• -Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgien, Myositiden oder Myopathien hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine deutliche Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10× ULN), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
• +Wie andere HMG-CoA-Reduktase-Hemmer kann Atorvastatin in seltenen Fällen Auswirkungen auf die Skelettmuskulatur haben und Myalgien, Myositiden oder Myopathien hervorrufen. Daraus kann sich eine Rhabdomyolyse entwickeln, eine möglicherweise lebensbedrohliche Erkrankung, die charakterisiert ist durch eine deutliche Erhöhung der Creatinphosphokinase (CPK)-Spiegel (>10× ULN), eine Myoglobinämie und eine Myoglobinurie, die zu Niereninsuffizienz führen kann.
• -Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie, die eine Einzelniere versorgt, wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die für gewöhnlich nach Behandlungsende reversibel war. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz.Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Diuretika stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar; sie muss abgesetzt werden, und während der ersten Behandlungswochen muss die Nierenfunktion überwacht werden.
• +Bei gewissen Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Arterie, die eine Einzelniere versorgt, wurde unter Behandlung mit ACE-Hemmern eine Erhöhung der Harnstoff- und Kreatinin-Blutspiegel beobachtet, die für gewöhnlich nach Behandlungsende reversibel war. Ein solches Risiko besteht vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitigem Vorliegen einer renovaskulären Hypertonie besteht ein erhöhtes Risiko für schwere Hypotonie und Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten muss die Behandlung unter engmaschiger medizinischer Überwachung in niedriger, progressiv ansteigender Dosierung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Diuretika stellt einen zusätzlichen Risikofaktor dar; sie muss abgesetzt werden, und während der ersten Behandlungswochen muss die Nierenfunktion überwacht werden.
• +Gleichzeitige Behandlung mit mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus): Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (z.B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe «Interaktionen»).
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• -Aliskiren ARA II Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Hyperkaliämie, Verminderung der Nierenfunktion), Verstärkung der blutdrucksenkendenWirkung Die gleichzeitige Behandlung mit Triveram und Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes oder Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»), aufgrund des Risikos für Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskuläre Morbidität und Anstieg der Mortalität. Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern (ACE-Hemmern), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Verminderung der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und ARA-II dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Aliskiren ARA II Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Hyperkaliämie, Verminderung der Nierenfunktion), Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung Die gleichzeitige Behandlung mit Triveram und Aliskiren ist kontraindiziert bei Patienten mit Diabetes oder Niereninsuffizienz (siehe «Kontraindikationen»), aufgrund des Risikos für Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiovaskuläre Morbidität und Anstieg der Mortalität. Es gibt Hinweise, dass die gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmer (ACE-Hemmer), Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (ARA II) oder Aliskiren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Verminderung der Nierenfunktion (einschliesslich eines akuten Nierenversagens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmer, ARA II oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen. ACE-Hemmer und ARA-II dürfen bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Racecadotril Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Angioödem) ACE-Hemmer (z.B. Perindopril) sind bekannt Angioödeme zu verursachen. Dieses Risiko kann erhöht sein bei gleichzeitiger Behandlung mit Racecadotril (Medikament benützt zur Behandlung von akutem Durchfall).
• +mTOR-Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus) Perindopril Nicht relevant Pharmakodynamische Interaktion: Erhöhung der unerwünschten Wirkungen (Angioödem) Die Patienten mit gleichzeitiger Behandlung mit mTOR-Inhibitoren können einem erhöhten Risiko für Angioödem ausgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es gibt keine klinischen Daten hinsichtlich der Anwendung von Atorvastatin, Perindopril oder Amlodipin, allein oder in Kombination, während der Stillzeit. In Tierstudien (bei Ratten) wurde das Auftreten von Atorvastatin oder Perindopril in der Muttermilch bewiesen (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Bei Ratten sind die Plasmakonzentrationen von Atorvastatin und seinen aktiven Metaboliten ähnlich wie ihre Konzentrationen in der Milch (siehe «Präklinische Daten»). In Anbetracht des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen dürfen Frauen, die Atorvastatin nehmen, ihre Säuglinge nicht stillen. Atorvastatin ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Atorvastatin oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden.
• -Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei separat verabreichtem Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin sind die folgenden: Nasopharyngitis, allergische Reaktionen, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhö, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, Muskelspasmen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen, Anomalien bei Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinkinase-Blutspiegel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Palpitationen, Flush, abdominale Schmerzen, periphere Ödeme, Müdigkeit, Parästhesie, Sehstörungen, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Hautauschlag, Pruritus, Muskelkrämpfe, Asthenie.
• +Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei separat verabreichtem Atorvastatin, Perindopril und Amlodipin sind die folgenden: Nasopharyngitis, Überempfindlichkeit, Hyperglykämie, Kopfschmerzen, Schmerzen im Rachen- und Kehlraum, Nasenbluten, Verstopfung, Blähungen, Dyspepsie, Übelkeit, Diarrhö, Störungen der Darmpassage, Myalgie, Arthralgie, Schmerzen der Extremitäten, Muskelspasmen, Knöchelschwellungen, Gelenkschwellungen, Rückenschmerzen, Anomalien bei Leberfunktionstests, erhöhte Kreatinkinase-Blutspiegel, Schläfrigkeit, Benommenheit, Palpitationen, Rötung im Gesicht, abdominale Schmerzen, Ödeme, Müdigkeit, Parästhesie, Sehstörungen, Diplopie, Schwindel, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, Erbrechen, Geschmacksstörungen, Hautauschlag, Pruritus, Asthenie.
• -Verminderung von Hämoglobin und Hämatokrit - Sehr selten -
• -Erkrankungen des Immunsystems Allergische Reaktionen Häufig - Sehr selten
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit Häufig - Sehr selten
• -Verwirrtheit - Sehr selten Selten
• -Schwindel - Häufig -
• +Schlaganfall, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Sehr selten -
• +Verwirrtheitszustand - Sehr selten Selten
• -Augenerkrankungen Sehstörungen Selten Häufig Gelegentlich
• +Augenerkrankungen Sehstörungen Selten Häufig Häufig
• +Diplopie - - Häufig
• +Schwindel - Häufig -
• -Schlaganfall, vermutlich sekundär nach exzessiver Hypotonie bei Hochrisikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») - Sehr selten -
• -Flush - - Häufig
• +Rötung im Gesicht - - Häufig
• -Husten - Häufig Sehr selten
• -Dyspnoe - Häufig Gelegentlich
• +Husten - Häufig Gelegentlich
• +Dyspnoe - Häufig Häufig
• -Dyspepsie Häufig Häufig Gelegentlich
• -Durchfall Häufig Häufig -
• -Verstopfung Häufig Häufig -
• +Dyspepsie Häufig Häufig Häufig
• +Durchfall Häufig Häufig Häufig
• +Verstopfung Häufig Häufig Häufig
• -Störungen der Darmpassage (einschliesslich Diarrhö und Verstopfung) - - Gelegentlich
• +Störungen der Darmpassage (einschliesslich Diarrhö und Verstopfung) - - Häufig
• -Urtikaria Gelegentlich Gelegentlich Sehr selten
• +Urtikaria Gelegentlich Gelegentlich Gelegentlich
• -Muskelspasmen Häufig - -
• +Muskelspasmen Häufig Häufig Häufig
• -Muskelkrämpfe - Häufig Gelegentlich
• -erhöhte Frequenz von Blasenentleerungen - - Gelegentlich
• +Pollakisurie - - Gelegentlich
• -Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse Impotenz/erektile Dysfunktion - Gelegentlich Gelegentlich
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse erektile Dysfunktion - Gelegentlich Gelegentlich
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Gelegentlich Häufig Gelegentlich
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Asthenie Gelegentlich Häufig Häufig
• +Ödeme - - Sehr häufig
• -Periphere Ödeme Gelegentlich Gelegentlich* Sehr häufig
• +Periphere Ödeme Gelegentlich Gelegentlich* -
• +Verminderung von Hämoglobin und Hämatokrit - Sehr selten -
• -**Im Allgemeinen kompatibel mit einer Cholestase
• +** Im Allgemeinen kompatibel mit einer Cholestase
• -Meldung unerwünschter Wirkungen
• -Die Meldung des Verdachts auf unerwünschte Wirkungen nach der Zulassung des Arzneimittels ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Die medizinischen Fachpersonen melden jede schwere oder neue unerwünschte Wirkung beim Pharmakovigilanzzentrum ihrer Region.
• -Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kininase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid verursacht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmaaktivität von Renin führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
• +Perindopril ist ein Hemmer des Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt (Angiotensin-Konversionsenzym, ACE). Dieses Konversionsenzym, oder diese Kinase, ist eine Exopeptidase, die die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II ermöglicht und zudem den Abbau des Vasodilatators Bradykinin in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid verursacht. Die Hemmung des ACE bewirkt eine Reduktion von Angiotensin II im Plasma, welche zu einer gesteigerten Plasmaaktivität von Renin führt (durch Hemmung der negativen Rückkopplung auf die Reninfreisetzung) und zu einer verminderten Sekretion von Aldosteron. Da ACE Bradykinin inaktiviert, führt eine Hemmung von ACE ebenfalls zu einer gesteigerten Aktivität zirkulierender und lokaler Kallikrein-Kinin-Systeme (und damit zu einer Aktivierung des Prostaglandinsystems). Es ist möglich, dass dieser Mechanismus zur blutdrucksenkenden Wirkung von ACE-Hemmern beiträgt und zum Teil für gewisse Nebenwirkungen (z.B. Husten) verantwortlich ist.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Spezielle Patientengruppen
• -Perindopril ist ein Pro-Drug. Ein Anteil von 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
• -Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
• -Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
• -Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine, in erster Linie an Angiotensin-Converting Enzyme, liegt bei 20%; sie ist aber konzentrationsabhängig.
• +Das Verteilungsvolumen für ungebundenes Perindoprilat beträgt ungefähr 0,2 l/kg. Die Bindung von Perindoprilat an Plasmaproteine liegt bei 20%; hauptsächlich an Angiotensin-Konversionsenzym, sie ist aber konzentrationsabhängig.
• -Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind.
• +Perindopril ist ein Pro-Drug. Ein Anteil von 27% der eingenommenen Perindopril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Perindoprilat. Zusätzlich zum aktiven Perindoprilat liefert Perindopril 5 weitere Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die Spitzenkonzentration von Perindoprilat im Plasma wird innerhalb von 3 bis 4 Stunden erreicht.
• +Da durch die Nahrungsaufnahme die Umwandlung zu Perindoprilat und damit auch dessen Bioverfügbarkeit verringert wird, sollte Perindopril Arginin einmal täglich morgens vor dem Essen oral eingenommen werden.
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Linearität
• +Es wurde ein lineares Verhältnis zwischen Perindoprildosis und Plasmaexposition nachgewiesen.
• +Spezielle Patientengruppen
• -Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Spezielle Patientengruppen
• +Perindopril/Amlodipin
• +Eine präklinische Sicherheitsstudie hat gezeigt, dass die Kombination von Perindopril und Amlodipin von Ratten gut toleriert wurde. Die Ergebnisse der 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie bei Ratten entsprachen jenen von Perindopril und Amlodipin, wenn die Wirkstoffe alleine verabreicht werden. Es wurden keine neuen Toxizitäten oder Toxizitätszunahme mit einem der beiden Bestandteile festgestellt (siehe «Dosierung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität (bei Ratten, Mäusen, Kaninchen und Affen) ergaben keine Hinweise auf eine Embryotoxizität oder Teratogenität. Jedoch wurde für die Klasse der ACE-Hemmer gezeigt, dass sie in den späten fetalen Entwicklungsstadien unerwünschte Wirkungen ausüben, die bei Nagern und Kaninchen zu fetalem Tod und kongenitalen Effekten führen: Nierenschädigung und ein Anstieg der peri- und postnatalen Mortalität wurden beobachtet. Bei der Ratte tritt ausserdem Perindopril in die Muttermilch über. Die Fertilität war weder bei männlichen noch bei weiblichen Ratten beeinträchtigt.
• -Juni 2016.
• +September 2017.