• +Die Therapie mit Tolvaptan darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Tolvaptan-Therapie darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind. Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht hinreichend untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
• -Die Morgendosis von Jinarc muss mindestens 30 Minuten vor dem Frühstück eingenommen werden. Die Einnahme der zweiten Tagesdosis kann mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel „Interaktionen“). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc wurde bisher bei CKD-Stadium 5 nicht hinreichend untersucht und die Tolvaptan-Behandlung sollte deshalb ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist. Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel „Interaktionen“). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Bei anurischen Patienten ist Tolvaptan kontraindiziert.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• -Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD-Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +Bei Patienten mit Anurie ist Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
• +Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im frühem CKD-Stadium 4 als für Patienten in Stadium 1, 2 oder 3 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“). Begrenzte Daten sind für Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• -Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 55 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
• +Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten über 55 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
• -Hinweis
• -Zugang zu Wasser: Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“).
• -Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, diese Flüssigkeiten in ausreichender Menge zu trinken. Die Patienten müssen angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen von Durst, Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydrierung zu vermeiden.
• +Zugang zu Wasser:
• +Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“).
• +Deshalb müssen die Patienten Zugang zu Wasser (oder wässrigen Flüssigkeiten) haben und in der Lage sein, diese Flüssigkeiten in ausreichender Menge zu trinken (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“). Die Patienten müssen angewiesen werden, bei den ersten Anzeichen von Durst, Wasser oder andere wässrige Flüssigkeiten zu trinken, um übermässigen Durst oder Dehydrierung zu vermeiden.
• -Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen, die eine geeignete Flüssigkeitsaufnahme beeinträchtigen oder ein erhöhtes Risiko für Wasserverlust z.B. bei Erbrechen oder Durchfall haben, geboten.
• +Während der Einnahme von Tolvaptan muss der Volumenstatus der Patienten überwacht werden, weil die Behandlung mit Tolvaptan zu schwerer Dehydration, die einen Risikofaktor für eine Nierenfunktionsstörung darstellt, führen kann. Eine genaue Überwachung des Körpergewichts wird empfohlen. Eine fortschreitende Verringerung des Körpergewichts könnte ein frühes Anzeichen für eine fortschreitende Dehydratation sein. Wenn Dehydration bemerkt wird, müssen angemessene Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Unterbrechung der Behandlung oder Reduzierung der Dosis von Tolvaptan und Erhöhung der Flüssigkeitszufuhr. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit Erkrankungen, die eine geeignete Flüssigkeitsaufnahme beeinträchtigen oder ein erhöhtes Risiko für Wasserverlust z.B. bei Erbrechen oder Durchfall haben, geboten.
• -Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen.
• -Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
• +Bei Diabetikern mit erhöhter Blutzuckerkonzentration (z.B. über 300 mg/dl) kann Pseudohyponatriämie auftreten. Diese Erkrankung ist vor und während der Behandlung mit Tolvaptan auszuschliessen. Tolvaptan kann Hyperglykämie verursachen. Deshalb ist bei Diabetikern, die mit Tolvaptan behandelt werden, eine vorsichtige Behandlung erforderlich. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes Typ II zu.
• -CYP3A- und P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und P-gp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren zu vermeiden.
• +Chronische Nierenerkrankung
• +Es sind nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Jinarc bei Patienten mit CKD im späten Stadium 4 (eGFR < 25 ml/min/1,73 m2) verfügbar. Es sind keine Daten für Patienten mit CKD im Stadium 5 verfügbar. Die Tolvaptan-Behandlung sollte ausgesetzt werden, wenn die Niereninsuffizienz fortschreitet und CKD-Stadium 5 erreicht.
• +CYP3A- und Pgp-Induktoren
• +Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und Pgp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und Pgp-Induktoren zu vermeiden.
• -CYP3A-Inhibitoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mässige (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) CYP3A-Hemmer sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) um 440% und der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) um 248%.
• +CYP3A-Hemmer
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mittelstarke CYP3A-Hemmer (z.B. Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir/Ritonavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) oder starke CYP3A-Hemmer (z.B. Itraconazol, Ketoconazol, Ritonavir, Clarithromycin) sind, erhöht die Exposition gegenüber Tolvaptan.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan und Ketoconazol führte für Tolvaptan zu einer Zunahme der Fläche unter der Zeit-Konzentrations-Kurve (AUC) um 440% und der maximal beobachteten Plasmakonzentration (Cmax) um 248%.
• -CYP3A- und P-gp-Induktoren
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) sind, verringert die Exposition und Wirksamkeit von Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Rifampicin reduziert die Cmax und die AUC für Tolvaptan um ca. 85%. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.
• +CYP3A- und Pgp-Induktoren
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die potente CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampicin) sind, verringert die Exposition und Wirksamkeit von Tolvaptan. Die gleichzeitige Anwendung von Tolvaptan mit Rifampicin reduziert die Cmax und die AUC für Tolvaptan um ca. 85%. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und Pgp-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Phenytoin, Carbamazepin und Johanniskraut) zu vermeiden.
• -Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OAT3 und BSEP zu hemmen.
• -Wenn OATP1B1- und OATP1B3-Substrate (z.B. Statine wie Rosuvastatin und Pitavastatin), OAT3-Substrate (z.B. Methotrexat, Ciprofloxacin), BCRP-Substrate (z.B. Sulfasalazin) oder OCT1-Substrate (z.B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• -Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendet wurden (z.B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der Phase-3-Pivot-Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im UE-Profil beobachtet.
• -P-gp Substrate
• -Die Steady-state-Konzentrationen des P-gp Substrats Digoxin waren bei gleichzeitiger Verabreichung mit mehreren Tolvaptan-Dosen von 60 mg täglich erhöht (1,3-facher Anstieg der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-facher Anstieg der AUC im Dosierintervall. Bei Patienten, die Digoxin oder andere Pgp-Substrate mit enger therapeutischer Wirkung (z.B. Dabigatran) erhalten, ist deshalb bei gleichzeitiger Behandlung mit Tolvaptan Vorsicht geboten, und sie sollten auf übermässige Wirkungen untersucht werden.
• +P-Glykoprotein-Substrate: Invitro-Studien deuten darauf hin, dass Tolvaptan ein Substrat und kompetitiver Hemmer von P-Glykoprotein ist (Pgp). Die Steadystate-Digoxin-Konzentrationen waren bei gleichzeitiger Verabreichung mehrerer einmal täglicher Dosen von 60 mg Tolvaptan erhöht (1,3-fache Erhöhung der maximal beobachteten Plasmakonzentration [Cmax] und 1,2-fache Erhöhung der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve über das Dosierungsintervall [AUCt]). Daher müssen Patienten, die Digoxin oder andere therapeutische eng wirksame Pgp-Substrate (z.B. Dabigatran) erhalten, vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen untersucht werden, wenn sie mit Tolvaptan behandelt werden.
• +OATP1B1/OAT3/BCRP und OCT1: Invitro-Studien weisen darauf hin, dass Tolvaptan oder dessen Oxobutyrat-Metaboliten das Potenzial haben könnten OATP1B1, OAT3, BCRP und OCT1-Transporter zu hemmen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan (90 mg) mit Rosuvastatin (5 mg), einem BCRP-Substrat, erhöhte die Cmax und AUCt von Rosuvastatin um 54 % bzw. 69 %. Wenn BCRP-Substrate (z. B. Sulfasalazin) zusammen mit Tolvaptan verabreicht werden, müssen die Patienten vorsichtig behandelt und auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• +Die Verabreichung von Rosuvastatin (OATP1B1-Substrat) oder Furosemid (OAT3-Substrat) an gesunde Probanden mit erhöhten Plasmakonzentrationen des Oxobuttersäuremetaboliten (Inhibitor von OATP1B1 und OAT3) führte zu keiner nennenswerten Veränderung der Pharmakokinetik von Rosuvastatin oder Furosemid.
• +Statine, die häufig in der Tolvaptan-Phase-3-Pivot-Studie verwendet wurden (z.B. Rosuvastatin und Pitavastatin) sind OATP1B1- oder OATP1B3-Substrate; während der Phase-3-Pivot-Studie für Tolvaptan wurde jedoch bei ADPKD kein Unterschied im Nebenwirkungs-Profil beobachtet.
• +Wenn OCT1-Substrate (z. B. Metformin) gleichzeitig mit Tolvaptan angewendet werden, muss dabei vorsichtig vorgegangen werden und die Patienten müssen auf übermässige Wirkungen dieser Arzneimittel untersucht werden.
• -Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Jinarc für ausreichenden Empfängnisschutz sorgen. Jinarc darf in der Schwangerschaft nicht verwendet werden (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
• +Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Jinarc für ausreichenden Empfängnisschutz sorgen. Jinarc ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
• -Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist jedoch zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• +Jinarc hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist zu berücksichtigen, dass gelegentlich Schwindel, Asthenie oder Ermüdung auftreten können.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Nicht bekannt: akutes Leberversagen1
• +1nach Markteinführung von Tolvaptan bei der Behandlung von ADPKD beobachtet. Lebertransplantation war notwendig.
• +
• -Bei Kaninchen, die 1’000 mg/kg/Tag (die 2,6-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) erhielten, wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden bei 300 mg/kg/Tag (ungefähr die 1,2-fache Exposition gegenüber der Dosis für den Menschen von 120 mg/Tag auf AUC-Basis) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• +Bei Kaninchen, die 1’000 mg/kg/Tag erhielten (2,6-fache Exposition im Vergleich zur empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag für den Menschen ), wurde Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen, die 300 mg/kg/Tag erhielten (1,2-fache Exposition im Vergleich zur empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag für den Menschen), wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• -Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für Auswirkungen auf die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 3,2-fache der für den Menschen empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag auf AUC-Basis.
• +Der NOAEL-Wert (No Observed Adverse Effect Level, höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung) für die Fortpflanzung bei weiblichen Ratten (100 mg/kg/Tag) betrug etwa das 4,4-fache der Exposition im Vergleich zur empfohlenen Höchstdosis von 120 mg/Tag für den Menschen.
• -Mai 2021
• +Mai 2022