• -Jinarc ist angezeigt, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen.
• +Jinarc ist angezeigt, um die Progression von Zystenentwicklung und Niereninsuffizienz bei autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung (ADPKD) bei Erwachsenen mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) im Stadium 1 bis 4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für rasch fortschreitende Erkrankung zu verlangsamen.
• -Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 50 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
• +Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 55 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
• -Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
• +Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig erneut begonnen werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
• -Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen“).
• +Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen “).
• -Zurzeit liegen keine Daten vor, die zeigen ob die Langzeittherapie mit Tolvaptan die Rate des Nierenfunktionsverlust verlangsamt und den klinischen Ausgang von ADPKD beeinflusst, einschliesslich des verzögerten Einsetzens von terminaler Nierenerkrankung.
• +Zurzeit liegen keine Daten vor, die zeigen ob die Langzeittherapie mit Tolvaptan die Rate des Nierenfunktionsverlusts verlangsamt und den klinischen Ausgang von ADPKD beeinflusst, einschliesslich des verzögerten Einsetzens von terminaler Nierenerkrankung.
• +In der multizentrischen, internationalen, randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden Phase-3-Entzugsstudie 156-13-210 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan (45 bis 120 mg/Tag) gegenüber Placebo bei Patienten verglichen, die Tolvaptan während einer fünfwöchigen Titrations- und Anlaufphase tolerieren konnten. In der Studie wurde ein randomisiertes Entzugsdesign verwendet, um Patienten einzuschliessen, die Tolvaptan während eines 5-wöchigen einfach verblindeten Prä-Randomisierungszeitraums, bestehend aus einer 2-wöchigen Titrationsphase und einer 3-wöchigen Anlaufphase, tolerieren konnten. Das Design wurde verwendet, um die Auswirkungen des vorzeitigen Therapieabbruchs und somit fehlender Daten auf die Studienendpunkte zu minimieren.
• +Insgesamt wurden 1.370 Patienten (18–65 Jahre) mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) und einer eGFR zwischen 25 und 65 ml/min/1,73 m2, wenn sie jünger als 56 Jahre waren, oder einer eGFR zwischen 25 und 44 ml/min/1,73 m2 und einem eGFR-Abfall > 2,0 ml/min/1,73 m2/Jahr, wenn sie zwischen 56 und 65 Jahre alt waren, entweder auf Tolvaptan (n = 683) oder Placebo (n = 687) randomisiert und über einen Zeitraum von 12 Monaten behandelt.
• +Bei den randomisierten Studienteilnehmern betrug die durchschnittliche geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) zu Studienbeginn 41 ml/min/1,73 m2 (CKD-EPI-Formel) und das bei 318 (23 %) Studienteilnehmern verfügbare, anamnestische Nierengesamtvolumen (Totak Kidney Volume; TKV-Wert) lag bei durchschnittlich 2.026 ml. Etwa 5 %, 75 % bzw. 20 % hatten eine eGFR von mindestens 60 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 2) oder eine eGFR von weniger als 60 aber mehr als 30 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 3) bzw. weniger als 30 aber mehr als 15 ml/min/1,73 m2 (CKD-Stadium 4). Das CKD-Stadium 3 kann weiter unterteilt werden in Stadium 3a bei 30 % (eGFR 45 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 60 ml/min/1,73 m2) und Stadium 3b bei 45 % (eGFR 30 ml/min/1,73 m2 bis weniger als 45 ml/min/1,73 m2).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von ihrem Ausgangswert ohne Therapie bis zur Kontrolle nach Behandlungsende. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt wurden, war die Reduktion der eGFR signifikant geringer als bei Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (p < 0,0001). Der in dieser Studie beobachtete Unterschied in der eGFR-Veränderung durch die Behandlung beträgt 1,27 ml/min/1,73 m2, was einer 35%igen Verringerung der LS (least squares) - Mittelwerte in der eGFR von -2,34 ml/min/1,73 m2 in der Tolvaptangruppe im Vergleich zu -3,61 ml/min/1,73 m2 in der Placebogruppe im Verlauf eines Jahres entspricht. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war ein Vergleich der Wirksamkeit von Tolvaptan im Vergleich zu Placebo im Hinblick auf eine Verringerung des Abfalls der annualisierten eGFR über alle gemessenen Zeitpunkte in der Studie. Diese Daten zeigten ebenfalls einen signifikanten Nutzen von Tolvaptan gegenüber Placebo (p < 0,0001).
• +Die Untergruppenanalyse der primären und sekundären Endpunkte nach CKD-Stadium ergab bei Studienteilnehmern mit den Stadien 2, 3a, 3b und 4 zu Studienbeginn ähnliche, konsistente Behandlungseffekte im Vergleich zu Placebo.
• +Eine vordefinierte Untergruppenanalyse deutete darauf hin, dass Tolvaptan eine geringere Wirksamkeit bei Patienten, die älter als 55 Jahre sind, hatte. Diese Patienten stellten eine kleine Untergruppe mit einem deutlich langsameren Abfall der eGFR dar.
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• -Juli 2018
• +August 2019