• +Befristet zugelassene Indikation
• +Melanom adjuvant
• +OPDIVO ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC nach vollständiger Resektion bei Erwachsenen indiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Aufgrund einer zum Zeitpunkt der Begutachtung des Gesuches unvollständigen klinischen Datenlage, wird diese Indikation befristet zugelassen (Art. 9a Heilmittelgesetz). Die befristete Zulassung ist zwingend an die zeitgerechte Erfüllung von Auflagen gebunden. Nach deren Erfüllung kann die befristete Zulassung in eine ordentliche Zulassung überführt werden.
• +Ordentlich zugelassene Indikationen
• +Übliche Dosierung - OPDIVO als Monotherapie für adjuvant Melanom im Stadium IIB oder IIC
• +Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen oder 480 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 4 Wochen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Anwendung von adjuvanter Nivolumab Monotherapie bei Melanompatienten mit Stadium IIB oder IIC
• +Die Analyse des OS steht noch aus, ein Ueberlebensvorteil der adjuvanten Nivolumab Therapie gegenüber Placebo in diesem Setting ist daher noch nicht nachgewiesen. In der Zulassungsstudie CA209-76K wurde in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe eine erhöhte Inzidenz von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt. Die Datenlage erlaubt keine Aussage über den Einfluss einer anti-PD-(L)1 Therapie im adjuvanten Setting auf eine später nochmalig verabreichte anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs inklusive der Möglichkeit von (erworbenen) Resistenzen auf eine anti-PD-(L)1 basierte Systemtherapie.
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 4494) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (43%), Schmerzen im Bewegungsapparat (30%), Diarrhö (25%) Hautausschlag (23%), Übelkeit (23%), Husten (22%), Pruritus (19%), verminderter Appetit (18%), Verstopfung (17%), Atemnot (17%), Bauchschmerzen (17%), Infekt der oberen Atemwege (15%), Pyrexia (14%), Erbrechen (14%), Arthralgie (13%), Kopfschmerzen (12%) und Ödeme (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab als Monotherapie bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 5018) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (42,8%), Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%), Diarrhö (25,2%) Hautausschlag (23,5%), Übelkeit (22,1%), Husten (20,6%), Pruritus (19,3%), verminderter Appetit (17%), Arthralgie (16,3%), Verstopfung (15,8%), Atemnot (15,4%), Bauchschmerzen (15,3%), Infekt der oberen Atemwege (14,2%), Pyrexia (13%), Erbrechen (12,6%), Kopfschmerzen (12,1%) und Ödeme (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 4494) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab als Monotherapie bei metastasierten Tumortypen (n = 5018) behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000).
• -Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (15%)
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (14,2%)
• -Sehr häufig Lymphozytenzahl vermindert (39,6%)e, Hämoglobinwerte vermindert (34,9%)e, Leukozytenzahl vermindert (15,3%)e, Neutrophilenzahl vermindert (12,8%)a,e, Thrombozytenzahl vermindert (12,5%)e
• +Sehr häufig Lymphozytenzahl vermindert (37,5%)e, Hämoglobinwerte vermindert (33,2%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,6%)e, Neutrophilenzahl vermindert (12,6%)a,e, Thrombozytenzahl vermindert (11,7%)e
• -Sehr häufig Hyperglykämie (40,2%)e, Hypoglykämie (10,4%)e
• +Sehr häufig Hyperglykämie (28,9%)e, Hypoglykämie (10,2%)e
• -Sehr häufig Albuminwerte vermindert (26,8%)e, Hyponatriämie (27,8%)e Hyperkaliämie (19,8%)e, verminderter Appetit (18%), Hypokalziämie (17%)e, Hypomagnesiämie (15,1%)e, Hypokaliämie (10,8%)e, Hyperkalziämie (10,2%)e
• -Häufig Gewichtsverlust, Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee
• +Sehr häufig Albuminwerte vermindert (19,9%)e, Hyponatriämie (26,3%)e Hyperkaliämie (19,2%)e, verminderter Appetit (17%), Hypokalziämie (16,2%)e, Hypomagnesiämie (14,0%)e, Hypokaliämie (10,6%)e
• +Häufig Gewichtsverlust, Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalzämiee
• -Selten
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (12%)
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (12,1%)
• -Häufig Tachykardie, Vorhofflimmern
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), perikardiale Erkrankungenh, Myokarditisa,b
• +Häufig Tachykardie
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), perikardiale Erkrankungenh, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern
• -Sehr häufig Husten (22%), Atemnot (17%)a
• +Sehr häufig Husten (20,6%), Atemnot (15,4%)a
• -Sehr häufig Diarrhö (25%), Übelkeit (23%), erhöhte Lipasewerte (22,2%)e, erhöhte Amylasewerte (19,5%)e, Verstopfung (17%), Bauchschmerzen (16,5%), Erbrechen (13,7%)
• -Häufig Kolitisa, Stomatitis, Mundtrockenheit, Gastritis
• -Gelegentlich Pankreatitis
• +Sehr häufig Diarrhö (25,2%), Übelkeit (22,1%), erhöhte Lipasewerte (22,1%)e, erhöhte Amylasewerte (19,3%)e, Verstopfung (15,8%), Bauchschmerzen (15,3%), Erbrechen (12,6%)
• +Häufig Kolitisa, Stomatitis, Mundtrockenheit,
• +Gelegentlich Pankreatitis, Gastritis
• -Sehr häufig erhöhte AST (28,8%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (25,7%)e, erhöhte ALT (23%)e
• +Sehr häufig erhöhte AST (28,4%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (23,9%)e, erhöhte ALT (22,8%)e
• -Gelegentlich Hepatitis, Cholestase
• +Gelegentlich Hepatitis
• +Selten Cholestase
• -Sehr häufig Rash (23%)c, Pruritus (19%)
• -Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
• -Gelegentlich Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea
• +Sehr häufig Rash (23,5%)c, Pruritus (19,3%)
• +Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie
• +Gelegentlich Erythema multiforme, Psoriasis, Rosazea, Urtikaria
• -Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (30%)d, Arthralgie (13%)
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (26,7%)d, Arthralgie (16,3%)
• -Gelegentlich Polymyalgia rheumatica
• -Selten Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a, Rhabdomyolysea,b, Sjögren-Syndrom
• +Gelegentlich Polymyalgia rheumatica, Myositis (inkl. Polymyositis)a
• +Selten Myopathie, Rhabdomyolysea,b, Sjögren-Syndrom
• -Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (28,1%)e
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (26,8%)e
• -Sehr häufig Müdigkeit (43%), Pyrexie (14%), Ödeme (11%)i
• -Häufig Schmerzen, Thoraxschmerzen
• +Sehr häufig Müdigkeit (42,8%), Pyrexie (13%)
• +Häufig Schmerzen, Thoraxschmerzen, Ödemei
• -Sehr häufig Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalziämie (32.8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%) Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalziämie (26%)e, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalziämie (13%)e
• -Häufig Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalziämiee Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie, Dehydratation
• +Sehr häufig Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalziämie (32.8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%) Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalziämie (26%)e, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalzämie (13%)e
• +Häufig Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalzämiee Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie, Dehydratation
• -Häufig Pneumonitisa Pleuraerguss Pneumonitisa, Pleuraergussa
• -Gelegentlich
• -
• +Häufig Pneumonitisa, Pleuraerguss Pneumonitisa, Pleuraergussa
• -Sehr häufig Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40.9%)e, Erbrechen (29%),erhöhte Amylasewerte (26.2%)e Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (34%)h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%)
• +Sehr häufig Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40.9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26.2%)e Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (34%)h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%)
• -g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214CA209-743 und CA209-648.
• +g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.
• -Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierten Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten, wurden gepoolt. Im gepoolten Datensatz (n = 486) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Übelkeit (56%), Anämie (42%), verminderter Appetit (40%), Verstopfung (40%), Neutropenie (32%), Stomatitis (30%), Müdigkeit (30%), Durchfall (22%), Erbrechen (19%), Hautausschlag (18%), Unwohlsein (17%), Thrombozytopenie (16%), periphere Neuropathie (16%), Pyrexie (15%), Dysphagie (15%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (14%), Husten (13%), Bauchschmerzen (11%), Schmerzen des Bewegungsapparats (11%), Alopezie (11%), Pruritus (10%) und Lungenentzündung (10%). Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades 3-5 lag bei 65% für Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie.
• +Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit einer Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierten Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten, wurden gepoolt. Im gepoolten Datensatz (n = 486) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (56%), Anämie (42%), verminderter Appetit (40%), Verstopfung (40%), Neutropenie (32%), Stomatitis (30%), Müdigkeit (30%), Durchfall (22%), Erbrechen (19%), Hautausschlag (18%), Unwohlsein (17%), Thrombozytopenie (16%), periphere Neuropathie (16%), Pyrexie (15%), Dysphagie (15%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (14%), Husten (13%), Bauchschmerzen (11%), Schmerzen des Bewegungsapparats (11%), Alopezie (11%), Pruritus (10%) und Lungenentzündung (10%). Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades 3-5 lag bei 65% für Nivolumab in Kombination mit einer Chemotherapie.
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 4,3% (194) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 5,1% (25)
• -1-2 3,3% (148) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 4,5% (22)
• -3-4 0,9% (41) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 0,6% (3)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 4,1% (207) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 5,1% (25)
• +1-2 3,2% (159) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 4,5% (22)
• +3-4 0,9% (43) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 0,6% (3)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 13,86 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 15,9 5,0-85,1
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,6% (70) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 2,3% (11)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 109 22 49 10 10
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,03 0,4-25,3 1,17 0,4-5,0 1,06 0,5-24,6 1,31 0,7-1,9 1,12 0,9-2,2
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 3,14 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,5 0,4-11,6
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 64,9% (126) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 64% (14)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 7 0,1+-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 12,1 0,4-71,9+
• -* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich. + steht für eine zensierte Beobachtung
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 15,0 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 15,9 5,0-85,1
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,5% (76) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 2,3% (11)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 113 22 49 10 10
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,02 0,4-25,3 1,17 0,4-5,0 1,06 0,5-24,6 1,31 0,7-1,9 1,12 0,9-2,2
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,5 0,4-11,6
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 66,7% (138) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 64% (14)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 12,1 0,4-71,9+
• +* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 26% (1167) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 22,8% (111)
• -1-2 23,7% (1064) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 20,0% (97)
• -3-4 2,3% (103) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 2,9% (14)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 25,7% (1292) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 22,8% (111)
• +1-2 23,5% (1180) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 20,0% (97)
• +3-4 2,2% (112) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 2,9% (14)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 7,71 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,9 0,1-71,0
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,0% (45) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 1,2% (6)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 95 98 75 18 6
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,03 0,4-5,1 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6 0,82 0,4-4,6 0,99 0,8-1,2
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,9 0,1-71,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,1% (57) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 1,2% (6)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 111 98 75 18 6
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,01 0,4-5,1 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6 0,82 0,4-4,6 0,99 0,8-1,2
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 89,8% (1034) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 88,2% (97)
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 90,0% (1149) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 88,2% (97)
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 13,5% (605) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 14,6% (71)
• -1-2 9,1% (409) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 11,7% (57)
• -3-4 4,34% (195) 19,4% (74) 8,2% (105) 12,5% (40) 2,9% (14)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 13,8% (693) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 14,6% (71)
• +1-2 9,5% (477) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 11,7% (57)
• +3-4 4,3% (215) 19,4% (74) 8,2% (105) 12,5% (40) 2,9% (14)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,14 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 5,7 0,3-84,1
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,2% (52) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,0% (5)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 76 61 72 31 1
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,17 0,4-10,6 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 0,91 0,9-0,9
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2.57 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 1,7 1,7-1,7
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 66,7% (401) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 87% (60)
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 5,7 0,3-84,1
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,3% (66) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,0% (5)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 94 61 72 31 1
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 0,91 0,9-0,9
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 1,7 1,7-1,7
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 69,0% (474) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 87% (60)
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 7,2% (352) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 20,2% (98)
• -1-2 6,1% (276) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 17,1% (83)
• -3-4 1,1% (49) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,9% (14)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 7,1% (354) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 20,2% (98)
• +1-2 6,0% (303) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 17,1% (83)
• +3-4 1,0% (50) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,9% (14)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,14 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 8,6 0,3-60,7
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,3% (14) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 6,2% (30)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 30 5 26 3 6
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,91 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,68 1,1-3,2
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,14 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,1 0,7-3,2
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 67,6% (215) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 61,2% (60)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 6,0 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 11,6 0,1-191,1+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 8,6 0,3-60,7
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,3% (17) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 6,2% (30)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 33 5 26 3 6
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,68 1,1-3,2
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,1 0,7-3,2
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 68,0% (236) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 61,2% (60)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 11,6 0,1-191,1+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 14% (627) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 8,8% (43)
• -1-2 13,8% (619) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 8,8% (43)
• -3-4 0,2% (8) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) 0
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 14,4% (723) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 8,8% (43)
• +1-2 14,2% (714) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 8,8% (43)
• +3-4 0,2% (9) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) 0
• -Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 0,4% (17) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) 0
• -1-2 0,2% (9) 6,7% (30) 1,5% (19) 0,6% (2) 0
• -3-4 0,2% (8) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 0
• +Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 0,4% (21) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) 0
• +1-2 0,2% (11) 6,7% (30) 1,5% (19) 0,6% (2) 0
• +3-4 0,2% (10) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 0
• -Hypopituitarism Inzidenz % (#) Alle Grade 0,2% (8) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,4% (2)
• -1-2 1,3% (6) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,2% (1)
• +Hypopituitarism Inzidenz % (#) Alle Grade 0,2% (9) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,4% (2)
• +1-2 0,1% (7) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,2% (1)
• -Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 0,7% (30) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 1,4% (7)
• -1-2 0,5% (21) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 1,0% (5)
• -3-4 0,2% (9) 1,5% (7) 1,6% (20) 1,9% (6) 0,4% (2)
• +Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 0,8% (40) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 1,4% (7)
• +1-2 0,6% (29) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 1,0% (5)
• +3-4 0,2% (11) 1,5% (7) 1,6% (20) 1,9% (6) 0,4% (2)
• -Diabetes mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0,5% (23) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 1,2% (6)
• -1-2 0,3% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,6% (3)
• -3-4 0,3% (12) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,6% (3)
• +Diabetes mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0,5% (26) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 1,2% (6)
• +1-2 0,2% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,6% (3)
• +3-4 0,3% (15) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,6% (3)
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,3% (15) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,6% (3)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 37 39 69 6 1
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,78 0,4-2,2 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,24 1,2-1,3
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,14 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,2 1,1-1,3
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 47,4% (326) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 38,5% (20)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 48,57 0,4-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,9-221,6+
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,5% (25) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,6% (3)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 40 39 69 6 1
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,24 1,2-1,3
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,07 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,2 1,1-1,3
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 46,8% (376) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 38,5% (20)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,9-221,6+
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 37,8% (1697) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 25,7% (125)
• -1-2 36,34% (1633) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 24,5% (119)
• -3-4 1,42% (64) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 1,2% (6)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 38,2% (1915) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 25,7% (125)
• +1-2 36,8% (1845) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 24,5% (119)
• +3-4 1,4% (70) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 1,2% (6)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,29 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 4,4 0,1-109,0
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,6% (26) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 0,4 (2)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 51 23 44 16 5
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,87 0,4-363.6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 0,86 0,7-320,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,71 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,1 0,1-2,0
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 63% (1061) 65.9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 77,6% (97)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 16,43 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 5,0 0,1-188,1+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 4,4 0,1-109,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,7% (35) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 0,4 (2)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 55 23 44 16 5
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,88 0,4-363.6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 0,86 0,7-320,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,1 0,1-2,0
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 63,6% (1208) 65.9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 77,6% (97)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 5,0 0,1-188,1+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - # 4494 448 1288 320 486
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 4,4% (199) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 4,3% (21)
• -1-2 4,1% (185) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 3,3% (16)
• + # 5018 448 1288 320 486
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 4,6% (229) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 4,3% (21)
• +1-2 4,3% (215) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 3,3% (16)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 31 1 13 1 3
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,98 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 1,06 0,8-2,1
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 36 1 13 1 3
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 1,06 0,8-2,1
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 93,0% (185) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 100% (21)
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 92,1% (211) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 100% (21)
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, PD-1/PDL-1-Inhibitoren (Programmed cell death protein 1/death ligand 1).
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper, PD-1/PDL-1-Inhibitoren (Programmed cell death protein 1/ death ligand 1).
• -Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten «at risk», da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• +Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• -Hazard Ratioa (97.38% KI) 0.46 (0.28, 0.77)
• +Hazard Ratioa (95% KI) 0.46 (0.28, 0.77)
• -a Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell.
• -b Kaplan-Meier-Schätzung.
• -c Basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
• +a Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Modell. b Kaplan-Meier-Schätzung.c Basierend auf der Methode von Clopper und Pearson.
• +Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab im Vergleich zu Placebo (CA20976K)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 480 mg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA20976K) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 und einem histologisch bestätigten, vollständig operativ resezierten Melanom im Stadium IIB oder IIC (American Joint Committee on Cancer, 8. Auflage) aufgenommen. Voraussetzung für die Aufnahme in die Studie war eine vollständige Resektion des primären Melanoms (R0) und einer negativen Sentinel-Lymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie aufgenommen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit okulären/uvealen oder mukosalen Melanom, vorgängigen Autoimmunerkrankungen, Erkrankungen, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordern, sowie Patienten mit einer früheren Melanomtherapie ausser einer Operation und Patienten mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie.
• +Insgesamt 790 Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Nivolumab (n = 526), das alle 4 Wochen über 30 Minuten in einer Dosis von 480 mg intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für bis zu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit oder bis zu inakzeptablen Toxizitäten. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem T-Stadium der AJCC 8th Edition (T3b vs. T4a vs. T4b). Die Tumoruntersuchungen wurden in den Jahren 1-3 alle 26 Wochen und von Monat 36 bis Monat 60 alle 52 Wochen durchgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsnachweis war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt bewertete rezidivfreie Überleben wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), des Auftretens eines neuen primären Melanoms oder des Todes aus beliebiger Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das metastasenfreie Überleben (DMFS).
• +Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Spanne: 19 bis 92), 61% waren Männer und 98% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status-Score lag zu Beginn bei 0 (94 %) oder 1 (6%). Sechzig Prozent hatten ein Melanom im Stadium IIB und 40 Prozent im Stadium IIC.
• +In einer primären, vorab spezifizierten Interimsanalyse (Mindestnachbeobachtungszeit 8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der RFS durch Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit einer HR von 0,42 (95% CI: 0,30, 0,59; p<0,0001) nachgewiesen. Das OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht formell bewertet. Bei einem medianen Follow-up von etwa 24 Monaten betrug die Gesamtzahl der Todesfälle 21 (4,0%) in der Nivolumab Gruppe und 16 (6,1%) in der Placebo Gruppe. Die Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen und 100 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
• -Die Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28–90) mit 38,4% im Alter von ≥65 Jahren und 9,5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten waren männlich (73.9%) und weiss (81,9%) und 23,2% bzw. 76,5% der Patienten hatten einen Baseline-KPS von 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Der prognostische IMDC-Score (gemäß IRT) lag bei 22,4 % der Patienten bei 0 (günstiges Risikoprofil), bei 57,8% der Patienten zwischen 1-2 (intermediäres Risikoprofil) und bei 19,8% der Patienten zwischen 3-6 (ungünstiges Risiko). Während 95,4% der eingeschlossenen Patienten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom hatten, war die Erkrankung bei 4,5% lokal fortgeschritten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,3 Monate (Bereich: 0,2–27,3 Monate) bei den mit Nivolumab und Cabozantinib behandelten Patienten und 9,2 Monate (Bereich: 0,8–27,6 Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten.
• +Die Baseline-Charakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 28–90) mit 38,4% im Alter von ≥65 Jahren und 9,5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrheit der Patienten waren männlich (73.9%) und weiss (81,9%) und 23,2% bzw. 76,5% der Patienten hatten einen Baseline-KPS von 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Der prognostische IMDC-Score (gemäss IRT) lag bei 22,4 % der Patienten bei 0 (günstiges Risikoprofil), bei 57,8% der Patienten zwischen 1-2 (intermediäres Risikoprofil) und bei 19,8% der Patienten zwischen 3-6 (ungünstiges Risiko). Während 95,4% der eingeschlossenen Patienten ein metastasiertes Nierenzellkarzinom hatten, war die Erkrankung bei 4,5% lokal fortgeschritten. Die mediane Behandlungsdauer betrug 14,3 Monate (Bereich: 0,2–27,3 Monate) bei den mit Nivolumab und Cabozantinib behandelten Patienten und 9,2 Monate (Bereich: 0,8–27,6 Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten.
• -Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Followup wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2)
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2).
• -Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert.
• -Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• +Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, openlabel Phase 3 Studie (CA209648) untersucht.
• -Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten.
• -Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, open-label Phase 3 Studie (CA209648) untersucht.
• +Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -·240 mg oder 360 mg Dosis: das Konzentrat kann verdünnt werden, sollte aber ein Gesamtvolumen der Infusion von 160 ml nicht überschreiten. Bei Patienten unter 40 kg darf das Gesamtvolumen der Infusion 4 ml pro Kilogramm Patientengewicht nicht überschreiten.
• +·Das Konzentrat kann verdünnt werden, sollte aber ein Gesamtvolumen der Infusion von 160 ml nicht überschreiten. Bei Patienten unter 40 kg darf das Gesamtvolumen der Infusion 4 ml pro Kilogramm Patientengewicht nicht überschreiten.
• -Juli 2023
• +Oktober 2023