• -Jardiance Met ist indiziert zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes mellitus zusätzlich zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität, wenn diese Patienten:
• -·mit der maximal tolerierten Dosis Metformin keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• -·mit der maximal tolerierten Dosis Metformin zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff und/oder einem Insulin behandelt werden und dabei keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• +Jardiance Met ist zusätzlich zu Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab einem Alter von 10 Jahren indiziert, wenn diese:
• +·mit der maximal tolerierten bzw. empfohlenen Dosis Metformin, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• -Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»)
• +Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +Erwachsene:
• +Kinder und Jugendliche:
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Empagliflozin beträgt 5 mg zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg). Diese kann bei guter Verträglichkeit auf 12,5 mg zweimal täglich (Tagesdosis 25 mg) erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerkontrolle benötigt (siehe auch allgemeine Informationen unter «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). In der DINAMO Studie (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») wurden die Tagesdosen von 10 mg und 25 mg Empagliflozin verabreicht.
• +Die maximale empfohlene Tagesdosis Jardiance Met beträgt 25 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin.
• -Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• -Vor Beginn der Behandlung mit metforminhaltigen Arzneimitteln und danach mindestens einmal jährlich sollte die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z.B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.
• +Vor Beginn der Behandlung und danach mindestens einmal jährlich sollte die eGFR ermittelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko einer weiteren Progression der Nierenfunktionsstörung und bei älteren Patienten sollte die Nierenfunktion häufiger, z.B. alle 3-6 Monate, kontrolliert werden.
• -60 - 89 Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 3000 mg* Keine Dosisanpassung Die maximale Tagesdosis beträgt 25 mg.
• -45 - 59 Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Keine Dosisanpassung
• -30 - 44 Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Empagliflozin wird nicht empfohlen.
• -< 30 Metformin ist kontraindiziert Empagliflozin wird nicht empfohlen.
• +60 - 89 Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen beträgt 3000 mg* Die maximale Tagesdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 2000 mg** Keine Dosisanpassung Die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen beträgt 25 mg.
• +45 – 59** Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Keine Dosisanpassung
• +30 – 44** Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Empagliflozin wird nicht empfohlen.
• +< 30** Metformin ist kontraindiziert Empagliflozin wird nicht empfohlen.
• +** Für Kinder mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² und Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor.
• +
• -Jardiance Met wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit.
• +Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin in Kombination mit Metformin liegen nur für die Altersgruppe von 10 - 17 Jahren (ausgenommen solche mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) und ausschliesslich für die Indikation «Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus» vor. Jardiance Met ist nicht zur Behandlung von Kindern unter 10 Jahren zugelassen, für die keine Daten vorliegen. Die Anwendung von Jardiance Met bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• -Jardiance Met sollte nicht bei Patienten mit Typ-1-Diabetes eingesetzt werden.
• +Jardiance Met sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus eingesetzt werden.
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ-1-Diabetes, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Jardiance Met sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Jardiance Met kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ 1 Diabetes mellitus, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Jardiance Met sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Jardiance Met kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Metformin kann die Vitamin-B-12-Serumspiegel senken. Das Risiko für einen verminderten Vitamin-B12-Spiegel ist erhöht mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin-B12-Mangel. Es wird empfohlen, die Vitamin-B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) sowie bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (z.B. bei Anämie oder Neuropathie) zu kontrollieren.
• +Metformin kann die Vitamin-B-12-Serumspiegel senken. Das Risiko für einen verminderten Vitamin B12-Spiegel ist erhöht mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin B12-Mangel. Es wird empfohlen, die Vitamin-B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) sowie bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (z.B. bei Anämie oder Neuropathie) zu kontrollieren.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die pädiatrische DINAMO-Studie, in der Kinder und Jugendliche mit Typ 2 Diabetes mellitus einer Behandlung mit Empagliflozin plus Metformin unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»), weist auf ein vergleichbares Sicherheitsprofil von Kindern ab einem Alter von 10 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus hin. Die für Erwachsene aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten somit auch für die pädiatrische Population.In der DINAMO-Studie wurden nach 26 Behandlungswochen keine relevanten Unterschiede zwischen Placebo und Empagliflozin bezüglich Längenwachstums oder hinsichtlich der sexuellen Reifung verzeichnet. Gleichermassen zeigten kontrollierte klinischen Studien über 1 Jahr keine Wirkung von Metformin auf Wachstum oder Pubertät. Es liegen jedoch keine Daten hinsichtlich längerer Behandlungsdauer vor. Daher wird die sorgfältige Nachbeobachtung der auf Wachstumsparameter bei Kindern, insbesondere vor der Pubertät, empfohlen.
• +Kinder und Jugendliche
• +Interaktionsstudien wurden ausschliesslich an Erwachsenen durchgeführt.
• +
• -In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 12245 Patienten mit Typ-2-Diabetes behandelt, wobei 8199 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten.
• +In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 12245 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus behandelt, wobei 8199 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten.
• +Kinder und Jugendliche
• +Im Rahmen der DINAMO-Studie erhielten 157 Kinder ab 10 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus eine Behandlung, davon 52 Patienten Empagliflozin, 52 Patienten Linagliptin und 53 Patienten Placebo (siehe Abschnitt zu klinischen Studien). Über 90% der Studienteilnehmenden wurden zusätzlich mit Metformin behandelt.
• +Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung Hypoglykämie (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 21 %, Placebo: 9,4 %).
• +Keines dieser Ereignisse war schwerwiegend oder erforderte Hilfestellung.
• +Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei Kindern vergleichbar mit dem Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus.
• +
• -Insgesamt 10224 Patienten mit Typ-2-Diabetes wurden mindestens 24 Wochen lang in 9 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 2947 Empagliflozin 10 mg und 3703 Empagliflozin 25 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 2978 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 988 Empagliflozin 10 mg und 990 Empagliflozin 25 mg als Zusatztherapie.
• +Insgesamt 10224 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden mindestens 24 Wochen lang in 9 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 2947 Empagliflozin 10 mg und 3703 Empagliflozin 25 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 2978 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 988 Empagliflozin 10 mg und 990 Empagliflozin 25 mg als Zusatztherapie.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 6). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2-Diabetes und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 6). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• +Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• +Kinder und Jugendliche
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich (mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg einmal täglich) oder Linagliptin 5 mg einmal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) über einen Zeitraum von 26 Wochen untersucht, mit einer doppelblinden sicherheitsbezogenen Verlängerungsphase der aktiven Behandlung zur Beurteilung der Sicherheit bis zu 52 Wochen.
• +Insgesamt 157 Patienten wurden entweder mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg; N = 52), Linagliptin (N = 52) oder Placebo (N = 53) behandelt. Zu den Hintergrundtherapien als Ergänzung zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität gehörten Metformin allein (51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder aber es wurde keine Hintergrundtherapie verabreicht (5,7 %). Der mittlere HbA1c-Baselinewert lag bei 8,03 %. Die Studienpopulation umfasste 38,2 % männliche und 61,8 % weibliche Patienten bei einem Durchschnittsalter von 14,5 Jahren (Spanne: 10 bis 17 Jahre); 51,6 % waren mindestens 15 Jahre alt. Die Studienpopulation setzte sich ausserdem wie folgt zusammen: 49,7 % waren kaukasischer, 5,7 % asiatischer und 31,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft. Der mittlere BMI betrug 36,04 kg/m², das mittlere Körpergewicht 99,92 kg. In die DINAMO-Studie wurden ausschliesslich Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² aufgenommen.
• +Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts – HbA1c-Reduktion nach 26 Wochen gegenüber Baseline – unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch, überlegen. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin zu einer klinisch bedeutsamen FPG-Reduktion (Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Ergebnisse einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 2 Diabetes mellitus (modifiziertes Intention-To-Treat-Set)
• + Placebo Empagliflozin (10 und 25 mg einmal täglich, gepoolt)
• +N 53 52
• +HbA1c (%)¹
• +Baseline (Mittelwert) 8,05 8,00
• +Veränderung gegenüber Baseline² 0,68 -0,17
• +Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -0,84 (-1,50, -0,19)
• +p-Wert für Überlegenheit 0,0116
• +N 52 48
• +FPG (mg/dl) [mmol/l] 3,4
• +Baseline (Mittelwert) 158,6 [8,80] 154,4 [8,57]
• +Veränderung gegenüber Baseline² 15,7 [0,87] -19,5 [-1,08]
• +Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -35,2 (-58,6, -11,7) [-1,95 (-3,25, -0,65)]
• +nominaler p-Wert 0,0035
• +
• +¹ Mehrfachimputation mit 500 Iterationen für fehlende Daten
• +² Im Hinblick auf Baseline und Stratifizierung adjustierter Mittelwert
• +³ Last Observation Carried Forward (LOCF), einschliesslich Baseline-Werte
• +4 nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht Teil des sequenziellen Testverfahrens
• +
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10mg-100mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• +Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10mg-100mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• -Es wurden keine Studien zur Pharmakokinetik von Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.