebo n=28) beendeten die 26-wöchige Phase.
• -Kinder und Jugendliche
• -Schizophrenie: In einer 6-wöchigen placebo-kontrollierten Studie mit 302 jugendlichen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der psychotischen Symptome als Placebo.
• -Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer 4-wöchigen, placebo-kontrollierten Studie mit n = 296 Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre), welche die DSM-IV Kriterien für eine Bipolar-I-Störung mit akuter manischer oder gemischter Episode (mit oder ohne psychotische Symptome) erfüllten und welche einen Y-MRS Ausgangswert von ≥20 Punkten hatten, war Aripiprazol überlegen gegenüber Placebo bzgl. Reduktion des Y-MRS Wertes über 4 Wochen (Primärer Wirksamkeitsendpunkt):
• - N Woche 4 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (LOCF##) N Woche 4 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (OC#)
• +In einer 6-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie, welche Patienten mit einer Bipolar-I-Störung einschloss (mit oder ohne psychotische Symptome) und welche während zwei Wochen ungenügend auf eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie (bei einem therapeutischen Serum-Spiegel) ansprachen, ergab die zusätzliche Aripiprazol-Therapie eine stärkere Reduktion der Manie-Symptome als eine Lithium- oder Valproat-Monotherapie.
• +In einer 26-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie und einer nachfolgenden 74-wöchigen Verlängerungsphase bei manischen Patienten, bei welchen eine Remission unter Aripiprazol während einer Stabilisierungsphase vor der Randomisierung erzielt wurde, war Aripiprazol gegenüber Placebo überlegen hinsichtlich der Verhinderung eines Rezidivs einer manischen Episode der bipolaren Störung, nicht aber einer depressiven Episode. 161 Patienten (Aripiprazol n=78, Placebo n=83) wurden randomisiert und 67 Patienten (Aripiprazol n=39, Placebo n=28) beendeten die 26-wöchige Phase.
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Schizophrenie: In einer 6-wöchigen Placebo-kontrollierten Studie mit 302 jugendlichen schizophrenen Patienten mit positiven oder negativen Symptomen zeigte Aripiprazol eine statistisch signifikant stärker ausgeprägte Besserung der psychotischen Symptome als Placebo.
• +Manische Episoden bei Bipolar-I-Störung: In einer 4-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie mit n = 296 Kindern und Jugendlichen (10 bis 17 Jahre), welche die DSM-IV Kriterien für eine Bipolar-I-Störung mit akuter manischer oder gemischter Episode (mit oder ohne psychotische Symptome) erfüllten und welche einen Y-MRS Ausgangswert von ≥20 Punkten hatten, war Aripiprazol überlegen gegenüber Placebo bzgl. Reduktion des Y-MRS Wertes über 4 Wochen (Primärer Wirksamkeitsendpunkt):
• + N Woche 4 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (LOCF##) N Woche 4 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (OC#)
• -In einer 26-wöchigen, doppelblinden, placebo-kontrollierten Erhaltungsphase dieser Studie wurde der Erhalt der Wirkung untersucht.
• +In einer 26-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Erhaltungsphase dieser Studie wurde der Erhalt der Wirkung untersucht.
• - N Woche 12 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (LOCF##) N Woche 12 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (OC#)
• + N Woche 12 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (LOCF##) N Woche 12 Mittlere Änderung des Y-MRS-Wertes (OC#)
• -Die mittlere Änderung des Körpergewichtes bei den jugendlichen Studienteilnehmern unter Aripiprazol war nach 4, 12 bzw. 30 Wochen 0,7 kg, 2,4 kg bzw. 5,8 kg und unter Placebo 0,7 kg, 0,2 kg bzw. 2,3 kg.
• +Die mittlere Änderung des Körpergewichtes bei den jugendlichen Studienteilnehmern unter Aripiprazol war nach 4 Wochen, 12 Wochen bzw. 30 Wochen 0,7 kg, 2,4 kg bzw. 5,8 kg und unter Placebo 0,7 kg, 0,2 kg bzw. 2,3 kg.
• -Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3-5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
• +Die maximalen Plasmaspiegel von Aripiprazol werden innerhalb von 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung nach oraler Verabreichung beträgt 87%. Die Bioverfügbarkeit von Aripiprazol wird durch die gleichzeitige Einnahme mit einer Mahlzeit nicht beeinflusst.
• -Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.
• +Die Aktivität dieses im menschlichen Plasma vorkommenden Hauptmetaboliten wurde sowohl in-vitro als auch in Tierversuchen nachgewiesen.
• -In vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.
• -Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass die Dehydrogenierung und Hydroxylierung von Aripiprazol durch die Enzyme CYP3A4 und CYP2D6 erfolgt, während die N-Dealkylierung durch CYP3A4 katalysiert wird.
• +Aripiprazol macht den Hauptanteil des Medikamentes im systemischen Kreislauf aus. Im Steady-State betrug der Anteil von Dehydro-Aripiprazol ca. 40% der AUC von Aripiprazol im Plasma.
• -Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert.
• -Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden.
• -Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.
• -Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen
• -Jugendliche (13-17 Jahre):
• -Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten zwischen 13 und 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -Niereninsuffizienz
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• -Leberinsuffizienz
• +Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit von Aripiprazol beträgt ca. 75 Stunden für EMs und 146 Stunden für PMs. Die CYP2D6-Substrat-Metabolisierung wird von Aripiprazol weder gehemmt noch induziert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 14C-Aripiprazol wurden ca. 27% der verabreichten Radioaktivität im Urin bzw. 60% in den Faeces nachgewiesen. Weniger als 1% Aripiprazol wurde unverändert im Urin und ca. 18% wurden unverändert in den Faeces ausgeschieden. Die Gesamtkörper-Clearance von Aripiprazol beträgt 0,7 ml/Min/kg und erfolgt primär über die Leber.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• -Ältere Personen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aripiprazol und OPC-14857 waren bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung (Kreatininclearance <30 ml/min) und bei gesunden jungen Probanden betreffend Exposition (AUC) vergleichbar.
• +Ältere Patienten
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Aripiprazol und Dehydro-Aripiprazol war bei pädiatrischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren nach Korrektur der Unterschiede des Körpergewichts ähnlich wie bei Erwachsenen.
• -In einer Dosierung von 20-60 mg/kg/Tag (6,5-19,5× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• -Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25-125 mg/kg/Tag (16-81× die empfohlene maximale Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• -Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• -In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0,1-0,9× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5-5× berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0,1× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10× die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5× die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• +In einer Dosierung von 20 mg/kg/Tag bis 60 mg/kg/Tag (entspricht dem 6,5- bis 19,5-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) wurde nach 104 Wochen bei Ratten eine dosisabhängige Nebennierenrinden-Toxizität (Lipofuscin-Pigment-Akkumulation und/oder parenchymatöser Zellverlust) beobachtet.
• +Als Folge der Ausschüttung von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen trat nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 mg/kg/Tag bis 125 mg/kg/Tag (entspricht dem 16- bis 81-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis, berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche) Cholelithiasis auf.
• +Da beim Menschen im Vergleich zum Affen der präsystemische Metabolismus von Aripiprazol wesentlich geringer ist, betrugen die Konzentrationen dieser Sulfatkonjugate in der menschlichen Galle bei einer Tagesdosis von 30 mg nicht mehr als 6% derjenigen beim Affen und liegen hinsichtlich der in-vitro-Löslichkeit weit unter deren Grenzwerten (6%).
• +In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumoren bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinomes sowie des Adenokanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 mg/kg/Tag bis 30 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1- bis 0,9-fachen der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5- bis 5-fachen berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (entspricht dem 0,1-fache der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3-fache der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (entspricht dem 10-fache der empfohlenen maximalen Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5-fache der empfohlenen maximalen Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
• -Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in vitro bacterial reverse-mutation assay», «in vitro bacterial DNA repair assay», «in vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• -Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• -Der «in vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• +Das Mutagenitäts-Potential von Aripiprazol wurde in verschiedenen Tests evaluiert («in-vitro bacterial reverse-mutation assay», «in-vitro bacterial DNA repair assay», «in-vitro forward gene mutation assay» in Lymphomzellen von Mäusen, «in-vitro chromosomal aberration assay» in Lungenzellen von chinesischen Hamstern (CHL), «in-vivo micronucleus assay» in Mäusen, «unscheduled DNA synthesis assay» in Ratten).
• +Aripiprazol und ein Metabolit (2,3-DCPP) waren im «in-vitro chromosomal aberration assay» in CHL Zellen positiv. Der Metabolit 2,3-DCPP erhöhte die zahlenmässigen Aberrationen im «in-vitro assay» in CHL Zellen ohne metabolische Aktivierung.
• +Der «in-vivo micronucleus assay» in Mäusen ergab ein positives Testergebnis; Diese Resultate kamen aufgrund eines Mechanismus zustande, der für den Menschen nicht relevant ist.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -November 2018.
• +Februar 2020.