• +12,5 mg Empagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
• +12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
• +12,5 mg Empagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• -·bereits mit Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden
• +·bereits mit Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden.
• +Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»)
• -Die empfohlene Dosis beträgt eine Tablette zweimal täglich. Die Dosis ist basierend auf der derzeitigen Therapie des Patienten, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit individuell festzulegen. Die empfohlenen Tageshöchstdosen von 10 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin dürfen jedoch nicht überschritten werden.
• -·Bei Patienten, bei denen mit der maximal tolerierten Dosis Metformin allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder mit Insulin keine ausreichende Kontrolle erreicht werden kann, sollte die empfohlene Dosis von Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg) enthalten und die Metformin-Dosis in etwa der bereits eingenommenen Dosis entsprechen.
• -·Patienten, die bereits mit Empagliflozin behandelt werden, sollten weiterhin dieselbe Tagesdosis Empagliflozin einnehmen.
• +Die empfohlene Dosis ist basierend auf der derzeitigen Therapie, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten individuell festzulegen. Die empfohlenen Tageshöchstdosen von 25 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin dürfen jedoch nicht überschritten werden.
• +·Die Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur bisherigen Therapie soll mit Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg) begonnen werden. Die Metformin-Dosis soll in etwa der Dosis unter der vorherigen Therapie entsprechen. Wird mit der Dosis Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle erzielt, kann die Dosis bei Patienten, die eine höhere Dosis Empagliflozin gut vertragen, auf Jardiance Met 12.5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 25 mg) erhöht werden.
• -Für die verschiedenen Metformin-Dosen ist Jardiance Met in Stärken von 5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.
• +Für die verschiedenen Metformin-Dosen ist Jardiance Met in Stärken von 5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid oder 12,5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.
• -Wenn Jardiance Met in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- und/oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wenn Jardiance Met in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- und/oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -·Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min)
• +·Niereninsuffizienz oder Nierenfunktionsstörungen (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder Kreatinin-Clearance <60 ml/min).
• -Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance Met abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden.
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe Dosierung und Verabreichung]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• +Wenn diese Symptome auftreten, sollte bei diesen Patienten unabhängig vom Blutzuckerspiegel umgehend ein Test auf Ketonkörper durchgeführt werden. Bei Verdacht auf Ketoazidose sollte Jardiance Met abgesetzt, der Zustand des Patienten beurteilt und eine sofortige Behandlung eingeleitet werden. Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe Dosierung und Verabreichung]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• -·mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten
• +·mindestens zwei- bis viermal jährlich bei Patienten mit einer eGFR (Kreatinin-Clearance) an der Untergrenze des Normbereichs sowie bei älteren Patienten.
• -Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Empagliflozin sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.
• +Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. Magen-Darm-Erkrankungen), wird bei Patienten, welche Empagliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus und der Elektrolyte empfohlen. Eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit Jardiance Met sollte erwogen werden, bis der Flüssigkeitsverlust korrigiert ist.
• -Insgesamt war die Häufigkeit von Harnwegsinfekten, welche als unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden, unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin höher als unter Placebo plus Metformin (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wie auch unter Placebo wurde unter Empagliflozin bei Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfekten häufiger über Harnwegsinfekte berichtet. Die Meldungen zum Schweregrad der Harnwegsinfekte stimmten mit den jeweiligen Meldungen für Placebo (leicht, mittelschwer und schwer) überein. Bei weiblichen Patienten traten Harnwegsinfekte häufiger unter Empagliflozin als unter Placebo auf. Bei männlichen Patienten wurde dies nicht beobachtet. Komplizierte Harnwegsinfekte (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) traten unter Empagliflozin und unter Placebo mit vergleichbarer Häufigkeit auf. Allerdings ist bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• +Die Behandlung mit Empagliflozin erhöht das Risiko von Harnwegsinfekten. Betroffen sind häufig Patienten mit anamnestisch bekannten chronischen oder rezidivierenden Harnwegsinfekten und weiblichen Patienten. Der behandelnde Arzt sollte auf mögliche Anzeichen einer Harnwegsinfektion achten und sofort eine Behandlung einleiten. Bei Patienten mit komplizierten Harnwegsinfekten (z.B. Pyelonephritis oder Urosepsis) ist eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung zu erwägen.
• +Zerebrovaskuläre Ereignisse
• +In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%-KI 0,89; 1,56) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
• -Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.
• +Die Wirkung einer Induktion von UGT auf Empagliflozin
• +wurde nicht untersucht. Eine Begleitmedikation mit bekannten Induktoren von UGT-Enzymen sollte vermieden werden, da das potenzielle Risiko einer verminderten Wirksamkeit besteht.
• -In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 7052 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt, wobei 4740 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten. In diesen Studien wurden 1270 Patienten mindestens 24 Wochen lang mit Empagliflozin 10 mg plus Metformin behandelt; 643 Patienten wurden mindestens 76 Wochen lang behandelt.
• -An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24-wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3456 Patienten teil, von denen 1271 Empagliflozin 10 mg plus Metformin erhielten.
• +In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 12245 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt, wobei 8199 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten.
• +Das allgemeine Sicherheitsprofil von Empagliflozin plus Metformin bei Patienten, die an der EMPA-REG-OUTCOME®-Studie teilnahmen, war den zuvor bekannten Sicherheitsprofilen der beiden Einzelsubstanzen vergleichbar.
• +An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3456 Patienten teil, von denen 1271 Empagliflozin 10 mg plus Metformin und 1259 Empagliflozin 25 mg plus Metformin erhielten.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten, die in placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin plus Metformin behandelt wurden, berichtet (klassifiziert nach Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen gemäss MedDRA).
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten, die in placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin plus Metformin behandelt wurden, berichtet (klassifiziert nach Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen gemäss MedDRA)
• +Häufig: Erhöhte Serumlipide6, Erhöhter Hämatokrit6.
• -2 Unerwünschte Wirkungen, die unter Empagliflozin als Monotherapie aufgetreten sind.
• -3 Identifizierte unerwünschte Wirkungen auf Grundlage der EU-Fachinformation für Metformin.
• -4 Bei Langzeitbehandlung mit Metformin kam es zu einer Abnahme der Vitamin B12-Resorption, welche zu einem klinisch relevanten Vitamin B12-Mangel (z.B. megaloblastische Anämie) führen kann.
• +2 Unerwünschte Wirkungen, die unter Empagliflozin als Monotherapie aufgetreten sind
• +3 Identifizierte unerwünschte Wirkungen auf Grundlage der EU-Fachinformation für Metformin
• +4 Bei Langzeitbehandlung mit Metformin kam es zu einer Abnahme der Vitamin B12-Resorption, welche zu einem klinisch relevanten Vitamin B12-Mangel (z.B. megaloblastische Anämie) führen kann
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +6 nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»
• +Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Pioglitazon war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 16.1%, Placebo plus Metformin: 8.4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 31.3%, Placebo plus Metformin: 34.7%) fand sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo. Als Zusatztherapie zu Insulin plus einen Sulphonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 16.2% (Empagliflozin plus Metformin 10 mg) und 13.2% (Placebo plus Metformin) berichtet.
• +Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Pioglitazon war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 16.1%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 11.5%, Placebo plus Metformin: 8.4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 31.3%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 36.2%, Placebo plus Metformin: 34.7%) fand sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo. Als Zusatztherapie zu Insulin plus einen Sulphonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 16.2% (Empagliflozin plus Metformin 10 mg), 32.8% (Empagliflozin plus Metformin 25 mg) und 13.2% (Placebo plus Metformin) berichtet.
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen [PT]: Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (3,0%) als unter Placebo plus Metformin (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Empagliflozin (beide mit Metformin als Basistherapie) vergleichbar (<1%).
• +Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen [PT]: Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (3,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (2,9%) als unter Placebo plus Metformin (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Empagliflozin (beide mit Metformin als Basistherapie) vergleichbar (<1%).
• -Insgesamt war die Häufigkeit eines Volumenmangels (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe [ambulant gemessene] Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) gering und mit Placebo vergleichbar (Empagliflozin 10 mg plus Metformin (0,6%) und Placebo plus Metformin (0,1%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die usscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte.
• +Insgesamt war die Häufigkeit eines Volumenmangels (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe [ambulant gemessene] Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) gering und mit Placebo vergleichbar (Empagliflozin 10 mg plus Metformin (0,6%), Empagliflozin 25 mg plus Metformin (0,3%) und Placebo plus Metformin (0,1%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte.
• -In diesen placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 76 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren in den Langzeitstudien im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• +In diesen placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren in den Langzeitstudien im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• -Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 80-Fachen der höchsten empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
• +Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 32-Fachen der höchsten empfohlenen Tagesdosis) verabreicht. Für die Anwendung von Dosen über 800 mg beim Menschen liegen keine Erfahrungen vor.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Kombinationen mit oralen Antidiabetika
• +Pharmakotherapeutische Gruppe:
• +Kombinationen mit oralen Antidiabetika
• -Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50 µmol/l). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• -Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal).
• +Die erhöhte renale Glucoseausscheidung führt zu einer osmotischen Diurese und über diesen diuretischen Effekt zu einer Senkung des Blutdrucks (im Mittel rund 4-5 mmHg systolisch und 1-2 mmHg diastolisch) und zu einem Anstieg des Hämatokrits (rund 2-3%). Zudem wirkt Empagliflozin urikosurisch und reduziert so den Plasma-Harnsäurespiegel (rund 50µmol/L). Durch die renale Glucoseausscheidung ist das Risiko für urogenitale Infektionen insbesondere bei Frauen und älteren Menschen erhöht.
• +Die renale Glucose-Ausscheidung nach 10 mg Empagliflozin beträgt ca. 64 g pro Tag (entspricht rund 256 kcal). Nach 25 mg Empagliflozin beträgt die renale Glucose-Ausscheidung ca. 78 g pro Tag (entspricht rund 312 kcal).
• -Insgesamt 4704 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden mindestens 24 Wochen lang in 7 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 1109 Empagliflozin 10 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 794 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 266 Empagliflozin 10 mg als Zusatztherapie.
• +Insgesamt 10224 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden mindestens 24 Wochen lang in 9 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 2947 Empagliflozin 10 mg und 3703 Empagliflozin 25 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 2978 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 988 Empagliflozin 10 mg und 990 Empagliflozin 25 mg als Zusatztherapie.
• -Empagliflozin als Zusatz zu Metformin Placebo Empagliflozin 10 mg
• -N 207 217
• +Empagliflozin als Zusatz zu Metformin Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42)
• -N 184 199
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7
• -N 207 217
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70 -0,77
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)
• +N 184 199 191
• +Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7 38,7
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08)
• -N 207 217
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 4,8 21,2
• -N 207 217
• +Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08 -2,46
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46)
• +N 207 217 213
• +Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 4,8 21,2 23,0
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1)
• +Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5 -5,2
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1) -4.8* (-6.9, -2.7)
• -Empagliflozin als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Placebo Empagliflozin 10 mg
• -N 225 225
• +Empagliflozin als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49)
• -N 216 209
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3
• -N 224 225
• +Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82 -0,77
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)
• +N 216 209 202
• +Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3 32,2
• +N 224 225 215
• -Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38]
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29]
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -28,8 (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)]
• -N 225 225
• +Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38] 156,5 [8,68]
• +Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29] -23,3 [-1,29]
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -28,8* (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)] -28,8* (-34,3, -23,3) [-1,60 (-1,90, -1,29)]
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28)
• -N 225 225
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 5,8 27,6
• -N 225 225
• +Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16 -2,39
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)
• +N 225 225 216
• +Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 5,8 27,6 23,6
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8)
• +Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1 -3,5
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2)
• -* p <0,0001
• +* p<0,0001
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• -N 125 132
• + Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 125 132 117
• -Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33)
• -N 112 127
• +Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57 -0,71
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19)
• -N 112 127
• +Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48 -0,64
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77)
• +Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43
• +Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21 -0,47
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -** p <0,025
• +** p <0,01
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• -N 188 186
• + Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 188 186 189
• -Baseline (Mittel) 8,33 8,39
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27)
• -N 115 119
• +Baseline (Mittel) 8,33 8,39 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94 -1,02
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35)
• +N 115 119 118
• -Baseline (Mittel) 8,25 8,40
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13)
• -N 113 118
• -Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8
• -N 115 118
• +Baseline (Mittel) 8,25 8,40 8,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18 -1,27
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22)
• +N 113 118 118
• +Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8 45,8
• +N 115 118 117
• -Baseline (Mittel) 89,94 88,57
• -Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97)
• -N 115 119
• +Baseline (Mittel) 89,94 88,57 90,38
• +Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33 -1,06
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22** (-18,09, -4,36)
• +N 115 119 118
• -Baseline (Mittel) 96,34 96,47
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24)
• +Baseline (Mittel) 96,34 96,47 95,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95 -2,04
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg) als Zusatzbehandlung bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 16wöchigen Studie beurteilt. Alle Behandlungen mit Empagliflozin bewirkten eine signifikante Reduktion des HbA1c ab Baseline (Gesamtmittelwert 7,8%) nach 16 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo. Bei zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin wurden vergleichbaren Reduktionen des HbA1c wie bei Therapieregimes mit einmal täglicher Gabe erreicht, der Behandlungsunterschied bezüglich der HbA1c-Reduktion zwischen Baseline und Woche 16 betrug -0,02% (95% KI -0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich.
• -Kardiovaskuläre Sicherheit
• -In einer prospektiven präspezifizierten Meta-Analyse von unabhängig beurteilten kardiovaskulären Ereignissen aus 12 klinischen Phase-2- und -3-Studien, an denen 10.036 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, erhöhte Empagliflozin das kardiovaskuläre Risiko nicht.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg und 25 mg) als Zusatzbehandlung bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 16wöchigen Studie beurteilt. Alle Behandlungen mit Empagliflozin bewirkten eine signifikante Reduktion des HbA1c ab Baseline (Gesamtmittelwert 7,8%) nach 16 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo. Bei zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin wurden vergleichbaren Reduktionen des HbA1c wie bei Therapieregimes mit einmal täglicher Gabe erreicht, der Behandlungsunterschied bezüglich der HbA1c-Reduktion zwischen Baseline und Woche 16 betrug -0,02% (95% KI -0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich und -0,11% (95% KI -0,26; 0,03) für Empagliflozin 12,5 mg zweimal täglich versus 25 mg einmal täglich.
• +Kardiovaskuläre Ergebnisse in Patienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung
• +Die EMPA-REG Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Placebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Placebo (n=2.333) behandelt.
• +Die Population war zu 72,4% kaukasisch, zu 21,6% asiatisch und zu 5,1% schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3% der Patienten ≥75 Jahre), 71,5% der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81% der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65% Betablocker, 43% Diuretika, 89% Antikoagulantien und 81% eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74% der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48% wendeten Insulin an und 43% erhielten einen Sulfonylharnstoff. In den ersten 12 Wochen erfolgte die Behandlung grundsätzlich ohne weitere Anpassungen. Ab diesem Zeitpunkt konnte die Behandlung (inklusive Hypertonie und Dyslipidämie) gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden.
• +Primärer Endpunkt (bestimmt für beide Empagliflozin-Arme zusammen) war die Zeit bis zum ersten Ereignis des kombinierten Endpunkts aus kardiovaskulären Todesfällen, nicht-tödlichen MI und nicht-tödlichen Schlaganfällen (3-point MACE [Major Adverse Cardiovascular Events]). Alle kardiovaskulären Todesfälle wurden durch ein verblindetes Expertengremium (CEC) als tödlicher MI, tödlicher Schlaganfall, Tod aufgrund von Herzinsuffizienz (durch Progression oder kardiogenen Schock), plötzlicher Tod oder andere tödliche kardiovaskuläre Ereignisse kategorisiert.
• +Subgruppen-Analysen für 3P-MACE und kardiovaskulärer Tod nach Antidiabetika zu Studienbeginn (einschliesslich Metformin und Insulin) zeigten Behandlungseffekte, welche mit jenen der Gesamtpopulation in Einklang standen, bei einer Punktschätzung für die Hazard Ratio der Gesamtpopulation innerhalb der Konfidenzintervalle der Subgruppen für jeden Endpunkt.
• +Reduktion des Risikos für kardiovaskuläre Todesfälle und Gesamtmortalität
• +Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts überlegen (d.h. bewirkte eine Senkung des Risikos kardiovaskulärer Ereignisse). Dieser Effekt konnte nicht allein durch den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen in der glykämischen Kontrolle erklärt werden und beruhte weitgehend auf der ausgeprägten Senkung der Inzidenz kardiovaskulärer Todesfälle (Tabelle 4 und Abbildung 1). Ein präventiver Effekt wurde für alle Kategorien kardiovaskulärer Todesfälle beobachtet und war am deutlichsten für Tod aufgrund fortschreitender Herzinsuffizienz. Gleichzeitig wurde das Risiko nicht-tödlicher Myokardinfarkte nicht statistisch signifikant gesenkt. Empagliflozin hatte auch keinen präventiven Effekt für Schlaganfälle und bewirkte sogar einen numerischen Anstieg des Risikos (HR [95% Konfidenzintervall] für tödliche/nicht-tödliche Ereignisse: 1,18 [0,89, 1,56]). Ausserdem gab es keine Reduktion des primären Endpunkts in Patienten, welche ausschliesslich aufgrund einer zerebrovaskulären Vorgeschichte in die Studie eingeschlossen wurden. Die grösste Senkung der kardiovaskulären Mortalität wurde in Patienten mit 2 oder 3 Risikofaktoren beobachtet.
• +Resultierend hauptsächlich aus der Reduktion kardiovaskulärer Todesfälle (Empagliflozin bewirkte keine statistisch signifikante Reduktion der nicht-kardiovaskulären Mortalität) verbesserte sich unter Empagliflozin-Behandlung auch die Gesamtmortalität
• +Tabelle 4: Behandlungseffekt in Bezug auf den zusammengesetzten primären Endpunkt, seine Komponenten und die Mortalität (Behandelte Population*)
• + Placebo Empagliflozin (10 und 25 mg, gepoolt)
• +N 2333 4687
• +Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären Todesfalls, nicht-tödlichen MI oder nicht-tödlichen Schlaganfalls 282 (12,1) 490 (10,5)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95,02%-KI)** 0,86 (0,74; 0,99)
• +p−Wert für Überlegenheit 0,0382
• +Kardiovaskuläre Todesfälle N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,77)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-tödliche MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,87 (0,70; 1,09)
• +p−Wert 0,2189
• +Nicht-tödliche Schlaganfälle N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 1,24 (0,92; 1,67)
• +p−Wert 0,1638
• +Gesamtmortalität N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
• +Hazard Ratio vs. Placebo (95%-KI) 0,84 (0,60; 1,16)
• +
• +* d.h. Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten hatten
• +** Da Daten der Studie in einer Interim-Analyse berücksichtigt wurden, gilt ein zweiseitiges 95,02-%-Konfidenzintervall, das einem p-Wert von kleiner 0,0498 für Signifikanz entspricht.
• +Abbildung 1: Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines Ereignisses des zusammengesetzten primären Endpunkts (kardiovaskulärer Tod/nicht-tödlicher MI/nicht-tödlicher Schlaganfall)
• +(image)
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 4). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• -Tabelle 4: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• - Placebo Empagliflozin 10 mg
• -N 271 276
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 5). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• +Tabelle 5: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• + Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• +N 271 276 276
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52)
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87 7,92
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59 -0,62
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• -Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09)
• +Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34 131,18
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95 -3,68
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• -Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56)
• +Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13 74,64
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04 -1,40
• +Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• -1 Für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +1 für Ausgangswert adjustierter Mittelwert
• +Laborparameter
• +Erhöhter Hämatokrit
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,6% für Empagliflozin 10 mg und 4,0% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu 0% für Placebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• +Erhöhte Serumlipide
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Placebo bei Gesamtcholesterin 5,0% bzw. 5,2% versus 3,7%; bei HDL-Cholesterin 4,6% bzw. 2,7% versus -0,5%; bei LDL-Cholesterin 9,1% bzw. 8,7% versus 7,8%; bei Triglyzeriden 5,4% bzw. 10,8% versus 12,1%.
• +
• -In einer 13wöchigen Kombinationsstudie mit Empagliflozin und Metformin an Ratten zur allgemeinen Toxizität wurde der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei 50/100 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin auf Basis der Hypochlorämie beobachtet, d.h., nach Expositionen, die etwa dem 12.4-Fachen der klinischen Exposition für Empagliflozin und dem 2.1-Fachen der klinischen Exposition für Metformin auf Basis der AUC bei einer täglichen Dosis von 10 mg Empagliflozin bzw. 2000 mg Metformin entsprachen.
• -In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten wurden bei Expositionen, die etwa dem 35-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg Empagliflozin und dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entsprachen, keine teratogenen Wirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Metformin zurückgeführt wurden. In einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin in Kombination oder von 600 mg/kg/Tag Metformin allein, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entspricht, zeigte Metformin teratogene Wirkung.
• +In einer 13wöchigen Kombinationsstudie mit Empagliflozin und Metformin an Ratten zur allgemeinen Toxizität wurde der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) bei 50/100 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin auf Basis der Hypochlorämie beobachtet, d.h., nach Expositionen, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition für Empagliflozin und dem 2.1-Fachen der klinischen Exposition für Metformin auf Basis der AUC bei einer täglichen Dosis von 25 mg Empagliflozin bzw. 2000 mg Metformin entsprachen.
• +In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten wurden bei Expositionen, die etwa dem 14-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg Empagliflozin und dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entsprachen, keine teratogenen Wirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Metformin zurückgeführt wurden. In einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin in Kombination oder von 600 mg/kg/Tag Metformin allein, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entspricht, zeigte Metformin teratogene Wirkung.
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 25-Fachen der klinischen Dosis von 10 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• +In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 10-Fachen der klinischen Dosis von 25 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 182-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz.Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 105-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 158-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 113-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) erhielten, traten vermehrt Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten vermehrt Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• -Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 122-Fachen bzw. dem 325-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 10 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 393-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 353-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 11-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• -Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 1.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 33-fachen der klinischen Dosis von 10 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• +Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48-Fachen bzw. dem 128-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• +In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• +Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 11fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• -Allerdings war Metformin entweder in Kombination mit Empagliflozin bei einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin oder allein ab einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag bei Ratten teratogen (siehe oben «Empagliflozin und Metformin»).
• +Allerdings war Metformin entweder in Kombination mit Empagliflozin bei einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin oder allein ab einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag bei Ratten [(Wistar bzw. Crl:WI (Han)] teratogen (siehe oben «Empagliflozin und Metformin»)
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• -Oktober 2016.
• +Oktober 2017.