• +Ösophageales Plattenepithelkarzinom (OSCC)
• +OPDIVO ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.
• +OPDIVO ist in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ösophagealem Plattenepithelkarzinom mit einer PD-L1 Expression ≥1% indiziert, für die eine kurative Therapie nicht möglich ist.
• -Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC; MPM)
• +Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab (Melanom; RCC; CRC; MPM; OSCC)
• -OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Ipilimumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC oder MPM mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab finden Sie in der Fachinformation von Ipilimumab.
• +OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC, MPM oder OSCC sollte gemäss der Verschreibungsinformation von Ipilimumab verabreicht werden. Weitere Informationen zur Behandlung von Melanomen, RCC, CRC, MPM oder OSCC mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab finden Sie in der Fachinformation von Ipilimumab.
• -MPM
• +MPM, OSCC
• +Übliche Dosierung - OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie (OSCC)
• +Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 240 mg alle 2 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Fluoropyrimidin- und Cisplatin-basierter Chemotherapie.
• -Malignes pleurales Mesotheliom
• -Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei MPM beträgt 24 Monate.
• +Malignes pleurales Mesotheliom, ösophageales Plattenepithelkarzinom
• +Die maximale Behandlungsdauer mit OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei MPM und OSCC und mit OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie bei OSCC beträgt 24 Monate.
• +Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, sollte für die Dosierung der anderen Therapeutika deren Fachinformation konsultiert werden. Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis für OPDIVO wird nicht empfohlen. Falls eines der Arzneimittel aufgeschoben wird, kann mit den anderen Arzneimitteln fortgefahren werden. Falls die Behandlung nach einem Unterbruch fortgesetzt wird, kann entweder die Kombinationsbehandlung, OPDIVO als Monotherapie oder Chemotherapie alleine fortgesetzt werden, basierend auf der individuellen Evaluation des Patienten.
• +
• -Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Grad 3 oder 4 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder OPDIVO in Kombination mit anderen Therapeutika sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:
• +Die Behandlung mit OPDIVO als Monotherapie oder OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab sollte dauerhaft abgesetzt werden bei einer:
• -Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (68% bzw. 35% ) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28% ). 26% der Patienten waren 75 Jahre oder älter.
• +Bei MPM Patienten ≥75 Jahre wurde eine höhere Rate an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen und Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (68% bzw. 35%) beobachtet im Vergleich mit allen Patienten, die OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab erhalten hatten (54% bzw. 28%). 26% der Patienten waren 75 Jahre oder älter.
• -Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Da für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, MPM, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC und GC/GEJ ausgeschlossen wurden, keine entsprechenden Daten vorliegen, sollte Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Therapeutika bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht, d.h. nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko Verhältnisses, eingesetzt werden.
• +Patienten mit Autoimmunerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen (oder leptomeningealen Metastasen), einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) <70%, einer Infektion mit dem humanen Immundefizienz Virus (HIV), mit relevanten Dysfunktionen der Leber, der Nieren oder des Knochenmarks und Patienten unter systemischen Immunsuppressiva (inklusive Glukokortikosteroide) vor Studieneinschluss wurden von der Teilnahme an allen Registrierungsstudien von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Ipilimumab ausgeschlossen. Unten aufgeführt sind für die jeweilige Tumorart die spezifischen Populationen, welche von den Studien ausgeschlossen wurden (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Für Patienten, welche aus den Studien zu NSCLC, Melanom, RCC, cHL, SCCHN, CRC, UC, GC/GEJ, OC, MPM oder OSCC ausgeschlossen wurden, liegen keine entsprechenden Daten vor.
• -Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom sowie Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von der pivotalen Studie zur Erstbehandlung des MPM mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen») .
• +Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom sowie Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von der pivotalen Studie zur Erstbehandlung des MPM mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ösophageales Plattenepithelkarzinom
• +Patienten mit einer Vorgeschichte an oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen und Patienten mit hohem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der klinischen Studie ausgeschlossen.
• -RCC, CRC
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC und CRC (n = 666) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (43%), Hautausschlag (31%), Pruritus (26%), Diarrhö (26%), Übelkeit (19%), Hypothyreose (15%), Pyrexie (15%), Schmerzen im Bewegungsapparat (14%), verminderter Appetit (13%), Arthralgie (12%), Hyperthyreose (11%), Erbrechen (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Von den Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg in der Studie CA209214 und CA209142 behandelt wurden, hatten 195/666 (29%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 474 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 167 (35%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• -MPM
• -Im Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim MPM (n = 300) waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥10%) Müdigkeit (43%), Rash (34%), Diarrhö (32%), Atemnot (27%), Schmerzen im Bewegungsapparat (36%), Übelkeit (24%), verminderter Appetit (24%), Husten (23%), Pruritus (21%), Verstopfung (19%), Arthralgie (17%), Ödeme (17%), Anaemie (15%), Bauchschmerzen (15%), Erbrechen (14%), Hypothyreose (13%), Infekt der oberen Atemwege (12%) und Pneumonie (10%).
• -Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 traten bei 53% und schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 54% der Patienten auf. Bei 28% der Patienten musste die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen abgebrochen werden. Unerwünschte Wirkungen mit tödlichem Verlauf traten bei 3 (1,0%) Patienten auf.
• +RCC, CRC, MPM und OSCC
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1349) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (46%), Hautausschlag (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (34%), Diarrhöe (34%), Übelkeit (26%), Pruritus (26%), Pyrexia (24%), Husten (23%), verminderter Appetit (21%), Atemnot (20%), Anämie (19%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Pneumonie (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 66% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC und MPM (n = 1027) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• - Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg bei RCC*, CRC*und MPM**
• + Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom* Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC**
• -Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (16%)
• -Häufig Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege Pneumonie, Bronchitis, Harnweginfekt
• -Gelegentlich Bronchitis aseptische Meningitis, viraler Infekt der oberen Atemwege
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (11%)
• +Häufig Pneumonie, Infekt der oberen Atemwege Harnweginfekt, Bronchitis
• +Gelegentlich Bronchitis aseptische Meningitis
• -Häufig Eosinophilie, Lymphozytenzahl vermindertf Lymphozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf
• -Gelegentlich Leukozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Thrombozytenzahl vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf Eosinophilie, Thrombozytenzahl vermindertf, Leukozytenzahl vermindertf
• +Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (45%)g, Lymphozytenzahl vermindert (40%)g, Thrombozytenzahl vermindert (14%)g, Leukozytenzahl vermindert (12%)g, Neutrophilenzahl vermindert (11%)g
• +Häufig Eosinophilie, Lymphozytenzahl vermindertf Eosinophilie
• +Gelegentlich Leukozytenzahl vermindertf, Hämoglobinwerte vermindertf, Thrombozytenzahl vermindertf, Neutrophilenzahl vermindertf
• -Gelegentlich Sarkoidose Sarkoidose
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, graft-versus-host-diseaseh, hämophagozytische Lymphohistiozytose Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Gelegentlich Sarkoidose
• +Selten Sarkoidose
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, graft-versus-host-diseaseh, hämophagozytische Lymphohistiozytoseh Abstossung eines soliden Organtransplantatsh, hämophagozytische Lymphohistiozytoseh
• -Sehr häufig Hypothyreose (16%) Hypothyreose (19%),
• -Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämief Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienzb, Hypophysitisb, Diabetes mellitusb, Hyperglykämief,i, Hypoglykämief,b
• -Gelegentlich diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb diabetische Ketoazidoseb, Hypopituitarismus, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung, sekundäre Nebennierenrindeninsuffizienz
• -Selten Thyreoiditis
• +Sehr häufig Hypothyreose (16%) Hyperglykämie (47%)g,i, Hypoglykämie (14%)b,g,i, Hypothyreose (19%)
• +Häufig Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämief Hyperthyreose Nebenniereninsuffizienzb, Hypophysitis, Diabetes mellitusb, Hypopituitarismus,
• +Gelegentlich diabetische Ketoazidoseb, Diabetes mellitusb Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis, diabetische Ketoazidoseb, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung
• +Selten Hypoparathyroidism
• -Sehr häufig Verminderter Appetit (16%) Verminderter Appetit (22%)
• -Häufig Dehydratation, Hyponatriämief, Hypokaliämief, Hypokalziämief, Gewichtsverlust Dehydratation, Hyponatriämief, Hyperkaliämief, Hypokaliämief, Hyperkalziämief, Gewichtsverlust
• -Gelegentlich Hyperkaliämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Hyperkalziämief Metabolische Azidose, Hypermagnesiämief, Hypomagnesiämief Hypokalziämief, Hypernatriämief, Hypokalziämief
• +Sehr häufig Verminderter Appetit (16%) Hyponatriämie (38%)g, Hyperkaliämie (27%)g, Hypokalziämie (26%)g, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)g, Hyperkalziämie (13%)g
• +Häufig Dehydratation, Hyponatriämief, Hypokaliämief, Hypokalziämief, Gewichtsverlust Hypernatriämieg, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämieg, Hypophosphatämie, Dehydratation
• +Gelegentlich Hyperkaliämief, Hypermagnesiämief, Hypernatriämief, Hyperkalziämief Metabolische Azidose
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (11%) Kopfschmerzen (15%), Schwindel (11%)
• -Häufig periphere Neuropathie, Schwindel periphere Neuropathie, Paresthesie
• -Gelegentlich Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravisb, Enzephalitisa
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (11%) Kopfschmerzen (13%)
• +Häufig periphere Neuropathie, Schwindel Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie
• +Gelegentlich Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitisb Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravisb
• -Häufig Uveitis, verschwommenes Sehen verschwommenes Sehen
• +Häufig Uveitis, verschwommenes Sehen Verschwommenes Sehen, Conjunctivitis
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern Arrhythmie, Myokarditisb
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,c, Vorhofflimmern Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie), Myokarditisb
• -Sehr häufig Atemnot (10%) Husten (27%), Atemnot (24%)
• +Sehr häufig Atemnot (10%) Husten (23%), Atemnot (20%)
• -Sehr häufig Kolitis (15%)a, Diarrhö (43%), Erbrechen (14%), Übelkeit (26%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (20%)f Diarrhö (37%)j, Erbrechen (19%), Übelkeit (27%), erhöhte Lipasewerte (17%)f, erhöhte Amylasewerte (11%)f, Verstopfung (18%), Bauchschmerzen (19%)
• -Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Amylasewertef Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Gastritis, erhöhte Amylasewertef
• +Sehr häufig Kolitis (15%)a, Diarrhö (43%), Erbrechen (14%), Übelkeit (26%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (20%)f Erhöhte Lipasewerte (41%)g, erhöhte Amylasewerte (34%)g, Diarrhö (34%)j, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%)
• +Häufig Stomatitis, Pankreatitis, Verstopfung, Mundtrockenheit, erhöhte Amylasewertef Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis
• -Sehr häufig erhöhte ALT (15%)f, erhöhte AST (12%)f
• -Häufig Hepatitisb, erhöhte alkalische Phosphatasef, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf Hepatitisb, erhöhte ALTf, erhöhte ASTf, erhöhte alkalische Phosphatasef, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf
• -Gelegentlich Leberzellschädigung
• +Sehr häufig erhöhte ALT (15%)f, erhöhte AST (12%)f erhöhte AST (39%)g, erhöhte ALT (38%)g, erhöhte alkalische Phosphatase (30%)g, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)g
• +Häufig Hepatitisb, erhöhte alkalische Phosphatasef, erhöhtes Gesamt-Bilirubinf Hepatitisb
• -Sehr häufig Rash (52%)d, Pruritus (36%) Rash (37%)d, Pruritus (29%)
• -Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria trockene Haut, Erythem, Alopezie
• -Gelegentlich Psoriasis Stevens-Johnson Syndrom, Erythema multiforme, Psoriasis
• +Sehr häufig Rash (52%)d, Pruritus (36%) Rash (36%)d, Pruritus (26%)
• +Häufig Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria Trockene Haut, Erythem, Alopezie
• +Gelegentlich Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
• -Sehr häufig Arthralgie (11%) Schmerzen im Bewegungsapparat (39%)e, Arthralgie (23%)
• -Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate Arthritis
• -Gelegentlich Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c Rhabdomyolyse, Myositis, Gelenksteife
• -Selten nekrotisierende Myositis
• +Sehr häufig Arthralgie (11%) Schmerzen im Bewegungsapparat (34%)e, Arthralgie (19%)
• +Häufig Schmerzen im Bewegungsapparate Arthritis, Muskelschwäche
• +Gelegentlich Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Arthritis, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,c, Rhabdomyolysea,c Myositis, Gelenksteife
• +Selten Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
• -Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b, erhöhtes Kreatininf Nierenversagenb, erhöhtes Kreatininf, akute Nierenschädigung
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis
• -Selten tubuläre interstitielle Nephritis
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (29%)g
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a,b, erhöhtes Kreatininf Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)b
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis
• +Selten Nicht-infektiöse Zystitis
• +
• -Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (19%) Müdigkeit (53%), Pyrexie (25%), Ödeme (15%)
• -Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen Schmerzen, Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schüttelfrost
• +Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (19%) Müdigkeit (46%), Pyrexie (24%), Ödeme (14%)
• +Häufig Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost
• -** MPM: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen
• +** MPM und OSCC: Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen
• -d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC und MPM wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantaresErythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
• -e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC und MPM wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• +d Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
• +e Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule. Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• -g Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.
• +g Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• -i Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214 und CA209-743.
• -j Diarhhöe ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• +i Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214CA209-743 und CA209-648.
• +j Diarrhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• +Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Chemotherapie beim ösophagealen Plattenepithelkarzinom (n=310) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Übelkeit (65%), verminderter Appetit (51%), Anämie (47%), Verstopfung (44%), Stomatitis (44%), Müdigkeit (32%), Neutropenie (32%), Diarrhö (29%), Erbrechen (23%), Pyrexie (19%), Thrombozytopenie (18%), periphere Neuropathie (18%), Ödeme (17%), Hautausschlag (16%), Dysphagie (14%), Husten (15%), Pneumonie (13%), Schmerzen im Bewegungsapparat (11%), Pruritus (11%) und Alopezie (10%). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 75% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie auf. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,7 Monate (95% CI: 5.09, 6.28).
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten mit OSCC, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Chemotherapie (n=310) behandelt wurden, werden in Tabelle 4 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
• + Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig Pneumoniea (13%)
• +Häufig Infekt der oberen Atemwege
• +Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (81%)b, Neutrophilenzahl vermindert (61%)b, Leukozytenzahl vermindert (53%)b, Lymphozytenzahl vermindertb (52%), Thrombozytenzahl vermindert (43%)b
• +Häufig febrile Neutropenie
• +Gelegentlich Eosinophilie
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion)
• +Endokrine Erkrankungen
• +Häufig Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Diabetes mellitusa
• +Gelegentlich Hypopituitarismus, Hypoglykämiec
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Hyponatriämie (52%)b, verminderter Appetit (51%), Hypomagnesiämie (35%)b, Hyperkaliämie (33%)b, Hypokaliämie (29%)b
• +Häufig Hypernatriämieb, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig periphere Neuropathie (18%)
• +Häufig Kopfschmerzen, Schwindel
• +Gelegentlich Paresthesie
• +Augenerkrankungen
• +Häufig verschwommenes Sehen, trockenes Auge
• +Gelegentlich Uveitis
• +Herzerkrankungen
• +Häufig Perikarderguss
• +Gelegentlich Tachykardie, Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Hypertonie, Embolismus, Vaskulitis, Thrombose
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Husten (15%)
• +Häufig Pneumonitis, Atemnot
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Übelkeit (65%), Hypokalzämie (43%)b, Verstopfung (44%), Stomatitis (44%), Diarrhö (29%), Erbrechen (23%), Dysphagie (14%), Hyperkalzämie (11%)b
• +Häufig Kolitisa
• +Erkrankungen der Leber und Galle
• +Sehr häufig erhöhte alkalische Phosphatase (26%)b, erhöhte AST (23%)b, erhöhte ALT (23%)b
• +Häufig erhöhtes Gesamt-Bilirubinb
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig Rash (16%)c, Pruritus (11%), Alopezie (10%)
• +Häufig trockene Haut, Erythem
• +Gelegentlich palmar-plantare Erythrodysästhesie, Hyperpigmentierung
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (11%)d
• +Häufig Arthralgie
• +Gelegentlich Muskelschwäche, Myositis, Rhabdomyolyse
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (41%)b
• +Häufig Nierenversagena
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Müdigkeit (32%), Pyrexie (19%), Ödeme (inkl. periphere Ödeme) (17%)
• +
• +a Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• +b Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• +c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
• +d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• -Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
• +Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen mit Nivolumab in Kombination mit Cabozantinib
• -Die Informationen in den nachfolgenden Abschnitten beruhen auf arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.
• -Die Informationen in den nachfolgenden Abschnitten beruhen auf arzneimittelbedingten Nebenwirkungen.
• -Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis jeglichen Grades, einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, 7,1 % (69/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,4% (14/966) der Patienten berichtet. Zwei Fälle von Grad 5 wurden in diesen Studien berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,6 Wochen (Bereich:1,1 - 90,3). Bei 22 Patienten (2,3 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,01 mg/kg (Bereich: 0,5-23,9) für eine mediane Gesamtdauer von 2,7 Wochen (Bereich: 0,6-14,0). Bei 59 Patienten (85,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+- 113,1+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis jeglichen Grades, einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, 8,0 % (103/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,2% (28/1288) der Patienten berichtet. Zwei Fälle von Grad 5 wurden in diesen Studien berichtet.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,9 Wochen (Bereich:1,1 - 90,3). Bei 38 Patienten (3 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 49 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,06 mg/kg (Bereich: 0,5-24,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-14,0). Bei 78 Patienten (75,7 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+- 149,3+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis jeglichen Grades bei 37,5% (362/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 traten bei 5,7 % (55/966) der Patienten auf. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,2 Wochen (Bereich:0,1 - 96,0). Bei 40 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 68 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,97 mg/kg (Bereich: 0,3-15,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 331 Patienten (92,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,0+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis jeglichen Grades bei 34,2% (440/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 traten bei 5,0% (65/1288) der Patienten auf. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,9 Wochen (Bereich:0,1 - 96,0). Bei 44 Patienten (3,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 75 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,97 mg/kg (Bereich: 0,3-15,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1-99,6). Bei 400 Patienten (92,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,0+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte jeglichen Grades 21,0% (203/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 8,3% (80/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,9 Wochen (Bereich: 0,1 - 116,7). Bei 40 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 60 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,19 mg/kg (Bereich 0,4-13,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-61,0). Bei 162 Patienten (79,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,9 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte jeglichen Grades 21,2% (273/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 8,2% (105/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,1 Wochen (Bereich: 0,1 - 116,7). Bei 53 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 72 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,19 mg/kg (Bereich 0,4-24,8) für eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-61,0). Bei 218 Patienten (79,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen jeglichen Grades 14,8% (143/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,4% (23/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12 Wochen (Bereich: 0.1 - 102.1). Bei 14 Patienten (1,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 23 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,94 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 4,1 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 107 Patienten (74,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1-126,4+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen jeglichen Grades 12,5% (161/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,0% (26/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,7 Wochen (Bereich: 0.1 - 102.9). Bei 16 Patienten (1,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 26 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,94 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 118 Patienten (74,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,3 Wochen (Bereich: 0,1-172,1+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 25,2% (113/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad2 und Grad3 wurden bei jeweils 14,5% (65/448) und 1,3% (6/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 5,8% (26/448) und 2,0% (9/448) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 0,4% (2/448) und 0,7% (3/448) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz Grad 2, Grad 3 und Grad 4 trat bei jeweils 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) und 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden bei 0,7% (3/448) bzw. bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Bei 4 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-28,1). Bei 12 Patienten (2,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 64 Patienten (45%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4 bis 155,4+ Wochen vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen jeglichen Grades 25,1% (242/966). Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,1% (11/966) der Patienten berichtet. Hypophysenstörungen jeglichen Grades traten bei 4,5% (43/966) der Patienten auf. Fälle von Hypophysitis mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,8% (17/966) und Fälle von Hypopituitarismus mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Nebennierefunktionsstörungen jeglichen Grades traten bei 4,9% (47/966) der Patienten auf. Fälle von Nebenniereninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 wurden bei1,3% (13/966) und Fälle von sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus, einschliesslich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose, beide jeglichen Grades, wurden bei 1,8% (17/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 9,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,1). Bei 17 Patienten (1,8 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 56 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 0,99 mg/kg (0,4-4,3) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 113 Patienten (39,0%) gingen die Symptome innerhalb von 0,3 bis 144,1+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit Melanom, welche mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 25,2% (113/448). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 14,5% (65/448) und 1,3% (6/448) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils 5,8% (26/448) und 2,0% (9/448) der Patienten berichtet. Hypopituitarismus Grad 2 und Grad 3 trat bei jeweils 0,4% (2/448) und 0,7% (3/448) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz Grad 2, Grad 3 und Grad 4 trat bei jeweils 1,6% (7/448), 1,3% (6/448) und 0,2% (1/448) der Patienten auf. Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose Grad 4 wurden bei 0,7% (3/448) bzw. bei 0,2% (1/448) der Patienten berichtet. Bei 4 Patienten kam es gegenüber der Ausgangswerte zu einer Verschlechterung zu Grad 3 oder 4 Hyperglykämie. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 1,9 Monate (Bereich: 1 Tag-28,1). Bei 12 Patienten (2,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 38 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-9,3) über eine mediane Gesamtdauer von 2,8 Wochen (Bereich: 0,1-12,7). Bei 64 Patienten (45%) gingen die Symptome innerhalb von 0,4 bis 155,4+ Wochen vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen jeglichen Grades 24,4% (314/1288). Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,1% (14/1288) der Patienten berichtet. Hypophysenstörungen jeglichen Grades traten bei 5,1% (66/1288) der Patienten auf. Fälle von Hypophysitis mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,7% (22/1288) und Fälle von Hypopituitarismus mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,6% (8/1288) der Patienten berichtet. Nebennierefunktionsstörungen jeglichen Grades traten bei 5,0% (65/1288) der Patienten auf. Fälle von Nebenniereninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,6% (20/1288) und Fälle von sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 bei 0,3% (4/1288) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus, einschliesslich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose, beide jeglichen Grades, wurden bei 1,9% (25/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 9,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,1). Bei 28 Patienten (2,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 69 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 0,99 mg/kg (0,4-12,9) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 137 Patienten (35,9%) gingen die Symptome innerhalb von 0,3 bis 185,1+ Wochen vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit bei RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden ,betrug die Inzidenz von Hautausschlag jeglichen Grades 52,0% (502/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 4,1% (40/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5 Wochen (Bereich: 0,1 - 103,7). Bei 10 Patienten (1,0 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 33 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) in einer medianen Anfangsdosis von 0,82 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 348 Patienten (69,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 0,1-146,4+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit bei RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag jeglichen Grades 49,5% (638/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 4,1% (53/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,6 Wochen (Bereich: 0,1 - 103,7). Bei 13 Patienten (1,0 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) in einer medianen Anfangsdosis von 0,92 mg/kg (Bereich: 0,3-168,0) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 443 Patienten (69,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,0 Wochen (Bereich: 0,1-176,9+) vollständig zurück.
• -Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,5% (5/966). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,3% (3/966) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• -Bei Patienten mit RCC, CRC und MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg//kg behandelt wurden,lag die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen jeglichen Grades bei 7,0% (68/966). Fälle von Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (5/966) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-98,1). Bei 5 Patienten (0,5%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 10 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,56 mg/kg (Bereich 0,5-16,5) für eine mediane Gesamtdauer von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-0,3). Bei 62 Patienten (91,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-111,7+) vollständig zurück.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg//kg behandelt wurden,lag die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen jeglichen Grades bei 6,4% (82/1288). Fälle von Schweregrad 3-4 wurden bei 0,4% (5/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-98,1). Bei 5 Patienten (0,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,4 mg/kg (Bereich 0,5-16,5) für eine mediane Gesamtdauer von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-0,3). Bei 76 Patienten (92,7%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-111,7+) vollständig zurück.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
• +Immunvermittelte Pneumonitis
• +Bei Patienten mit OSCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 5,8% (18/310). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 3,2% (10/310) und 0,6% (2/310) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 31,2 Wochen (Bereich: 5,0-85,1). Bei 10 Patienten (3,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie dauerhaft abgesetzt werden. 5 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,98 mg/kg (Bereich: 0,9-1,2) über eine mediane Gesamtdauer von 2,3 Wochen (Bereich 0,4-11,6). Bei 12 Patienten (66,7%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,1 Wochen (Bereich: 1,9-39,9+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Kolitis
• +Bei Patienten mit OSCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 20,6% (64/310). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 7,4% (23/310), 1,9% (6/310) und 0,3% (1/310) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,1 Wochen (Bereich: 0,3-53,1). Bei 6 Patienten (1,9%) musste Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie dauerhaft abgesetzt werden. 5 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,98 mg/kg (Bereich: 0,6-1,2) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 0,3-52,7). Bei 58 Patienten (90,6%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 1,5 Wochen (Bereich: 0,1-65,9+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Hepatitis
• +Bei Patienten mit OSCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 10,3% (32/310). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,9% (6/310), 1,9% (6/310) und 0,3% (1/310) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,9 Wochen (Bereich: 0,3-84,1). Bei 3 Patienten (1,0%) musste Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie dauerhaft abgesetzt werden. Ein Patient erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 0,91 mg/kg über eine Gesamtdauer von 1,7 Wochen. Bei 28 Patienten (90,3%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,4 Wochen (Bereich: 0,4-24,0+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit OSCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 23,9% (74/310). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 10,6% (33/310), 1,9% (6/310) und 0,3% (1/310) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,1 Wochen (Bereich: 0,7-60,7). Bei 27 Patienten (8,7%) musste Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie dauerhaft abgesetzt werden. 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,63 mg/kg (Bereich: 1,1-3,2) über eine mediane Gesamtdauer von 3,1 Wochen (Bereich: 1,4-3,7). Bei 42 Patienten (56,8%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 17,1 Wochen (Bereich: 0,4-128,1+) vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Endokrinopathien
• +Bei Patienten mit OSCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 9,7% (30/310). Schilddrüsenfunktionsstörungen Grad 2 wurden bei 4,2% (13/310) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz Grad 2 und 3 trat bei jeweils 1,6% (5/310) und 0,3% (1/310) der Patienten auf. Diabetes mellitus einschliesslich Typ 1 Diabetes mellitus und fulminanter Typ 1 Diabetes mellitus (1 Grad 3 und 1 Grad 4), sowie diabetische Ketoazidose (1 Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 13,0 Wochen (Bereich: 5,0-100,0). Bei 2 Patienten (0,6%) musste Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie abgesetzt werden. Ein Patient erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 1,29 mg/kg über eine Gesamtdauer von 1,2 Wochen. Bei 10 Patienten (28,6%) gingen die Symptome innerhalb von 4,1 bis 125,6+ Wochen vollständig zurück.
• +Immunvermittelte Hautreaktionen
• +Bei Patienten mit OSCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 17,1% (53/310). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 4,5% (14/310) und 0,3% (1/310) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 5,9 Wochen (Bereich: 0,1-61,1). Bei keinem Patienten musste Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie dauerhaft abgesetzt werden. Ein Patient erhielt hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 3,15 mg/kg über eine Gesamtdauer von 1,1 Wochen. Bei 40 Patienten (75,5%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 8,1 Wochen (Bereich: 0,1-157,0+) vollständig zurück.
• +Infusionsreaktionen
• +Bei Patienten mit OSCC, welche mit Nivolumab 240 mg in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen 1,9% (6/310). Alle Fälle waren von Schweregrad 1 (3/310) oder 2 (3/310).
• +
• -Tabelle 5: Explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse nach Histologie und Tumor-PD-L1-Expression ,
• +Tabelle 6: Explorative Post-hoc-Subgruppenanalyse nach Histologie und Tumor-PD-L1-Expression
• -Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• -Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Followup wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Nivolumab als Monotherapie (Kohorten m1 und m2)
• +Nivolumab als Monotherapie (Kohorten m1 und m2).
• +Ösophageales Plattenepithelkarzinom
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und von Nivolumab 240 mg alle zwei Wochen in Kombination mit Chemotherapie wurden in einer randomisierten, aktiv-kontrollierten, open-label Phase 3 Studie (CA209648) untersucht.
• +Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastatischem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Die Baseline-Charakteristika waren in allen drei Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26-90 Jahre) mit 46,6 % im Alter von ≥65 Jahren. 82,2% der Patienten waren männlich, 70,6% waren Asiaten und 25,6% waren weiss. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (98,0%) oder adenosquamöses Karzinom (1,9%) des Ösophagus.
• +Der tumorale PD-L1 Status bei Baseline war positiv für 48,8% der Patienten, definiert als PD-L1 Expression in ≥1% der Tumorzellen, negativ für 50,7% der Patienten und undefiniert für 0,5% der Patienten. ECOG Performance Status bei Baseline war 0 (46,9%) oder 1 (53,6%).
• +Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie
• +Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,54 (95% CI: 0,41, 0,71; p-Wert <0,0001). Das mediane OS betrug 15,4 Monate (95% CI: 11,9, 19,5) für Nivolumab plus Chemotherapie and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS betrug 0,65 (95% CI: 0,49, 0,86) mit einem medianen PFS von 6,9 Monaten (95% CI: 5,7, 8,3) für Nivolumab plus Chemotherapie und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie. Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1% (nicht formell getestet) betrug 53% für Nivolumab plus Chemotherapie und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 8,4 Monate (95% CI: 6,9, 12,4) für Nivolumab plus Chemotherapie und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,67) für Chemotherapie.
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie
• +Zum Zeitpunkt der prä-spezifizierten Analyse, mit einem minimalen follow up von 13,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten mit Tumor PD-L1 Expression ≥1%. Die HR für OS betrug 0,64 (95% CI: 0,49, 0,84; p-Wert 0,0010). Das mediane OS betrug 13,7 Monate (95% CI: 11,2, 17,0) für Nivolumab plus Ipilimumab and 9,1 Monate (95% CI: 7,7, 10,0) für Chemotherapie. Die HR für PFS (statistisch nicht signifikant) betrug 1.02 (95% CI: 0,78, 1,34) mit einem medianen PFS von 4,0 Monaten (95% CI: 2,4, 4,9) für Nivolumab plus Ipilimumab und 4,4 Monaten (95% CI: 2,9, 5,8) für Chemotherapie.
• +Die Gesamtansprechrate (ORR) per BICR (nicht formell getestet) betrug 35,4% für Nivolumab plus Ipilimumab und 20% für Chemotherapie. Die mediane Ansprechdauer betrug 11,8 Monate (95% CI: 7,1, 27,4) für Nivolumab plus Ipilimumab und 5,7 Monate (95% CI 4,4, 8,7) für Chemotherapie.
• +Bei der Erstlinienbehandlung von OSCC wurde unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie eine höhere Zahl von Todesfällen innerhalb der ersten 4 Monate beobachtet.
• -Aus mikrobiologischer Perspektive muss das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort infundiert oder verdünnt und infundiert werden.
• -Nach der Vorbereitung der Infusion: Die Verabreichung der OPDIVO-Infusion muss innerhalb 24 Stunden nach der Vorbereitung abgeschlossen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2-8°C) und vor Licht geschützt für maximal 24 Stunden gelagert werden (maximal 8 Stunden der gesamten 24 Stunden Lagerung können bei Raumtemperatur (15-25°C) und Raumlicht erfolgen - der maximale Zeitraum von 8 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht muss den Zeitraum für die Verabreichung des Produkts umfassen).
• +Die zubereitete Infusionslösung ist nicht konserviert. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung ab dem Zeitpunkt der Zubereitung wurde für 7 Tage bei 2°C bis 8°C vor Licht geschützt, sowie für 8 Stunden (der gesamten 7 Tage Lagerung) bei Raumtemperatur (≤25°C) und Raumlicht (die Zeiten sind inklusive der Verabreichungszeit) gezeigt.
• +Aus mikrobiologischer Perspektive muss die zubereitete Infusionslösung, unabhängig vom Verdünnungsmittel, sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Dauer der Lagerung und Lagerungsbedingungen der gebrauchsfertigen Lösung vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 7 Tage bei 2°C bis 8°C oder 8 Stunden (der gesamten 7 Tage Lagerung) bei Raumtemperatur (≤25°C) betragen. Bei der Zubereitung der Infusion ist auf eine aseptische Handhabung zu achten.
• -Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Ipilimumab oder Chemotherapie sollte zuerst OPDIVO und anschliessend am selben Tag Ipilimumab (falls zutreffend) verabreicht werden. Verwenden Sie unterschiedliche Infusionsbeutel und Filter für jede Infusion.
• -Februar 2022.
• +Mai 2022.