• +OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab und zwei Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen ohne genomische Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ indiziert.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab ist für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) indiziert.
• -RCC, CRC
• +CRC Erstlinienbehandlung
• +Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von einer Monotherapie-Phase.
• +Monotherapie-Phase: Die empfohlene Dosis von OPDIVO während der Monotherapie-Phase ist 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die erste Dosis der OPDIVO Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von OPDIVO mit Ipilimumab verabreicht werden.
• +RCC, vorbehandeltes CRC
• +Übliche Dosierung – OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie (NSCLC)
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie, soll zuerst OPDIVO gegeben werden, gefolgt von Ipilimumab und anschliessend von der Chemotherapie am gleichen Tag. Für jede Infusion sind separate Infusionsbeutel und Filter zu verwenden.
• +Die empfohlene Dosierung ist 360 mg OPDIVO verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie verabreicht alle 3 Wochen. Nach Abschluss von zwei Zyklen Chemotherapie wird die Behandlung mit 360 mg OPDIVO verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipilimumab alle 6 Wochen fortgesetzt. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
• +CRC Erstlinienbehandlung
• +In der Erstlinienbehandlung von CRC beträgt die maximale Behandlungsdauer mit Nivolumab 2 Jahre ab der ersten Dosis, mit Ausnahme von Patienten, die erst im zweiten Behandlungsjahr ein Therapieansprechen zeigen. Bei diesen Patienten kann die Behandlung mit Nivolumab, in Abwesenheit von Krankheitsfortschritt oder unzumutbarer Toxizität, für bis zu 12 zusätzliche Monate nach Beginn des Ansprechens fortgesetzt werden. Ipilimumab wird für maximal 4 Dosen verabreicht.
• +
• -·Wenn ALT oder AST >3x ULN (upper limit of normal = oberer Normbereich) aber ≤10x ULN, ohne Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden. Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Präparat oder mit beiden Präparaten nacheinander kann nach Erholung in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme von Cabozantinib siehe Fachinformation von Cabozantinib.
• -·Wenn ALT oder AST >10x ULN oder >3x ULN mit Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden.
• +·Wenn ALT oder AST > 3x ULN (upper limit of normal = oberer Normbereich) aber ≤10x ULN, ohne Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0-1 zurückgegangen sind. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden. Wiederaufnahme der Behandlung mit einem Präparat oder mit beiden Präparaten nacheinander kann nach Erholung in Betracht gezogen werden. Bei Wiederaufnahme von Cabozantinib siehe Fachinformation von Cabozantinib.
• +·Wenn ALT oder AST > 10x ULN oder > 3x ULN mit Gesamtbilirubin ≥2x ULN, sollte die Verabreichung von beiden, OPDIVO und Cabozantinib, dauerhaft abgesetzt und eine Behandlung mit Kortikosteroiden kann in Betracht gezogen werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik“). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3 × ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin > 3 × ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten berichtet. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren (< 65 Jahre) Patienten berichtet. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Opdivo ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
• -Ausserhalb der zugelassenen Indikation(en) wurde Opdivo Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradigen primären ZNS Malignomen, sowie soliden und hämatologischen Tumoren (inklusive Melanom und Hodgkins Lymphom) untersucht. Die vorhandenen Studiendaten weisen auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population auf Grund von mangelnder Wirksamkeit hin. Die derzeit vorliegenden Daten zur Sicherheit sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. OPDIVO ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen. Es kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.
• +Ausserhalb der zugelassenen Indikation(en) wurde OPDIVO Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥6 Monaten bis < 18 Jahren mit hochgradigen primären ZNS Malignomen sowie soliden und hämatologischen Tumoren (inklusive Melanom und Hodgkins Lymphom) untersucht. Die vorhandenen Studiendaten weisen auf ein negatives Nutzen-Risiko-Verhältnis in dieser Population auf Grund von mangelnder Wirksamkeit hin. Die derzeit vorliegenden Daten zur Sicherheit sind in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.
• -HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Opdivo aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Nivolumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• +HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit OPDIVO aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Nivolumab aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Nivolumab sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• -Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib wurden sehr häufig (12.5%) venöse Thrombembolien, inklusive Lungenembolien und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie häufig (2.2%) arterielle Thrombosen, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thrombembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
• +Bei Kombination von Nivolumab mit Cabozantinib wurden sehr häufig (12,5%) venöse Thrombembolien, inklusive Lungenembolien und Thrombosen grosser Venen (z.B. Pfortader, Hohlvene, Becken- und Nierenvenen), sowie häufig (2,2%) arterielle Thrombosen, inklusive myokardialer und cerebraler Ischämien, beobachtet. Die kombinierte Behandlung mit Nivolumab und Cabozantinib sollte daher bei Patienten mit einem Risiko für Thrombembolien oder entsprechenden Ereignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht angewendet werden. Die Therapiehinweise für beide Arzneimittel sollen befolgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und Fachinformation von Cabozantinib).
• -Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) < 70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie und/oder Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden entsprechend von den klinischen Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ausgeschlossen.
• +Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung wurden von den klinischen Studien zu lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC ausgeschlossen. Die Zulassungsstudie zur Erstlinienbehandlung des NSCLC schloss zudem auch Patienten mit vorangegangener systemischer Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung oder mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aus. Die Daten von älteren Patienten (≥75 Jahre) sind begrenzt. Bei diesen Patienten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.
• -Adenokarzinom des Magens, und des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC, Opdivo Monotherapie)
• +Adenokarzinom des Magens, und des gastroösophagealen Übergangs (GC/GEJC, OPDIVO Monotherapie)
• -Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC, Opdivo in Kombination mit Chemotherapie)
• +Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs und des distalen Ösophagus (GC/GEJC/OC, OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie)
• -Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1349) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (46%), Hautausschlag (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (34%), Diarrhöe (34%), Übelkeit (26%), Pruritus (26%), Pyrexia (24%), Husten (23%), verminderter Appetit (21%), Atemnot (20%), Anämie (19%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Pneumonie (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 66% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1549) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (45%), Hautausschlag (35%), Diarrhöe (33%), Schmerzen im Bewegungsapparat (32%), Pruritus (26%), Übelkeit (25%), Pyrexia (23%), Husten (22%), verminderter Appetit (20%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Atemnot (18%), Anämie (18%), Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (18%), Erbrechen (16%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Ödeme (13%), Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 64% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
• +NSCLC
• +Im Datensatz von Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und 2 Zyklen Chemotherapie beim NSCLC (n = 358) waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen Müdigkeit (51%), Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), verminderter Appetit (31%), Schmerzen im Bewegungsapparat (31%), Rash (30%), Pruritus (24%), Verstopfung (23%), Husten (21%), Atemnot (20%), Erbrechen (20%), Hypothyreose (17%), Arthralgie (17%), Pyrexie (16%), Bauchschmerzen (13%), Alopezie (12%), Schwindel (11%) und Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Die mediane Therapiedauer betrug 6,1 Monate (Bereich: 0,0-24,4 Monate) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2,5 Monate (Bereich: 0,0-67,7 Monate) für Chemotherapie allein.
• +
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
• - Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC**
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), mit Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1549) oder mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und platinbasierter Chemotherapie (n = 358) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (mit oder ohne Chemotherapie)
• + Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom* Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC** Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie beim NSCLC***
• -Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (18%) Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (11%)
• -Häufig Pneumonie, Bronchitis Harnweginfekt, Bronchitis
• -Gelegentlich aseptische Meningitis
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (18%) Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (10%) Pneumonie (10%)
• +Häufig Pneumonie, Bronchitis Harnweginfekt, Bronchitis Konjunktivitis, Infekt der oberen Atemwege
• +Gelegentlich aseptische Meningitis
• -Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)e Hämoglobinwerte vermindert (45%)e, Lymphozytenzahl vermindert (40%)e, Thrombozytenzahl vermindert (14%)e , Leukozytenzahl vermindert (12%)e, Neutrophilenzahl vermindert (11%)e
• -Häufig Eosinophilie Eosinophilie
• -Nicht bekannt autoimmune hämolytische Anämief autoimmune hämolytische Anämief
• +Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)e Hämoglobinwerte vermindert (44%)e, Lymphozytenzahl vermindert (39%)e, Thrombozytenzahl vermindert (13%)e , Leukozytenzahl vermindert (12%)e, Neutrophilenzahl vermindert (12%)e Hämoglobinwerte vermindert (72%)e, Lymphozytenzahl vermindert (43%)e, Neutrophilenzahl vermindert (42%)e, Leukozytenzahl vermindert (39%)e, Thrombozytenzahl vermindert (26%)e
• +Häufig Eosinophilie Eosinophilie Febrile Neutropenie, Eosinophilie
• +Nicht bekannt autoimmune hämolytische Anämief autoimmune hämolytische Anämief autoimmune hämolytische Anämief
• -Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl.anaphylaktische Reaktion) infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• -Gelegentlich Sarkoidose
• -Selten Sarkoidose
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• +Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl.anaphylaktische Reaktion) infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• +Gelegentlich Sarkoidose
• +Selten Sarkoidose
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, Graft-versus-Host-Diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, Graft-versus-Host-Diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• -Sehr häufig Hypothyreose (18%) Hyperglykämie (47%)e,g, Hypoglykämie (14%)e,g, Hypothyreose (19%)
• -Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämiee, Diabetes mellitusb Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus,
• -Gelegentlich diabetische Ketoazidoseb Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung
• -Selten Hypoparathyroidism
• +Sehr häufig Hypothyreose (18%) Hyperglykämie (47%)e, Hypoglykämie (14%)e, Hypothyreose (19%) Hyperglykämie (48%)e, Hypoglykämie (16%)e, Hypothyreose (17%)
• +Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämiee, Diabetes mellitusb Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyreoiditis, Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons
• +Gelegentlich diabetische Ketoazidoseb Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung Hypopituitarismus, Hypoparathyreoidismus
• +Selten Hypoparathyreoidismus
• -Sehr häufig Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalzämie (32.8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%) Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalzämie (26%)e, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalzämie (13%)e
• -Häufig Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalzämiee Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie, Dehydratation
• -Gelegentlich Metabolische Azidose
• +Sehr häufig Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalzämie (32,8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%) Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalzämie (26%)e, verminderter Appetit (20%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalzämie (13%)e Hyponatriämie (43%)e, Hypomagnesiämie (34%)e, Hypokalzämie (32%)e, verminderter Appetit (31%), Hyperkaliämie (25%)e, Hypokaliämie (18%)e, Hyperkalzämie (14%)e, Hypermagnesiämie (12%)e
• +Häufig Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalzämiee Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie, Dehydratation Dehydratation, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämiee
• +Gelegentlich Metabolische Azidose
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%) Kopfschmerzen (13%)
• -Häufig periphere Neuropathie Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie
• -Gelegentlich Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis
• -Nicht bekannt transverse Myelitisf transverse Myelitisf
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%) Kopfschmerzen (13%) Schwindel (11%)
• +Häufig periphere Neuropathie Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis
• +Nicht bekannt transverse Myelitisf transverse Myelitisf transverse Myelitisf
• -Häufig Uveitis, verschwommenes Sehen Verschwommenes Sehen, Conjunctivitis
• -Gelegentlich Uveitis
• -Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
• +Häufig Uveitis, verschwommenes Sehen Verschwommenes Sehen, Conjunctivitis trockene Augen, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis Episkleritis
• +Nicht bekannt Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
• -Häufig Tachykardie Tachykardie
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditis
• -Nicht bekannt Perikarditisf Perikarditisf
• +Häufig Tachykardie Tachykardie Tachykardie, Vorhofflimmern
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditis Bradykardie
• +Nicht bekannt Perikarditisf Perikarditisf Perikarditisf
• -Häufig Hypertonie Hypertonie
• +Häufig Hypertonie Hypertonie Hypertonie
• -Sehr häufig Husten (28%), Atemnot (23%) Husten (23%), Atemnot (20%)
• -Häufig Pneumonitisa, Pleuraerguss Pneumonitisa, Pleuraergussa
• +Sehr häufig Husten (28%), Atemnot (23%) Husten (22%), Atemnot (18%) Husten (21%), Atemnot (20%)
• +Häufig Pneumonitisa, Pleuraerguss Pneumonitisa, Pleuraergussa Pneumonitis, Pleuraerguss
• -Sehr häufig Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40.9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26.2%)e Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (34%)h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%)
• -Selten Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
• -Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis
• -Gelegentlich intestinale Perforationa, Duodenitis
• +Sehr häufig Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40,9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26,2%)e Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (33%)g, Übelkeit (25%), Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (18%), Erbrechen (16%) Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), Erbrechen (20%), Verstopfung (23%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (34%), erhöhte Amylasewerte (33%)
• +Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis Stomatitis, Kolitis, Mundtrockenheit, Pankreatitis
• +Gelegentlich intestinale Perforationa, Duodenitis
• +Selten Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
• -Sehr häufig erhöhte ALT (52,9%)e, erhöhte AST (49,3%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)e erhöhte AST (39%)e, erhöhte ALT (38%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (30%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)e
• -Häufig Hepatitis Hepatitis
• +Sehr häufig erhöhte ALT (52,9%)e, erhöhte AST (49,3%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)e erhöhte AST (39%)e, erhöhte ALT (38%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (29%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (13%)e erhöhte AST (35%)e, erhöhte ALT (39%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (34%)e
• +Häufig Hepatitis Hepatitis Hepatitis, erhöhtes Gesamt-Bilirubine
• +Gelegentlich erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• -Sehr häufig Rash (57%)c, Pruritus (40%) Rash (36%)c, Pruritus (26%)
• -Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria Trockene Haut, Erythem, Alopezie
• -Gelegentlich Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
• -Selten Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma,b Vitiligo
• +Sehr häufig Rash (57%)c, Pruritus (40%) Rash (35%)c, Pruritus (26%) Rash (30%)c, Pruritus (24%), Alopezie (12%)
• +Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria Trockene Haut, Erythem, Alopezie trockene Haut, Erythem, Urtikaria
• +Gelegentlich Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom
• +Selten Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma,b Vitiligo
• -Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)d, Arthralgie (23%) Schmerzen im Bewegungsapparat (34%)d, Arthralgie (19%)
• -Häufig Arthritis Arthritis, Muskelschwäche
• -Gelegentlich Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,b, Rhabdomyolysea,b Myositis, Gelenksteife
• -Selten Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)d, Arthralgie (23%) Schmerzen im Bewegungsapparat (32%)d, Arthralgie (19%) Schmerzen im Bewegungsapparat (31%)d, Arthralgie (17%)
• +Häufig Arthritis Arthritis, Muskelschwäche Arthritis, Muskelspasmen
• +Gelegentlich Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,b, Rhabdomyolysea,b Myositis, Gelenksteife Polymyalgia rheumatica, Muskelschwäche
• +Selten Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
• -Sehr häufig Erhöhtes Kreatinin (25,2%)e erhöhtes Kreatinin (29%)e
• -Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis
• -Selten Nicht-infektiöse Zystitis
• +Sehr häufig Erhöhtes Kreatinin (25,2%)e erhöhtes Kreatinin (29%)e erhöhtes Kreatinin (30%)e
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung) Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis Nephritis
• +Selten Nicht-infektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%) Müdigkeit (46%), Pyrexie (24%), Ödeme (14%)
• -Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost
• -Gelegentlich Ödeme im Gesicht
• +Sehr häufig Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%) Müdigkeit (45%), Pyrexie (23%), Ödeme (13%) Müdigkeit (51%), Pyrexie (16%)
• +Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Thoraxschmerzen, Schüttelfrost
• +Gelegentlich Ödeme im Gesicht
• +*** NSCLC: Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen, dann gefolgt von Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen.
• -c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
• +c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, und Arzneimittelexanthem.
• +Für die gepoolten Nebenwirkungen für Melanom wurden folgende zusätzlichen Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis und psoriasiforme Dermatitis.
• +Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
• -g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.
• -h Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• +g Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Enteritis und infektiöse Enteritis umfasst.
• +h Hypothyreose ist ein Sammelbegriff, der autoimmune Hypothyreose, zentrale Hypothyreose, Thyroiditis, autoimmune Thyroiditis, chronische Thyroiditis umfasst
• -Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei GC/GEJC/OC (n=782), oder beim Urothelkarzinom (n = 304), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten, wurden gepoolt.
• -Im gepoolten Datensatz (n=1572) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (51%), Anämie (45%), Müdigkeit (41%), periphere Neuropathie (34%), verminderter Appetit (32%), Verstopfung (31%), Diarrhö (30%), Erbrechen (26%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%), Hautausschlag (19%), Schmerzen im Bewegungsapparat (18%), Pyrexie (17%), Ödeme (13%), Husten (12%) und Pruritus (11%).
• +Die Datensätze der Behandlung mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre (n = 310), bei GC/GEJC/OC (n = 782), oder beim Urothelkarzinom (n = 304), bei der die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung fortgesetzt wurde, und mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit einer Platin-basierten Chemotherapie für 3 Zyklen bei resezierbarem NSCLC (n = 176), bei der 93% der Patienten die vorgesehenen 3 Zyklen erhielten, wurden gepoolt.
• +Im gepoolten Datensatz (n = 1572) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (51%), Anämie (45%), Müdigkeit (41%), periphere Neuropathie (34%), verminderter Appetit (32%), Verstopfung (31%), Diarrhö (30%), Erbrechen (26%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%), Hautausschlag (19%), Schmerzen im Bewegungsapparat (18%), Pyrexie (17%), Ödeme (13%), Husten (12%) und Pruritus (11%).
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=1572) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 1572) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Häufig Hypernatriämiea, Hyperkalzämiea, Hypermagnesiämiea,Hypophosphatämie
• +Häufig Hypernatriämiea, Hyperkalzämiea, Hypermagnesiämiea, Hypophosphatämie
• -Sehr häufig Übelkeit (51%), erhöhte Amylasewerte (31%) a, Diarrhö (30%), Verstopfung (31%), Erbrechen (26%), erhöhte Lipasewerte (20%) a, Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%)
• +Sehr häufig Übelkeit (51%), erhöhte Amylasewerte (31%)a, Diarrhö (30%), Verstopfung (31%), Erbrechen (26%), erhöhte Lipasewerte (20%)a, Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (19%)
• -Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit 40 mg Cabozantinib (n = 320) behandelt wurden, werden in Tabelle 5 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Häufig Colitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
• +Häufig Kolitis, Gastritis, Schmerzen im Mund, Mundtrockenheit, Hämorrhoiden
• - Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• - # 5018 448 1288 320 1572
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 4,1% (207) 8,0% (36) 8% (103) 5,6% (18) 4,6% (73)
• -1-2 3,2% (159) 6,5% (29) 5,66% (73) 4,1% (13) 3,4% (54)
• -3-4 0,9% (43) 1,5% (7)* 2,2% (28) 1,6% (5) 1,2% (19)
• -5 <0,1% (5) 0 0,2% (2) 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 15,0 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3 26,86 12,3-67,3 24,14 1,6-96,9
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,5% (76) 2% (9) 3% (38) 2,5% (8) 1,8% (28)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 113 22 49 10 39
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,02 0,4-25,3 1,17 0,4-5,0 1,06 0,5-24,6 1,31 0,7-1,9 1,2 0,5-979,1
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0 2,57 0,4-7,9 2,3 0,1-11,6
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 66,7% (138) 91,7% (33) 75,7% (78) 77,8% (14) 70,1% (51)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 7,5 2,1-60,7+ 10,4 0,3+-121,3+
• -* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich.
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• + # 5018 448 1488 358 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 4,1% (207) 8,0% (36) 7,3% (109) 7,5% (27) 5,6% (18) 4,6% (73)
• +1-2 3,2% (159) 6,5% (29) 5,2% (77) 5,0% (18) 4,1% (13) 3,4% (54)
• +3-4 0,9% (43) 1,5% (7)* 2,0% (30) 2,2% (8) 1,6% (5) 1,2% (19)
• +5 <0,1% (5) 0 0,1% (2) 0,3% (1) 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 15,0 0,3-85,1 11,57 2,9-54,9 11,7 1,1 - 90,3 18,14 0,6-85,0 26,86 12,3-67,3 24,14 1,6-96,9
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,5% (76) 2% (9) 2,7% (40) 2,5% (9) 2,5% (8) 1,8% (28)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 113 22 52 14 10 39
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,02 0,4-25,3 1,17 0,4-5,0 1,14 0,5-24,6 1,05 0,6-3,9 1,31 0,7-1,9 1,2 0,5-979,1
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 3,0 0,1-21,3 4,21 0,7-106,6 2,2 0,1-14,0 2,29 0,1-12,4 2,57 0,4-7,9 2,3 0,1-11,6
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 66,7% (138) 91,7% (33) 77,1% (84) 74,1% (20) 77,8% (14) 70,1% (51)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 7,43 0,1-119,1+ 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 5,14 0,1+-61,4+ 7,5 2,1-60,7+ 10,4 0,3+-121,3+
• +* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich. + steht für eine zensierte Beobachtung
• - Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• - # 5018 448 1288 320 1572
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 25,7% (1292) 55,4% (248) 34,2% (440) 65,3% (209) 31,0% (485)
• -1-2 23,5% (1180) 37,7% (169) 29,11% (375) 56,56% (181) 26,5% (416)
• -3-4 2,2% (112) 17,6% (79) 5,0% (65) 8,75% (28) 4,4% (69)
• -5 0 0 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0 13,0 0,3-110,9 4,7 0,1-93,6
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,1% (57) 16,3% (73) 3,4% (44) 2,5% (8) 2,0% (31)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 111 98 75 18 31
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,01 0,4-5,1 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6 0,82 0,4-4,6 0,98 0,6-2,9
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1-30,7 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6 1,57 0,1-8,6 2,0 0,13-82,4
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 90,0% (1149) 90,3% (223) 92,2% (400) 75,5% (157) 87,9% (420)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-134,6+ 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+ 11,86 0,1-139,7+ 1,57 0,1-212,3+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• + # 5018 448 1488 358 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 25,7% (1292) 55,4% (248) 34,3% (511) 33,0% (118) 65,3% (209) 31,0% (485)
• +1-2 23,5% (1180) 37,7% (169) 29,2% (435) 25,7% (92) 56,56% (181) 26,5% (416)
• +3-4 2,2% (112) 17,6% (79) 5,1% (76) 7,0% (25) 8,75% (28) 4,4% (69)
• +5 0 0 0 0,3% (1) 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,14 0,1 - 146,1 4,79 0,1-121,7 9,1 0,1-97,7 6,71 0,1-106.0 13,0 0,3-110,9 4,7 0,1-93,6
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,1% (57) 16,3% (73) 3,4% (50) 4,5% (16) 2,5% (8) 2,0% (31)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 111 98 75 19 18 31
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,01 0,4-5,1 1,11 0,3-12,5 1,00 0,3-15,6 1,24 0,5-11,3 0,82 0,4-4,6 0,98 0,6-2,9
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1-30,7 4,29 0,1-130,1 2,36 0,1-99,6 2,00 0,1-6,1 1,57 0,1-8,6 2,0 0,13-82,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 90,0% (1149) 90,3% (223) 92,3% (465) 93,2% (110) 75,5% (157) 87,9% (420)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-134,6+ 3,0 0,1-159,4+ 2,3 0,1 - 113,0+ 1,43 0,1-243,0+ 11,86 0,1-139,7+ 1,57 0,1-212,3+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• - # 5018 448 1288 320 1572
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 13,8% (693) 35,5% (159) 21,2% (273) 45,9% (147) 25,1% (395)
• -1-2 9,5% (477) 16,1% (72) 13,04% (168) 33,1% (106) 20,5% (320)
• -3-4 4,3% (215) 19,4% (74) 8,2% (105) 12,5% (40) 4,9% (62)
• -5 <0,1% (1) 0 0 0,3% (1) 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7 8,14 0,1-107,9 7,86 0,1-99,0
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,3% (66) 9,2% (41) 4,1% (53) 4,7% (15) 1,3% (20)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 94 61 72 31 25
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8 0,93 0,4-2,6 1,11 0,4-2,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,0 0,1-41,4 3,14 0,1-100,6
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 69,0% (474) 91,2% (145) 79,9% (218) 72,1% (106) 71,9% (277)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 9,00 0,1-160,6+ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+ 10,29 0,1-92,7+ 9,0 0,1-240,0+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• + # 5018 448 1488 358 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 13,8% (693) 35,5% (159) 22,2% (331) 22,3% (80) 45,9% (147) 25,1% (395)
• +1-2 9,5% (477) 16,1% (72) 14,3% (213) 15,9% (57) 33,1% (106) 20,5% (320)
• +3-4 4,3% (215) 19,4% (74) 7,9% (118) 6,4% (23) 12,5% (40) 4,9% (62)
• +5 <0,1% (1) 0 0 0 0,3% (1) 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,29 0,1 - 132,0 6,14 0,1 - 99,7 8,1 0,1 - 116,7 12,29 1,1-96,6 8,14 0,1-107,9 7,86 0,1-99,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 1,3% (66) 9,2% (41) 4,0% (59) 4,5% (16) 4,7% (15) 1,3% (20)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 94 61 83 16 31 25
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,15 0,4-14,3 1,21 0,4-5,2 1,21 0,4-24,8 1,27 0,6-2,4 0,93 0,4-2,6 1,11 0,4-2,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,43 0,1 - 22,1 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,64 0,7-9,6 2,0 0,1-41,4 3,14 0,1-100,6
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 69,0% (474) 91,2% (145) 80,7% (267) 78,2% (61) 72,1% (106) 71,9% (277)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 9,00 0,1-160,6+ 4,29 0,1-106,9 5,9 0,1+ - 143,0+ 6,14 0,7-247,1+ 10,29 0,1-92,7+ 9,0 0,1-240,0+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• -In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1+ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n=10), oder mit Cabozantinib (n=10), oder mit beiden Arzneimitteln (n=25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.
• +In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger als gegenüber der Nivolumab-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n = 85). 26% erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Gesamtdauer von 1,4 Wochen (Bereich: 0,9-75,3 Wochen). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1+ Wochen). Bei 45 Patienten mit Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST, bei welchen die Behandlung mit Nivolumab (n = 10), oder mit Cabozantinib (n = 10), oder mit beiden Arzneimitteln (n = 25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten die Nivolumab erhielten, bei 4 Patienten die Cabozantinib erhielten, bzw. bei 8 Patienten die sowohl Nivolumab als auch Cabozantinib erhielten, erneut Grad ≥2 ALT- oder AST-Erhöhungen auf.
• - Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• - # 5018 448 1288 320 1572
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 7,1% (354) 10,0% (45) 12,5% (161) 19,4% (62) 15,5% (244)
• -1-2 6,0% (303) 7,14% (32) 10,5% (135) 17,2% (55) 12,8% (201)
• -3-4 1,0% (50) 2,9% (13) 2,0% (26) 2,2% (7) 2,7% (42)
• -5 0 0 0 0 <0,1% (1)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9 20,71 0,1-107,0 9,07 0,1-108,6
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,3% (17) 1,1% (5) 1,2% (16) 0,6% (2) 3,8% (60)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 33 5 26 3 13
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 0,91 0,9-1,0 1,34 0,5-3,2
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,0 1,0-3,1 2,04 0,3-4,4
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 68,0% (236) 84,4% (38) 74,2% (118) 56,5% (35) 66,3% (161)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,14 0,1-121,9+ 8,7 0,1-226,0+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• + # 5018 448 1488 358 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 7,1% (354) 10,0% (45) 12,2% (181) 12,3% (44) 19,4% (62) 15,5% (244)
• +1-2 6,0% (303) 7,14% (32) 9,9% (148) 9,5% (34) 17,2% (55) 12,8% (201)
• +3-4 1,0% (50) 2,9% (13) 2,2% (33) 2,8% (10) 2,2% (7) 2,7% (42)
• +5 0 0 0 0 0 <0,1% (1)
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,29 0,1-127,1 9,29 0,9-95,0 12,0 0,1 - 102,9 14,50 0,1-92,1 20,71 0,1-107,0 9,07 0,1-108,6
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,3% (17) 1,1% (5) 1,2% (18) 1,7% (6) 0,6% (2) 3,8% (60)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 33 5 28 7 3 13
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,96 0,4-8,3 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 1,10 0,6-1,6 0,91 0,9-1,0 1,34 0,5-3,2
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,86 0,1-67,0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,00 0,3-4,4 1,0 1,0-3,1 2,04 0,3-4,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 68,0% (236) 84,4% (38) 74,9% (134) 74,4% (32) 56,5% (35) 66,3% (161)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 6,14 0,1-197,7+ 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,57 0,1-262,1+ 4,14 0,1-121,9+ 8,7 0,1-226,0+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• - # 5018 448 1288 320 1572
• -Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 14,4% (723) 29,5% (132) 24,4% (314) 44,7% (143) 13,5% (212)
• -1-2 14,2% (714) 27,9% (125) 23,3% (300) 43,75% (140) 13,4% (211)
• -3-4 0,2% (9) 1,6% (7) 1,1% (14) 0,9% (3) < 0.1% (1)
• -5 0 0 0 0 0
• -Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 0,4% (21) 8,7% (39) 3,2% (41) 0,6% (2) <0.1% (2)
• -1-2 0,2% (11) 6,7% (30) 1,5% (19) 0,6% (2) 0
• -3-4 0,2% (10) 2,0% (9) 1,7% (22) 0 <0.1% (2)
• - 5 0 0 0 0 0
• -Hypopituitarism Inzidenz % (#) Alle Grade 0,2% (9) 1,3% (6) 1,7% (22) 0 0,6% (10)
• -1-2 0,1% (7) 0,6% (3) 1,1% (14) 0 0,3% (5)
• -3-4 <0,1% (2) 0,7% (3) 0,6% (8) 0 0,3% (5)
• -5 0 0 0 0 0
• -Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 0,8% (40) 4,2% (19) 4,5% (58) 4,4% (14) 0,8% (13)
• -1-2 0,6% (29) 2,7% (12) 2,95% (38) 2,5% (8) 0,6% (9)
• -3-4 0,2% (11) 1,5% (7) 1,6% (20) 1,9% (6) 0,3% (4)
• - 5 0 0 0 0 0
• -Diabetes mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0,5% (26) 1,3% (6) 1,9% (25) 0 0,6% (10)
• -1-2 0,2% (11) 0,2% (1) 1,16% (15) 0 0,3% (5)
• -3-4 0,3% (15) 1,1% (5) 0,8% (10) 0 0,3% (5)
• -5 0 0 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 10,14 0,1-129,1 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1 12,14 2,0-89,7 14,5 0,1-124,3
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,5% (25) 2,9% (13) 2,2% (28) 1,3% (4) 0,7% (11)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 40 39 69 6 11
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,22 0,5-2,5 1,0 0,7-11,2
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,07 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3 1,0 0,3-10,7 1,0 0,3-2,3
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 46,8% (376) 43,8% (70) 35,9% (137) 35,4% (52) 37,9% (89)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-185,5+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,4-233,6+
• + Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• + # 5018 448 1488 358 320 1572
• +Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 14,4% (723) 29,5% (132) 24,3% (361) 24,0% (86) 44,7% (143) 13,5% (212)
• +1-2 14,2% (714) 27,9% (125) 23,1% (344) 23,7% (85) 43,75% (140) 13,4% (211)
• +3-4 0,2% (9) 1,6% (7) 1,1% (17) 0,3% (1) 0,9% (3) < 0.1% (1)
• +5 0 0 0 0 0 0
• +Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 0,4% (21) 8,7% (39) 3,4% (50) 1,4% (5) 0,6% (2) <0.1% (2)
• +1-2 0,2% (11) 6,7% (30) 1,6% (24) 0,6% (2) 0,6% (2) 0
• +3-4 0,2% (10) 2,0% (9) 1,7% (26) 0,8% (3) 0 <0.1% (2)
• +5 0 0 0 0 0 0
• +Hypopituitarismus Inzidenz % (#) Alle Grade 0,2% (9) 1,3% (6) 1,5% (23) 0,8% (3) 0 0,6% (10)
• +1-2 0,1% (7) 0,6% (3) 0,9% (14) 0,5% (2) 0 0,3% (5)
• +3-4 <0,1% (2) 0,7% (3) 0,6% (9) 0,3% (1) 0 0,3% (5)
• +5 0 0 0 0 0 0
• +Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 0,8% (40) 4,2% (19) 5,2% (78) 4,2% (15) 4,4% (14) 0,8% (13)
• +1-2 0,6% (29) 2,7% (12) 3,5% (52) 2,8% (10) 2,5% (8) 0,6% (9)
• +3-4 0,2% (11) 1,5% (7) 1,7% (26) 1,4% (5) 1,9% (6) 0,3% (4)
• + 5 0 0 0 0 0 0
• +Diabetes mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0,5% (26) 1,3% (6) 1,8% (27) 1,1% (4) 0 0,6% (10)
• +1-2 0,2% (11) 0,2% (1) 1,1% (17) 0,6% (2) 0 0,3% (5)
• +3-4 0,3% (15) 1,1% (5) 0,7% (10) 0,6% (2) 0 0,3% (5)
• +5 0 0 0 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 10,14 0,1-129,1 8,0 0,1-118,0 9,1 0,1-102,4 14,07 1,9-75,4 12,14 2,0-89,7 14,5 0,1-124,3
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,5% (25) 2,9% (13) 2,2% (28) 2,2% (8) 1,3% (4) 0,7% (11)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 40 39 80 7 6 11
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,87 0,4-2,8 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,01 0,6-1,8 1,22 0,5-2,5 1,0 0,7-11,2
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 2,07 0,1-51,1 2.86 0,1-14,0 1,93 0,1-24,3 1,86 0,1-4,4 1,0 0,3-10,7 1,0 0,3-2,3
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 46,8% (376) 43,8% (70) 36,3% (163) 43,1% (44) 35,4% (52) 37,9% (89)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 56,57 0,14-204,4+ N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-201,6+ 201,0 0,7-279,3+ N.A. 0,9-132,7+ N.A. 0,4-233,6+
• - Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• - # 5018 448 1288 320 1572
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 38,2% (1915) 70,1% (314) 49,5% (638) 68,1% (218) 31,9% (501)
• -1-2 36,8% (1845) 62,05% (278) 45,42% (582) 57,2% (183) 29,3% (460)
• -3-4 1,4% (70) 8,0% (36) 4,1% (53) 10,9% (35) 2,6% (41)
• -5 0 0 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7 6,21 0,1-98,9 8,14 0,1-109,0
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,7% (35) 0,9% (4) 1,0% (13) 2,2% (7) 1,0% (16)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 55 23 44 16 28
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,88 0,4-363.6 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168 0,97 0,4-4717,0 0,96 0,4-320,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3 1,14 0,6-23,1 0,86 0,1-7,4
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 63,6% (1208) 65.9% (207) 69,5% (443) 63,3% (138) 67,2% (336)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+ 21,14 0,1-130,6+ 12,3 0,1-258,7+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• + # 5018 448 1488 358 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 38,2% (1915) 70,1% (314) 48,7% (724) 43,9% (157) 68,1% (218) 31,9% (501)
• +1-2 36,8% (1845) 62,05% (278) 44,7% (665) 39,1% (140) 57,2% (183) 29,3% (460)
• +3-4 1,4% (70) 8,0% (36) 4,0% (59) 4,7% (17) 10,9% (35) 2,6% (41)
• +5 0 0 0 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 6,86 0,1-113,3 2,0 0,1-131,6 4,7 0,1-103,7 3,43 0,1-102,4 6,21 0,1-98,9 8,14 0,1-109,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,7% (35) 0,9% (4) 1,0% (15) 1,4% (5) 2,2% (7) 1,0% (16)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 55 23 51 15 16 28
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0,88 0,4-363.6 0,87 0,3-2,6 0,93 0,3-168 0,85 0,5-6,8 0,97 0,4-4717,0 0,96 0,4-320,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 1,93 0,1-53,6 1,57 0,3-17,0 1,57 0,1-100,3 1,29 0,1-3,9 1,14 0,6-23,1 0,86 0,1-7,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 63,6% (1208) 65.9% (207) 70,4% (509) 80,8% (126) 63,3% (138) 67,2% (336)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 18,14 0,1-192,7+ 11,4 0,1-150,1+ 11,7 0,1-195,0+ 12,14 0,3-303,9+ 21,14 0,1-130,6+ 12,3 0,1-258,7+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• - # 5018 448 1288 320 1572
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 4,6% (229) 4,2% (19) 6,4% (82) 3,4% (11) 9,5% (150)
• -1-2 4,3% (215) 4,24% (19) 6,0% (77) 3,4% (11) 8,0% (126)
• -3-4 0,3% (14) 0 0,4% (5) 0 1,5% (24)
• -5 0 0 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 2,14 0,1-120,1 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1 2,14 0,1-55,7 8,2 0,1-86,0
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,1% (5) 0 0,4% (5) 0 1,9% (30)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 36 1 13 1 34
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5 1,01 1,0-1,0 0,97 0,5-2,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-23,6 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,14 0,1-0,1 0,14 0,1-11,1
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 92,1% (211) 78,9% (15) 92,7% (76) 100% (11) 97,3% (146)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-154,0+ 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,29 0,1-10,9 0,1 0,1-76,1+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Monotherapie Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo Nivo 240 mg + Cabo 40 mg Nivo + Chemo
• + # 5018 448 1488 358 320 1572
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 4,6% (229) 4,2% (19) 6,2% (92) 8,4% (30) 3,4% (11) 9,5% (150)
• +1-2 4,3% (215) 4,24% (19) 5,8% (87) 7,5% (27) 3,4% (11) 8,0% (126)
• +3-4 0,3% (14) 0 0,3% (5) 0,8% (3) 0 1,5% (24)
• +5 0 0 0 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 2,14 0,1-120,1 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1-98,1 3,21 0,1-66,3 2,14 0,1-55,7 8,2 0,1-86,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0,1% (5) 0 0,3% (5) 0,6% (2) 0 1,9% (30)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 36 1 15 6 1 34
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 1,05 0,4-4,8 0,3 0,3-0,3 1,25 0,5-16,5 0,95 0,5-1,3 1,01 1,0-1,0 0,97 0,5-2,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-23,6 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,21 0,1-0,4 0,14 0,1-0,1 0,14 0,1-11,1
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 92,1% (211) 78,9% (15) 92,4% (85) 93,3% (28) 100% (11) 97,3% (146)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0,14 0,1-154,0+ 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,14 0,1-253,0+ 0,29 0,1-10,9 0,1 0,1-76,1+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,7% (11/1488). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,6% (9/1488) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• +Bei Patienten mit NSCLC, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie behandelt wurden, lag die Inzidenz von Enzephalitis jeglichen Grades bei 0,6% (2/358).
• +
• -Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%.
• +Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 25,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5-1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde, 0,7% wenn Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-13,7% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,4%.
• +Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 33,8% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern 2,6%. Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 7,5% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern 1,6%.
• +
• -Fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Erstlinienbehandlung des NSCLC
• +Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie vs. 4 Zyklen platinbasierte Chemotherapie (CA2099LA)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms wurden in einer randomisierten, open-label Phase 3 Studie (CA2099LA) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem Stadium IV oder rezidivierendem NSCLC (gemäss 7. Klassifikation der International Association for the Study of Lung Cancer), ECOG Performance Status 0 oder 1 und ohne vorangegangene Therapie (einschliesslich EGFR und ALK Inhibitoren) ein. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit bekannten EGFR Mutationen oder ALK Translokationen, die auf eine verfügbare zielgerichtete Inhibitortherapie ansprechen, sowie Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, karzinomatöser Meningitis, aktiver Autoimmunerkrankung oder Begleiterkrankungen welche systemische Immunsuppression erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten eingeschlossen werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder abnehmenden Dosis von < 10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• +Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 360 mg intravenös verabreicht über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös verabreicht über 30 Minuten alle 6 Wochen und platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für zwei Zyklen, oder platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen; Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie konnten optional eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed erhalten. Die Randomisierung war stratifiziert nach PD-L1 Expression des Tumors (≥1% vs < 1%), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) und Geschlecht (Männer vs. Frauen).
• +Platinbasierte Chemotherapie bestand aus Carboplatin (AUC 5 oder 6) und Pemetrexed 500 mg/m2 oder Cisplatin 75 mg/m2 und Pemetrexed 500 mg/m2 für nicht-plattenepitheliales NSCLC und Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel 200 mg/m2 für plattenepitheliales NSCLC.
• +Die Behandlung wurde bis zur Progression, inakzeptabler Toxizität oder für bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression fortgesetzt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Benefit erzielte. Patienten, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses absetzten, welches Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten die Behandlung mit Nivolumab Monotherapie fortsetzen. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und Ansprechdauer gemäss BICR (Blinded Independent Central Review).
• +Insgesamt wurden 719 Patienten randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie (n = 361) oder platinbasierte Chemotherapie alleine (n = 358) zu erhalten. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich: 26-86) mit 51% im Alter von ≥65 Jahren und 10% im Alter von ≥75 Jahren, 89% der Patienten war weiss und 70% männlich. Der ECOG Performance Status zu Studienbeginn war 0 (31%) oder 1 (68%), 57% hatten eine PD-L1-Expression ≥1% und 37% eine PD-L1-Expression < 1%, 31% hatten eine plattenepitheliale und 69% eine nicht-plattenepitheliale Histologie, 17% hatten Hirnmetastasen und 86% der Patienten waren frühere/aktive Raucher.
• +Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse (Primäranalyse) nach 351 Ereignissen (87% der für die finale Analyse geplanten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, PFS und ORR für Patienten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie randomisiert worden waren gegenüber platinbasierter Chemotherapie allein. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 8,1 Monate.
• +Das mediane OS betrug 14,1 Monate (95% KI: 13,24; 16,16) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 10,7 Monate (95% KI: 9,46; 12,45) für Chemotherapie. Die HR betrug 0,69 (96,71% KI: 0,55; 0,87; Log-Rank-stratifizierter p-Wert = 0,0006). Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 80,9% (76,4; 84,6) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 72,3% (67,4; 76,7) für Chemotherapie.
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zur Chemotherapie, mit einer HR von 0.70 (97,48% KI: 0,57; 0,86; Log-Rank-stratifizierter p-Wert = 0,0001). Das mediane PFS betrug 6,83 Monate (95% KI: 5,55; 7,66) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 4,96 Monate (95% KI: 4,27; 5,55) für Chemotherapie. Die PFS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 51,7% (46,2; 56,8) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 35,9% (30,5; 41,3) für Chemotherapie.
• +Die ORR gemäss BICR betrug 37,7% (95% KI: 32,7; 42,9) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 25,1% (95% KI: 20,7; 30,0) für Chemotherapie, mit einer medianen Ansprechdauer von 10,0 Monaten (95% KI: 8,21; 13,01) respektive 5,1 Monaten (95% KI: 4,34; 7,00).
• +Nach einer Nachbeobachtungszeit von etwa 5 Jahren betrug das mediane OS 15,80 Monate (95% KI: 13,93; 19,71) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 10,96 Monate (95% KI: 9,49; 12,71) für Chemotherapie. Die HR betrug 0,73 (95% KI: 0,62; 0,85). Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 57,3 Monate. Die OS-Rate (95% KI) nach 60 Monaten betrug 18,5% (14,6; 22,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 10,7% (7,7; 14,3) für Chemotherapie.
• +Behandlung des NSCLC nach vorheriger Chemotherapie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209057) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist, einschliesslich einer möglichen Erhaltungstherapie. Eine zusätzliche Linie mit TKI-Therapie war bei Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation zulässig. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209057) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist, einschliesslich einer möglichen Erhaltungstherapie. Eine zusätzliche Linie mit TKI-Therapie war bei Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation zulässig. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von < 10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209017) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209017) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von < 10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• -Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• -Neoadjuvante Behandlung von NSCLC
• +Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p= 0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
• +Neoadjuvante Behandlung des NSCLC
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das ereignisfreie Überleben (event free survival; EFS) auf der Grundlage der BICR-Bewertung und die pathologische vollständige Ansprechrate (pathological complete response rate; pCR; Abwesenheit von Resttumor im resezierten Lungengewebe und in den Lymphknoten nach der Tumorresektion) durch verblindete, unabhängige pathologische Überprüfung (blinded-independent pathology review; BIPR). Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt, und zu den explorativen Endpunkten gehörte die Durchführbarkeit der Tumorresektion. Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Bereich: 34-84), wobei 51% der Patienten ≥65 Jahre und 7% der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 50% der Patienten waren Asiaten, 47% waren weiss und 71% waren männlich. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (67%) oder 1 (33%); 50% der Patienten hatten PD-L1 ≥1% und 43% PD-L1< 1%; 5% hatten Stadium IB, 17% Stadium IIA, 13% Stadium IIB und 64% Stadium IIIA; 51% hatten eine Plattenepithel- und 49% eine Nicht-Plattenepithel-Histologie; und 89% waren ehemalige/aktuelle Raucher.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das ereignisfreie Überleben (event free survival; EFS) auf der Grundlage der Blinded Independent Central Review (BICR)-Bewertung und die pathologische vollständige Ansprechrate (pathological complete response rate; pCR; Abwesenheit von Resttumor im resezierten Lungengewebe und in den Lymphknoten nach der Tumorresektion) durch verblindete, unabhängige pathologische Überprüfung (blinded-independent pathology review; BIPR). Das Gesamtüberleben war ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt, und zu den explorativen Endpunkten gehörte die Durchführbarkeit der Tumorresektion. Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen zwischen den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 65 Jahre (Bereich: 34-84), wobei 51% der Patienten ≥65 Jahre und 7% der Patienten ≥75 Jahre alt waren. 50% der Patienten waren Asiaten, 47% waren weiss und 71% waren männlich. Der ECOG-Performance-Status lag bei 0 (67%) oder 1 (33%); 50% der Patienten hatten PD-L1 ≥1% und 43% PD-L1< 1%; 5% hatten Stadium IB, 17% Stadium IIA, 13% Stadium IIB und 64% Stadium IIIA; 51% hatten eine Plattenepithel- und 49% eine Nicht-Plattenepithel-Histologie; und 89% waren ehemalige/aktuelle Raucher.
• -Ereignisse 23 (25.8%) 40 (44.9%)
• -Hazard Ratioa (95% KI) 0.46 (0.28, 0.77)
• -Median (Monate)b (95% KI) NR (44.42, NA) 26.71 (13.40, NA)
• -Rate (95% KI) nach 12 Monaten 82.7 (72.6, 89.4) 62.0 (50.2, 71.7)
• -Rate (95% KI) nach 24 Monaten 76.3 (65.3, 84.2) 51.9 (40.1, 62.5)
• -Rate (95% KI) nach 36 Monaten 72.1 (60.7, 80.7) 47.1 (35.2, 58.0)
• +Ereignisse 23 (25,8%) 40 (44,9%)
• +Hazard Ratioa (95% KI) 0,46 (0,28; 0,77)
• +Median (Monate)b (95% KI) NR (44,42; NA) 26,71 (13,40; NA)
• +Rate (95% KI) nach 12 Monaten 82,7 (72,6; 89,4) 62,0 (50,2; 71,7)
• +Rate (95% KI) nach 24 Monaten 76,3 (65,3; 84,2) 51,9 (40,1; 62,5)
• +Rate (95% KI) nach 36 Monaten 72,1 (60,7; 80,7) 47,1 (35,2; 58,0)
• -pCR (95% KI), %c 32.6 (23.0, 43.3) 2.2 (0.3, 7.9)
• -Differenz (95% KI)d 30.3 (19.9, 40.7)
• +pCR (95% KI), %c 32,6 (23,0; 43,3) 2,2 (0,3; 7,9)
• +Differenz (95% KI)d 30,3 (19,9; 40,7)
• -Insgesamt wurden 605 Patienten randomisiert, entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=303) oder Chemotherapie (n=302) zu erhalten. Die Patienten im Nivolumab und Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (jeder Zyklus war 21 Tage). Chemotherapie bestand aus 75 mg/m2 Cisplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed oder 5 AUC Carboplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt. Die Behandlung konnte über einen Progress hinaus fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, das Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten weiterhin Nivolumab Monotherapie erhalten. Tumorbeurteilungen wurden für die ersten 12 Monate nach der ersten Studienbehandlung alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder dem Absetzen der Behandlung.
• -Unter den 605 randomisierten Probanden lag das mediane Alter bei 69 Jahren (Bereich: 25 bis 89 Jahre), wobei 72% der Patienten 65 Jahre oder älter waren und 26% der Patienten 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten waren weiss (85%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status war 0 (40%) oder 1 (60%). 80% der Patienten hatten PD-L1-Expression ≥1% und 20% hatten PD-L1-Expression <1%, 75% hatten eine epithelioide und 25% eine nicht-epithelioide Histologie . Das Krankheitsstadium bei Studieneintritt reichte von Stadium I-IV, darunter 5,3 % Stadium I, 7,4 % Stadium II, 34,5 % Stadium 3 und 51,1 % Stadium IV. Bei 1,7% der Patienten wurde kein Stadium angegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer und die Krankheitskontrollrate, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Anwendung der modifizierten RECIST Kriterien.
• +Insgesamt wurden 605 Patienten randomisiert, entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 303) oder Chemotherapie (n = 302) zu erhalten. Die Patienten im Nivolumab und Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen für bis zu 2 Jahre. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten bis zu 6 Zyklen Chemotherapie (jeder Zyklus war 21 Tage). Chemotherapie bestand aus 75 mg/m2 Cisplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed oder 5 AUC Carboplatin und 500 mg/m2 Pemetrexed. Die Behandlung wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monaten fortgesetzt. Die Behandlung konnte über einen Progress hinaus fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund eines unerwünschten Ereignisses abbrechen mussten, das Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten weiterhin Nivolumab Monotherapie erhalten. Tumorbeurteilungen wurden für die ersten 12 Monate nach der ersten Studienbehandlung alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zur Krankheitsprogression oder dem Absetzen der Behandlung.
• +Unter den 605 randomisierten Probanden lag das mediane Alter bei 69 Jahren (Bereich: 25 bis 89 Jahre), wobei 72% der Patienten 65 Jahre oder älter waren und 26% der Patienten 75 Jahre oder älter. Die Mehrheit der Patienten waren weiss (85%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status war 0 (40%) oder 1 (60%). 80% der Patienten hatten PD-L1-Expression ≥1% und 20% hatten PD-L1-Expression < 1%, 75% hatten eine epithelioide und 25% eine nicht-epithelioide Histologie . Das Krankheitsstadium bei Studieneintritt reichte von Stadium I-IV, darunter 5,3% Stadium I, 7,4% Stadium II, 34,5% Stadium 3 und 51,1% Stadium IV. Bei 1,7% der Patienten wurde kein Stadium angegeben. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer und die Krankheitskontrollrate, bewertet durch Blinded Independent Central Review (BICR) unter Anwendung der modifizierten RECIST Kriterien.
• -PD-L1<1% PD-L1 ≥1% PD-L1<1% PD-L1 ≥1%
• +PD-L1< 1% PD-L1 ≥1% PD-L1< 1% PD-L1 ≥1%
• -In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium I/II bei Studieneintritt betrug die Hazard Ratio (HR) für das OS 1,58 (95% CI: 0,88, 2,84), mit einem medianen OS von 21 Monaten in der Nivolumab- und Ipilimumab-Gruppe (n=35) und 23 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (n=42). In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium III/IV betrug die HR für OS 0,66 (95% CI: 0,54 0,81), mit einem medianen OS von 18 Monaten im Nivolumab- und Ipilimumab-Arm (n=263) und 13 Monaten im Chemotherapie-Arm (n=255). Die HR für PFS von Patienten im Krankheitsstadium I/II lag bei 1,85 (95% CI: 1,08, 3,16) und die von Patienten im Krankheitsstadium III/IV bei 0,87 (95% CI: 0,71, 1,07).
• +In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium I/II bei Studieneintritt betrug die Hazard Ratio (HR) für das OS 1,58 (95% CI: 0,88, 2,84), mit einem medianen OS von 21 Monaten in der Nivolumab- und Ipilimumab-Gruppe (n = 35) und 23 Monaten in der Chemotherapie-Gruppe (n = 42). In der Untergruppe der Patienten mit Krankheitsstadium III/IV betrug die HR für OS 0,66 (95% CI: 0,54 0,81), mit einem medianen OS von 18 Monaten im Nivolumab- und Ipilimumab-Arm (n = 263) und 13 Monaten im Chemotherapie-Arm (n = 255). Die HR für PFS von Patienten im Krankheitsstadium I/II lag bei 1,85 (95% CI: 1,08, 3,16) und die von Patienten im Krankheitsstadium III/IV bei 0,87 (95% CI: 0,71, 1,07).
• -Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n=210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Dacarbazin (n=208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).
• -Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).
• -Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert <0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.
• +Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Dacarbazin (n = 208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).
• +Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (> 5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).
• +Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert < 0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.
• -Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert <0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).
• -Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert <0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).
• +Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert < 0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).
• +Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert < 0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).
• -Insgesamt wurden 405 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab (n=272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie (n=133). Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.
• -Zum Zeitpunkt der initialen Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten, betrug die ORR unter allen randomisierten Patienten 27,2% (95% KI: 22,0; 32,9) in der Nivolumab-Gruppe und 9,8% (95% KI: 5,3, 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 31,9 Monate (Bereich: 1,4+-31,9) bzw. 12,8 Monate (Bereich: 1,3+-13,6+).
• +Insgesamt wurden 405 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab (n = 272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie (n = 133). Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.
• +Zum Zeitpunkt der initialen Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten, betrug die ORR unter allen randomisierten Patienten 27,2% (95% KI: 22,0; 32,9) in der Nivolumab-Gruppe und 9,8% (95% KI: 5,3; 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 31,9 Monate (Bereich: 1,4+-31,9) bzw. 12,8 Monate (Bereich: 1,3+-13,6+).
• -Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p<0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p<0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds Ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.
• +Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p < 0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p < 0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p < 0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds Ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI: 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.
• -44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4,4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).
• +44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert < 0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4,4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).
• -Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Spanne: 19 bis 92), 61% waren Männer und 98% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status-Score lag zu Beginn bei 0 (94 %) oder 1 (6%). Sechzig Prozent hatten ein Melanom im Stadium IIB und 40 Prozent im Stadium IIC.
• -In einer primären, vorab spezifizierten Interimsanalyse (Mindestnachbeobachtungszeit 8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der RFS durch Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit einer HR von 0,42 (95% CI: 0,30, 0,59; p<0,0001) nachgewiesen. Das OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht formell bewertet. Bei einem medianen Follow-up von etwa 24 Monaten betrug die Gesamtzahl der Todesfälle 21 (4,0%) in der Nivolumab Gruppe und 16 (6,1%) in der Placebo Gruppe. Die Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen und 100 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
• -Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• +Die Ausgangscharakteristika waren im Allgemeinen zwischen den beiden Gruppen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter lag bei 62 Jahren (Spanne: 19 bis 92), 61% waren Männer und 98% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status-Score lag zu Beginn bei 0 (94%) oder 1 (6%). Sechzig Prozent hatten ein Melanom im Stadium IIB und 40 Prozent im Stadium IIC.
• +In einer primären, vorab spezifizierten Interimsanalyse (Mindestnachbeobachtungszeit 8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung der RFS durch Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit einer HR von 0,42 (95% CI: 0,30, 0,59; p < 0,0001) nachgewiesen. Das OS wurde zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht formell bewertet. Bei einem medianen Follow-up von etwa 24 Monaten betrug die Gesamtzahl der Todesfälle 21 (4,0%) in der Nivolumab Gruppe und 16 (6,1%) in der Placebo Gruppe. Die Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen und 100 Tagen nach der letzten Dosis gemeldet wurden, waren in beiden Behandlungsgruppen ähnlich.
• +Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3 mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
• -Insgesamt wurden 906 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 2 Wochen, oder Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 3 Wochen für 4 Dosen, dann alle 12 Wochen ab Woche 24 bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoraler PD-L1 Expression (≥5% und <5% / unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäss AJCC staging system. Tumorbewertungen wurden während der ersten 2 Jahre alle 12 Wochen vorgenommen und anschliessend alle 6 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). RFS, beurteilt durch den Studienarzt, war definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und erster Wiederkehr des Tumors (lokal, regional oder entfernte Metastasen), neues primäres Melanom oder Tod durch alle Ursachen, je nach dem was zuerst eintraf.
• +Insgesamt wurden 906 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 2 Wochen, oder Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 3 Wochen für 4 Dosen, dann alle 12 Wochen ab Woche 24 bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoraler PD-L1 Expression (≥5% und < 5% / unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäss AJCC staging system. Tumorbewertungen wurden während der ersten 2 Jahre alle 12 Wochen vorgenommen und anschliessend alle 6 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). RFS, beurteilt durch den Studienarzt, war definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und erster Wiederkehr des Tumors (lokal, regional oder entfernte Metastasen), neues primäres Melanom oder Tod durch alle Ursachen, je nach dem was zuerst eintraf.
• -Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert < 0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• -Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 25.1% (103/410, 95% KI: 21,0; 29,6) in der Nivolumab-Gruppe und 5.4% (22/411, 95% KI: 3,4; 8,0) in der Everolimus-Gruppe (Cochran-Mantel Haenszel Test p-Wert <0,0001). Dabei gab es vier Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und zwei in der Everolimus-Gruppe. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate (95% KI: 3,71; 5,39) für Nivolumab und 4,4 Monate (95% KI: 3,71; 5,52) für Everolimus.
• +Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 25,1% (103/410, 95% KI: 21,0; 29,6) in der Nivolumab-Gruppe und 5,4% (22/411, 95% KI: 3,4; 8,0) in der Everolimus-Gruppe (Cochran-Mantel Haenszel Test p-Wert < 0,0001). Dabei gab es vier Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und zwei in der Everolimus-Gruppe. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate (95% KI: 3,71; 5,39) für Nivolumab und 4,4 Monate (95% KI: 3,71; 5,52) für Everolimus.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasste Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besassen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasste Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS < 80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besassen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
• -Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
• +Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag-20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
• -Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen Follow-up von 25,4 Monaten betrug die mediane Behandlungsdauer 21,8 Monate (Bereich: 0,2–42,0 Monate) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 8,9 Monate (Bereich: 0,5–41,4 Monate) in der Sunitinib Gruppe. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,4 Monate (95% KI: 11,20; 19,32) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,51; 95% KI: 0,41, 0,64). Die HR für OS betrug 0,66 (95% KI: 0,50, 0,85) mit einem medianen OS von 37,6 Monaten (95% KI: 32,53; N.A.) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 29,0 Monaten (95% KI: 23,39; 36,17) in der Sunitinib Gruppe. Die ORR gemäss BICR war 52,6% (95% KI: 46,2; 58,9) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 23,8% (95% KI: 18,7; 29,5) in der Sunitinib Gruppe.
• +Bei einer aktualisierten Analyse mit einem minimalen Follow-up von 25,4 Monaten betrug die mediane Behandlungsdauer 21,8 Monate (Bereich: 0,2–42,0 Monate) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 8,9 Monate (Bereich: 0,5–41,4 Monate) in der Sunitinib Gruppe. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil betrug das mediane PFS gemäss BICR 16,4 Monate (95% KI: 11,20; 19,32) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 7,1 Monate (95% KI: 5,68; 8,90) in der Sunitinib Gruppe (HR = 0,51; 95% KI: 0,41; 0,64). Die HR für OS betrug 0,66 (95% KI: 0,50; 0,85) mit einem medianen OS von 37,6 Monaten (95% KI: 32,53; N.A.) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 29,0 Monaten (95% KI: 23,39; 36,17) in der Sunitinib Gruppe. Die ORR gemäss BICR war 52,6% (95% KI: 46,2; 58,9) in der Nivolumab + Cabozantinib Gruppe und 23,8% (95% KI: 18,7; 29,5) in der Sunitinib Gruppe.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen die eine Immunsuppression erforderten, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, mit Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primär- oder Speicheldrüsenhistologie, mit Tumoren von nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder mit unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen die eine Immunsuppression erforderten, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, mit Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primär- oder Speicheldrüsenhistologie, mit Tumoren von nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder mit unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von < 10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• -Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der Nivolumab-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich mit denen in der Investigator's Choice-Gruppe. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.
• -Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3+) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5+; 8,5+) für Investigator's Choice.
• +Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7,72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5,06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der Nivolumab-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich mit denen in der Investigator's Choice-Gruppe. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.
• +Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37,0% (30,7; 43,3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42,4% (33,2; 51,3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3+) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5+; 8,5+) für Investigator's Choice.
• +Open-label Phase 3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie in Patienten mit metastasiertem dMMR oder MSI-H CRC ohne Vorbehandlung (CA209-8HW)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie 480 mg alle 4 Wochen zur Erstlinienbehandlung des metastasierten, nicht resezierbaren kolorektalen Karzinoms mit bekanntem dMMR oder MSI-H Status wurde in einer randomisierten, mehrarmigen, open-label Phase 3 Studie untersucht (CA209-8HW). dMMR oder MSI-H Status wurde nach lokaler Standardmethode mittels PCR, NGS oder IHC assays bestimmt. Zentralisierte Beurteilung des MSI-H Status mittels PCR Test (Idylla MSI) und dMMR Status mittels IHC Test (Omnis MMR) wurde retrospektiv an Tumorproben durchgeführt, welche für lokale dMMR/MSI-H Status Bestimmung verwendet worden waren. Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status mittels PCR oder IHC Test bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung, welche unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva waren oder mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor behandelt worden waren, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Tumor Lokalisierung (links vs rechts). Patienten die in den Chemotherapie Arm randomisiert wurden, konnten nach Progression, beurteilt durch BICR, Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten.
• +Insgesamt 303 vorher unbehandelte Patienten mit metastatischer Erkrankung wurden in der Studie randomisiert, 202 Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 101 Patienten auf Chemotherapie. Von diesen hatten 255 einen zentral bestätigten dMMR/MSI-H Status, 171 im Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab Arm und 84 im Chemotherapie Arm. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und Fluorouracil) mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 als Bolus, gefolgt von Fluorouracil 2400 mg/m2 über 46 Stunden alle 2 Wochen; Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2 konnte alle 2 Wochen vor mFOLFOX gegeben werden. Alternativ konnten Patienten auch FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und Fluorouracil), mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab erhalten: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 als Bolus, gefolgt von Fluorouracil 2400 mg/m2 über 46 Stunden alle 2 Wochen; Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2 konnte alle 2 Wochen vor FOLFIRI gegeben werden. Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder im Fall von Nivolumab plus Ipilimumab für maximal 24 Monate. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung abbrechen mussten, die Ipilimumab zugeschrieben wurde, durften die Behandlung mit Nivolumab Monotherapie fortsetzen. Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab konnte über eine Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien hinaus gegeben werden, falls nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein klinischer Nutzen bestand und die Therapie vertragen wurde. Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab wurde bei 37,5 % der Patienten über die radiologische Progression hinaus fortgesetzt. Tumorbeurteilungen gemäss RECIST 1.1 Kriterien wurden in den ersten 24 Wochen alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 8 Wochen bis Woche 96, danach alle 16 Wochen bis Woche 146 und danach alle 24 Wochen.
• +Das mediane Alter aller randomisierten Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 21 bis 87), mit 46% ≥65 Jahre und 18% ≥75 Jahre; 46% waren männlich und 86% waren weiss. Bei Studienbeginn hatten alle Patienten eine metastasierte Erkrankung. ECOG Performance Status bei baseline war 0 (54%) oder 1 (46%). Die Tumorlokalisation war rechts bei 68% und links bei 32% der Patienten. 39 Patienten hatten ein bestätigtes Lynch Syndrom von den 223 Patienten, bei welchen der Status bekannt war. Die Baseline Charakteristika der Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status waren konsistent mit allen randomisierten Patienten. Von den 101 Patienten, welche auf den Chemotherapie Arm randomisiert wurden, erhielten 88 mindestens 1 Dosis der Studienchemotherapie, 58% davon Oxaliplatin-haltige Kombinationen und 42% Irinotecan-haltige Kombinationen. Zusätzlich erhielten 66 Patienten eine zielgerichtete Therapie, entweder Bevacizumab (64%) oder Cetuximab (11%).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war PFS gemäss RECIST 1.1 Kriterien, beurteilt durch BICR. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren ORR beurteilt durch BICR und OS.
• +Die Studie erreichte den primären Endpunkt bei der geplanten Interimsanalyse und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie.
• +Bei einem medianen follow-up von 31,5 Monaten (Bereich: 6,1 bis 48,4 Monate; follow-up definiert als die Zeit zwischen Randomisierungsdatum und klinischem cutoff Datum), wurde eine Progression der Krankheit bei 48 von 171 Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status im Nivolumab plus Ipilimumab Arm (28%) und bei 52 von 84 Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status im Chemotherapie Arm (62%) beobachtet. Die HR für PFS betrug 0,21 (95% KI: 0,14; 0,32, p-value < 0,0001), das mediane PFS wurde nicht erreicht im Nivolumab plus Ipilimumab Arm (95% KI: 38,4; NR) und betrug 5,9 Monate (95% KI: 4,4; 7,8) im Chemotherapie Arm.
• +Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse wurden die weiteren Endpunkte aufgrund der hierarchischen Teststrategie nicht getestet. Zum Zeitpunkt des klinischen Cut-off-Datums am 12. Oktober 2023 waren im Nivolumab plus Ipilimumab Arm 22,0% der Patienten verstorben, während dieser Anteil im Chemotherapie Arm bei 42,0% lag.
• +Open-label Studie von Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab in metastasiertem dMMR oder MSI-H CRC nach vorgängiger Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie (CA209-142)
• +
• -Das mediane Alter betrug 53 Jahre (Bereich: 26–79) mit 23% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 88% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (43%) oder 1 (55%), 16% der Patienten waren positiv auf BRAF-Mutation, 35% waren positiv auf KRAS-Mutation und 31% wiesen das Lynch Syndrom auf. 15%, 30%, 30% und 24% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien auf. 42% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem EGFR-Inhibitor.
• +Das mediane Alter betrug 53 Jahre (Bereich: 26-79) mit 23% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 88% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (43%) oder 1 (55%), 16% der Patienten waren positiv auf BRAF-Mutation, 35% waren positiv auf KRAS-Mutation und 31% wiesen das Lynch Syndrom auf. 15%, 30%, 30% und 24% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien auf. 42% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem EGFR-Inhibitor.
• -Das mediane Alter der 119 Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.
• -In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43.7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.
• +Das mediane Alter der 119 Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 21-88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.
• +In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43,7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet.
• -Es wurden 608 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n=304) oder eine Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n=304) randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Expressions-Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), bestimmt mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test, und Lebermetastasen (ja vs. nein). Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich 32 bis 86), wobei 49% der Patienten ≥65 Jahre und 11% der Patienten ≥75 Jahre alt waren; die Mehrzahl der Patienten war weiss (72%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status zu Beginn der Studie war 0 (53%) oder 1 (46%). 36,3% der Patienten hatten ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 63,7% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel <1%.
• +Es wurden 608 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit einer Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n = 304) oder eine Cisplatin/Gemcitabin Chemotherapie (n = 304) randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Expressions-Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), bestimmt mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test, und Lebermetastasen (ja vs. nein). Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich 32 bis 86), wobei 49% der Patienten ≥65 Jahre und 11% der Patienten ≥75 Jahre alt waren; die Mehrzahl der Patienten war weiss (72%) und männlich (77%). Der ECOG-Performance-Status zu Beginn der Studie war 0 (53%) oder 1 (46%). 36,3% der Patienten hatten ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 63,7% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel < 1%.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS bei allen randomisierten Patienten. Bei einem medianen Follow-up von 7,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%, die mit Nivolumab plus Chemotherapie gefolgt von Nivolumab (n=112) behandelt wurden, im Vergleich zur Chemotherapie allein (n=109). Die HR für das OS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,74 (95% KI: 0,52, 1,04), mit einem medianen OS von 25,1 Monaten (95% KI: 17,3, 35,6) für Nivolumab plus Chemotherapie (n=112) und 15,3 Monaten (95% KI: 11,7, 24,9) für Chemotherapie (n=109). Die HR für das PFS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,58 (95% KI: 0,4, 0,8), mit einem medianen PFS von 8,1 Monaten (95% KI: 7,1, 11,4) für Nivolumab plus Chemotherapie (n=112) und 6,1 Monaten (95% KI: 5,8, 7,6) für Chemotherapie (n=109).
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS bei allen randomisierten Patienten. Bei einem medianen Follow-up von 7,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%, die mit Nivolumab plus Chemotherapie gefolgt von Nivolumab (n = 112) behandelt wurden, im Vergleich zur Chemotherapie allein (n = 109). Die HR für das OS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,74 (95% KI: 0,52, 1,04), mit einem medianen OS von 25,1 Monaten (95% KI: 17,3, 35,6) für Nivolumab plus Chemotherapie (n = 112) und 15,3 Monaten (95% KI: 11,7, 24,9) für Chemotherapie (n = 109). Die HR für das PFS betrug für Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1% 0,58 (95% KI: 0,4, 0,8), mit einem medianen PFS von 8,1 Monaten (95% KI: 7,1, 11,4) für Nivolumab plus Chemotherapie (n = 112) und 6,1 Monaten (95% KI: 5,8, 7,6) für Chemotherapie (n = 109).
• -Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7 % der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• -Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• -Anwendung von Opdivo bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
• -Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Opdivo bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. Aufgrund von Daten aus anderen Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und aufgrund des unkontrollierten Designs der Studie CA209275 kann nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit in den ersten Monaten der Behandlung mit Opdivo eine höhere Sterblichkeit aufweisen als mit Chemotherapie. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert sein könnten sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
• +Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7 % der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27,5% Cisplatin und 6,7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
• +Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1 ≥1% 26% und bei PD-L1 ≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87; 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2; 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4; 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
• +Anwendung von OPDIVO bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
• +Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren berücksichtigen bevor eine Behandlung mit OPDIVO bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. Aufgrund von Daten aus anderen Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und aufgrund des unkontrollierten Designs der Studie CA209275 kann nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit in den ersten Monaten der Behandlung mit OPDIVO eine höhere Sterblichkeit aufweisen als mit Chemotherapie. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert sein könnten, sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression < 3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
• -Insgesamt wurden 709 Patienten entweder auf Nivolumab 240 mg (n = 353), verabreicht alle 2 Wochen, oder auf Placebo (n = 356), verabreicht alle 2 Wochen, randomisiert. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer inakzeptablen Toxizität, für maximal 1 Jahr fortgeführt. Die Randomisierung war stratifiziert nach dem pathologischen nodalen Status (N+ vs. N0/x mit <10 entfernten Lymphknoten vs. N0 mit ≥10 entfernten Lymphknoten), tumoralen PD-L1 Expression-Status (≥1% vs. <1%/unbestimmt) und nach der Anwendung einer neo-adjuvanten Cisplatin-Chemotherapie. Tumor-Beurteilungen wurden alle 12 Wochen bis Woche 96, alle 16 Wochen bis Woche 160 und danach alle 24 Wochen für maximal 5 Jahre durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) in allen randomisierten Patienten und DFS in Patienten mit der tumoralen PD-L1 Expression ≥1%. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• +Insgesamt wurden 709 Patienten entweder auf Nivolumab 240 mg (n = 353), verabreicht alle 2 Wochen, oder auf Placebo (n = 356), verabreicht alle 2 Wochen, randomisiert. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten eines Rezidivs oder einer inakzeptablen Toxizität, für maximal 1 Jahr fortgeführt. Die Randomisierung war stratifiziert nach dem pathologischen nodalen Status (N+ vs. N0/x mit < 10 entfernten Lymphknoten vs. N0 mit ≥10 entfernten Lymphknoten), tumoralen PD-L1 Expression-Status (≥1% vs. < 1%/unbestimmt) und nach der Anwendung einer neo-adjuvanten Cisplatin-Chemotherapie. Tumor-Beurteilungen wurden alle 12 Wochen bis Woche 96, alle 16 Wochen bis Woche 160 und danach alle 24 Wochen für maximal 5 Jahre durchgeführt. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) in allen randomisierten Patienten und DFS in Patienten mit der tumoralen PD-L1 Expression ≥1%. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Von den 709 Patienten hatten 40% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 59% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel <1% und 1% hatten unbestimmtes, nicht auswertbares oder nicht berichtetes tumorales PD-L1 Expressionslevel. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.
• +Von den 709 Patienten hatten 40% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel ≥1%, 59% ein tumorales PD-L1 Expressionslevel < 1% und 1% hatten unbestimmtes, nicht auswertbares oder nicht berichtetes tumorales PD-L1 Expressionslevel. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.
• -Studie untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus, welche keine systemische Behandlung (inkl. HER2-Inhibitoren) erhielten, ein. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit bestätigten HER2-positiven Tumoren oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem und Patienten, die mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel behandelt wurden, der/das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt), geografischer Lage (Asien vs. US vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Chemotherapie-Schema. Die Chemotherapie bestand aus FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) und CapeOX (Capecitabine und Oxaliplatin).
• -1581 Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=789) oder Chemotherapie randomisiert (n=792). Die Patienten in der Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe erhielten entweder Nivolumab 240 mg intravenös über 30 min in Kombination mit FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 intravenös an Tag 1 und Fluorouracil 1200 mg/m2 intravenös an Tag 1 und 2) alle zwei Wochen oder Nivolumab 360 mg intravenös über 30 min in Kombination mit CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös an Tag 1 und Capecitabine 1000 mg/m2 oral zweimal täglich an den Tagen 1-14) alle drei Wochen.
• +Studie untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens, gastroösophagealen Übergangs oder Ösophagus, welche keine systemische Behandlung (inkl. HER2-Inhibitoren) erhielten, ein. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt. Patienten mit bestätigten HER2-positiven Tumoren oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem und Patienten, die mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Arzneimittel behandelt wurden, der/das spezifisch auf die Co-Stimulation von T-Zellen oder Checkpoint-Signalwege abzielt, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), geografischer Lage (Asien vs. US vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Chemotherapie-Schema. Die Chemotherapie bestand aus FOLFOX (Fluorouracil, Leucovorin und Oxaliplatin) und CapeOX (Capecitabine und Oxaliplatin).
• +1581 Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 789) oder Chemotherapie randomisiert (n = 792). Die Patienten in der Nivolumab plus Chemotherapie Gruppe erhielten entweder Nivolumab 240 mg intravenös über 30 min in Kombination mit FOLFOX (Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 intravenös an Tag 1 und Fluorouracil 1200 mg/m2 intravenös an Tag 1 und 2) alle zwei Wochen oder Nivolumab 360 mg intravenös über 30 min in Kombination mit CapeOX (Oxaliplatin 130 mg/m2 intravenös an Tag 1 und Capecitabine 1000 mg/m2 oral zweimal täglich an den Tagen 1-14) alle drei Wochen.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) per Blinded Independent Central Review (BICR) und das Gesamtüberleben (OS) in Patienten mit einer PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥5 basierend auf dem PD-L1 IHC 28-8 pharmDX Test. Sekundäre Endpunkte beinhalteten OS, PFS und ORR bei Patienten mit CPS≥10 und in allen randomisierten Patienten.
• -Die Baseline-Charakteristika waren in beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18 – 90 Jahre), mit 42% im Alter von >65 Jahren. 72% der Patienten waren männlich, 25% waren Asiaten und 68% waren weiss. 41% der Patienten hatten einen Baseline-ECOG-Performance Status von 0 und 59% der Patienten von 1. Die Tumorlokalisationen waren folgendermassen verteilt: Magen (68,1%), gastroösophagealer Übergang (19,0%) und Ösophagus (12,9%).
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) per Blinded Independent Central Review (BICR) und das Gesamtüberleben (OS) in Patienten mit einer PD-L1 Combined Positive Score (CPS) ≥5 basierend auf dem PD-L1 IHC 28-8 pharmDX Test. Sekundäre Endpunkte beinhalteten OS, PFS und ORR bei Patienten mit CPS ≥10 und in allen randomisierten Patienten.
• +Die Baseline-Charakteristika waren in beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18-90 Jahre), mit 42% im Alter von > 65 Jahren. 72% der Patienten waren männlich, 25% waren Asiaten und 68% waren weiss. 41% der Patienten hatten einen Baseline-ECOG-Performance Status von 0 und 59% der Patienten von 1. Die Tumorlokalisationen waren folgendermassen verteilt: Magen (68,1%), gastroösophagealer Übergang (19,0%) und Ösophagus (12,9%).
• -Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 321) oder Chemotherapie (n = 324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,54 (95% CI: 0,41, 0,71; p-Wert <0,0001). Das mediane OS betrug 15,4 Monate (95% CI: 11,9, 19,5) für Nivolumab plus Chemotherapie and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS betrug 0,65 (95% CI: 0,49, 0,86) mit einem medianen PFS von 6,9 Monaten (95% CI: 5,7, 8,3) für Nivolumab plus Chemotherapie und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie. Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1% (nicht formell getestet) betrug 53% für Nivolumab plus Chemotherapie und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 8,4 Monate (95% CI: 6,9, 12,4) für Nivolumab plus Chemotherapie und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,67) für Chemotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,54 (95% CI: 0,41, 0,71; p-Wert < 0,0001). Das mediane OS betrug 15,4 Monate (95% CI: 11,9, 19,5) für Nivolumab plus Chemotherapie and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS betrug 0,65 (95% CI: 0,49, 0,86) mit einem medianen PFS von 6,9 Monaten (95% CI: 5,7, 8,3) für Nivolumab plus Chemotherapie und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie. Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1% (nicht formell getestet) betrug 53% für Nivolumab plus Chemotherapie und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 8,4 Monate (95% CI: 6,9, 12,4) für Nivolumab plus Chemotherapie und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,67) für Chemotherapie.
• -Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 randomisiert um entweder 240 mg Nivolumab (n=532) oder Placebo (n=262) zu erhalten. Den Patienten im Nivolumab-Arm wurde Nivolumab intravenös über 30 min alle 2 Wochen für 16 Wochen verabreicht. Danach wurde von Woche 17 an 480 mg über 30 min alle 4 Wochen infundiert. Den Patienten im Placebo-Arm wurde das Placebo über 30 min mit dem gleichen Dosierungsschema wie für Nivolumab verabreicht. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1-Status (≥1% vs. <1% oder unbestimmt oder nicht auswertbar), pathologischem Lymphknoten-Status (positiv ≥ypN1 vs. negativ ypN0) und Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom). Die Behandlung wurde fortgeführt bis maximal 1 Jahr Gesamtdauer. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) gemäss Prüfarztbeurteilung. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Patienten, die sich in Behandlung befanden, wurden 2 Jahre lang alle 12 Wochen einer Bildgebung zum Nachweis eines Tumorrezidivs unterzogen und mindestens ein Scan wurde alle 6 bis 12 Monate für die Jahre 3 bis 5 durchgeführt.
• -Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 26-86 Jahre) mit 36% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (82%) und männlich (85%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (58%) oder 1 (42%). Die Krankheits-Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen ausgeglichen. Von allen behandelten Patienten hatten 70.9% ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom und 20% ein Plattenepithelkarzinom. 59.8% der Patienten hatten OC und 40.2% hatten GEJC.
• -Nacheinem minimalen Follow-up von 6,2 Monaten und einem medianen Follow-up von 24,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,69 (96,4% KI: 0,56; 0;86; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0003). Das mediane DFS (95% KI) betrug 22,4 Monate (16,6; 34,0) im Nivolumab-Arm und 11,0 Monate (8,3; 14,3) im Placebo-Arm. Ein DFS-Vorteil wurde ungeachtet des tumoralen PD-L1-Status beobachtet.
• -In der Subgruppe mit Adenokarzinom (n=563) betrug die HR für DFS 0,75 (95% KI: 0,59; 0,96) mit einem medianen DFS von 19,35 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,10 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit Plattenepithelkarzinom (n=230) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,42; 0,88) mit einem medianen DFS von 29,73 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,04 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit OC (n=462) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,47; 0,78) mit einem medianen DFS von 29,98 Monaten im Nivolumab-Arm und 8,34 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit GEJC (n=332) betrug die HR für DFS 0,87 (95% KI: 0,63; 1,21) mit einem medianen DFS von 22,41 Monaten im Nivolumab-Arm und 20,63 Monaten im Placebo-Arm.
• +Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 randomisiert um entweder 240 mg Nivolumab (n = 532) oder Placebo (n = 262) zu erhalten. Den Patienten im Nivolumab-Arm wurde Nivolumab intravenös über 30 min alle 2 Wochen für 16 Wochen verabreicht. Danach wurde von Woche 17 an 480 mg über 30 min alle 4 Wochen infundiert. Den Patienten im Placebo-Arm wurde das Placebo über 30 min mit dem gleichen Dosierungsschema wie für Nivolumab verabreicht. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1-Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt oder nicht auswertbar), pathologischem Lymphknoten-Status (positiv ≥ ypN1 vs. negativ ypN0) und Histologie (Plattenepithel- vs. Adenokarzinom). Die Behandlung wurde fortgeführt bis maximal 1 Jahr Gesamtdauer. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das krankheitsfreie Überleben (disease-free survival, DFS) gemäss Prüfarztbeurteilung. Ein wichtiger sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Patienten, die sich in Behandlung befanden, wurden 2 Jahre lang alle 12 Wochen einer Bildgebung zum Nachweis eines Tumorrezidivs unterzogen und mindestens ein Scan wurde alle 6 bis 12 Monate für die Jahre 3 bis 5 durchgeführt.
• +Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 26-86 Jahre) mit 36% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (82%) und männlich (85%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (58%) oder 1 (42%). Die Krankheits-Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen ausgeglichen. Von allen behandelten Patienten hatten 70.9% ein histologisch bestätigtes Adenokarzinom und 20% ein Plattenepithelkarzinom. 59,8% der Patienten hatten OC und 40,2% hatten GEJC.
• +Nacheinem minimalen Follow-up von 6,2 Monaten und einem medianen Follow-up von 24,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,69 (96,4% KI: 0,56; 0;86; stratifizierter log-rank Test p-Wert < 0,0003). Das mediane DFS (95% KI) betrug 22,4 Monate (16,6; 34,0) im Nivolumab-Arm und 11,0 Monate (8,3; 14,3) im Placebo-Arm. Ein DFS-Vorteil wurde ungeachtet des tumoralen PD-L1-Status beobachtet.
• +In der Subgruppe mit Adenokarzinom (n = 563) betrug die HR für DFS 0,75 (95% KI: 0,59; 0,96) mit einem medianen DFS von 19,35 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,10 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit Plattenepithelkarzinom (n = 230) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,42; 0,88) mit einem medianen DFS von 29,73 Monaten im Nivolumab-Arm und 11,04 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit OC (n = 462) betrug die HR für DFS 0,61 (95% KI: 0,47; 0,78) mit einem medianen DFS von 29,98 Monaten im Nivolumab-Arm und 8,34 Monaten im Placebo-Arm. In der Subgruppe mit GEJC (n = 332) betrug die HR für DFS 0,87 (95% KI: 0,63; 1,21) mit einem medianen DFS von 22,41 Monaten im Nivolumab-Arm und 20,63 Monaten im Placebo-Arm.
• -Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35% ) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ).
• +Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschten Ereignissen (68% bzw. 35%) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ).
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab wurde für Opdivo allein und in Kombination mit Ipilimumab mit populationspharmakokinetischen Methoden untersucht.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab wurde für OPDIVO allein und in Kombination mit Ipilimumab mit populationspharmakokinetischen Methoden untersucht.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen Chemotherapie: Bei der Verabreichung von Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Chemotherapie sank die CL von Nivolumab ungefähr um 10% und die CL von Ipilimumab stieg ungefähr um 22%, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.
• +
• -·leicht: Gesamtbilirubin >1,0x - 1,5x ULN oder AST > ULN
• -·mässig: Gesamtbilirubin >1,5x to 3x ULN und beliebige AST
• -·schwer: Gesamtbilirubin >3x ULN und beliebige AST
• +·leicht: Gesamtbilirubin > 1,0x - 1,5x ULN oder AST > ULN
• +·mässig: Gesamtbilirubin > 1,5x to 3x ULN und beliebige AST
• +·schwer: Gesamtbilirubin > 3x ULN und beliebige AST
• -·leicht: GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m2
• -·mässig: GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m2
• -·schwer: GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m2
• +·leicht: GFR < 90 und ≥60 ml/min/1,73 m2
• +·mässig: GFR < 60 und ≥30 ml/min/1,73 m2
• +·schwer: GFR < 30 und ≥15 ml/min/1,73 m2
• -Oktober 2024
• +November 2024