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-Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesium-stearat, mikrokristalline Zellulose, Indigocarmin (E 132).- +Hilfsstoffe: Maisstärke, Hydroxypropylcellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat, mikrokristalline Zellulose, Indigocarmin (E 132).
-Die Tolvaptan-Therapie darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind. Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Die Tolvaptan-Therapie darf nur von Ärzten eingeleitet und beaufsichtigt werden, die Erfahrung in der Behandlung von ADPKD haben und denen die Risiken einer Tolvaptan-Behandlung einschliesslich der Hepatotoxizität sowie die notwendigen Überwachungsmassnahmen vollumfänglich bekannt sind. Die Leberfunktion muss vor Beginn der Behandlung, für die ersten 18 Monate der Behandlung in monatlichen Abständen und danach regelmässig alle 3 Monate überwacht und kontrolliert werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Das Ziel der Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin an den renalen V2-Rezeptoren so vollständig und kontinuierlich wie möglich, unter Beibehaltung einer akzeptablen Flüssigkeitsbilanz zu blockieren (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Das Ziel der Dosistitration besteht darin, die Aktivität von Vasopressin an den renalen V2-Rezeptoren so vollständig und kontinuierlich wie möglich, unter Beibehaltung einer akzeptablen Flüssigkeitsbilanz zu blockieren (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel «Interaktionen»). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Die Therapie muss unterbrochen werden, wenn die Fähigkeit zu trinken oder die Zugänglichkeit zu Wasser eingeschränkt ist (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). Tolvaptan darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden (siehe Kapitel „Interaktionen“). Die Patienten müssen angewiesen werden, Wasser oder andere wasserhaltige Flüssigkeiten in ausreichenden Mengen zu trinken (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer nehmen (siehe Kapitel «Interaktionen»), müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:- +Bei Patienten, die starke CYP3A-Hemmer nehmen (siehe Kapitel „Interaktionen“), müssen die Tolvaptan-Dosen wie folgt reduziert werden:
-90 + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)-60 + 30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)-45 + 15 mg 15 mg- +90+30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
- +60+30 mg 30 mg (weitere Reduzierung auf 15 mg, wenn 30 mg nicht gut verträglich ist)
- +45+15 mg 15 mg
-90 + 30 mg 45 + 15 mg-60 + 30 mg 30 + 15 mg-45 + 15 mg 15 + 15 mg- +90+30 mg 45+15 mg
- +60+30 mg 30+15 mg
- +45+15 mg 15+15 mg
-Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 50 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch «Klinische Wirksamkeit»).- +Zunehmendes Alter hat keine Wirkung auf die Plasmakonzentrationen von Tolvaptan. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tolvaptan bei ADPKD-Patienten im Alter über 50 Jahren zu Beginn der Behandlung ist bisher noch nicht erwiesen (siehe auch „Klinische Wirksamkeit“).
-Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.-Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d.h. eGFR <20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD-Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel «Eigenschaften/Wirkungen»).- +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml /min oder bei dialysepflichtigen Patienten wurden keine klinischen Studien durchgeführt.
- +Das Risiko für Leberschäden bei Patienten mit stark verringerter Nierenfunktion (d. h. eGFR < 20) kann erhöht sein; diese Patienten sollten sorgfältig auf Hepatotoxizität überwacht werden. Es sind weniger Daten für Patienten im CKD-Stadium 3 als für Patienten in Stadium 1 oder 2 verfügbar (siehe Kapitel „Eigenschaften/Wirkungen“).
-Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung müssen Nutzen und Risiken der Behandlung mit Jinarc sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen und die Leberenzymwerte müssen regelmässig überwacht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).-Jinarc darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionseinschränkung müssen Nutzen und Risiken der Behandlung mit Jinarc sorgsam abgewogen werden. Die Behandlung der Patienten muss vorsichtig erfolgen und die Leberenzymwerte müssen regelmässig überwacht werden (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
- +Jinarc darf bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten und/oder Anzeichen oder Symptomen von Leberschäden vor der Einleitung der Behandlung, welche die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen, nicht angewendet werden (siehe Kapitel „Kontraindikationen“ und „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile-·Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung vor der Einleitung der Behandlung, die die Anforderungen für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)- +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, gegen Benzazepin oder Benzazepinderivate (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) oder einem der sonstigen Bestandteile
- +·Erhöhte Leberenzyme und/oder Anzeichen oder Symptome einer Leberschädigung vor der Einleitung der Behandlung, die die Anforderungen für ein dauerhaftes Absetzen von Tolvaptan erfüllen (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)
-·Schwangerschaft (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)-·Stillzeit (siehe Kapitel «Schwangerschaft/Stillzeit»)- +·Schwangerschaft (siehe Kapitel „Schwangerschaft/Stillzeit“)
- +·Stillzeit (siehe Kapitel „Schwangerschaft/Stillzeit“)
-In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (>3× obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (>3× ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957, 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (>3× ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (>2× ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen >3× ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte <3× ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.-Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten Sicherheitsmassnahmen einhalten.- +Im Rahmen der Post-Marketing Erfahrung mit Tolvaptan in ADPKD wurde über akutes Leberversagen, das eine Lebertransplantation erforderte, berichtet.
- +In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit ADPKD wurde eine Erhöhung (> 3 x obere Normgrenze) [ULN]) der ALT in 4,4% der Patienten (42/958), die Tolvaptan und bei 1,0% der Patienten (5/484), die Placebo erhielten, und eine Erhöhung der AST (> 3 x ULN) in 3,1% (30/958) der Patienten, die Tolvaptan und 0,8% der Patienten (4/484), die Placebo erhielten, beobachtet. Bei zwei (2/957, 0,2%) dieser mit Tolvaptan behandelten Patienten und bei einem dritten Patienten aus einer offenen Verlängerungsstudie wurden Erhöhungen der Leberenzyme (> 3 x ULN) mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins (> 2 x ULN) beobachtet. Die Zeit, nach der Leberzellschäden (ALT-Erhöhungen> 3 x ULN) entstanden, war 3 bis 14 Monate nach Beginn der Behandlung. Diese Erhöhungen waren reversibel, und die ALT verringerte sich innerhalb von 1 bis 4 Monaten wieder auf Werte <3 x ULN. Obwohl sich diese gleichzeitigen Erhöhungen mit dem Absetzen von Tolvaptan zurückbildeten, kennzeichnen sie doch ein Potential für signifikante Leberschäden. Ähnliche Veränderungen mit anderen Arzneimitteln besitzen das Potential, irreversible und möglicherweise lebensbedrohliche Leberschäden zu verursachen.
- +Ärzte, die das Arzneimittel verordnen, müssen alle unten aufgeführten
- +Sicherheitsmassnahmen einhalten.
-Wenn bei einem Patienten vor Beginn der Behandlung abnormale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte festgestellt werden, die die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Im Falle von abnormalen Ausgangswerten unter den Grenzwerten für ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung kann mit der Behandlung nur begonnen werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt. In diesen Fällen muss die Leberfunktion häufiger kontrolliert werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen.- +Wenn bei einem Patienten vor Beginn der Behandlung abnormale ALT-, AST- oder Gesamtbilirubin-Werte festgestellt werden, die die Kriterien für ein dauerhaftes Absetzen des Arzneimittels erfüllen (siehe unten), ist die Anwendung von Tolvaptan kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“). Im Falle von abnormalen Ausgangswerten unter den Grenzwerten für ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung kann mit der Behandlung nur begonnen werden, wenn der mögliche Nutzen der Behandlung die möglichen Risiken überwiegt. In diesen Fällen muss die Leberfunktion häufiger kontrolliert werden. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen.
-Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48-72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.-Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.-- +Sobald während der Behandlung Symptome oder Anzeichen festgestellt werden, die auf einen Leberschaden hinweisen, oder wenn abnormale ALT- oder AST-Erhöhungen festgestellt werden, muss die Behandlung mit Jinarc sofort unterbrochen werden und es müssen unverzüglich Wiederholungstests einschliesslich ALT, AST, Gesamtbilirubin und alkalische Phosphatase (AP) durchgeführt werden (im Idealfall innerhalb von 48-72 Stunden). Die Tests müssen häufiger wiederholt werden, bis sich die Symptome/Zeichen/Laboranomalien stabilisiert oder normalisiert haben, so dass die Behandlung mit Jinarc wieder aufgenommen werden kann.
-·ALT >8-mal ULN-·ALT >5-mal ULN für mehr als 2 Wochen-·ALT >3-mal ULN und (BT >2-mal ULN oder International Normalized Ratio [INR] >1,5)-·ALT >3-mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).- +·ALT > 8-mal ULN
- +·ALT > 5-mal ULN für mehr als 2 Wochen
- +·ALT > 3-mal ULN und (BT > 2-mal ULN oder International Normalized Ratio [INR] > 1,5)
- +·ALT > 3-mal ULN mit persistierenden Symptomen einer Leberschädigung (die weiter oben beschrieben wurden).
- +Wenn die ALT- und AST-Werte unter dem 3-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) bleiben, kann die Therapie mit Jinarc unter häufiger Überwachung mit der gleichen oder einer niedrigeren Dosierung vorsichtig fortgesetzt werden, da sich die Transaminase-Werte während der Therapie bei einigen Patienten zu stabilisieren scheinen.
- +
-Zugang zu Wasser: Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).- +Zugang zu Wasser: Tolvaptan kann Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Wasserverlust verursachen, wie z.B. Durst, Polyurie, Nykturie und Pollakisurie (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“).
-Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan induziert eine ausgeprägte Aquarese und kann Austrocknung sowie eine Erhöhung der Natriumspiegel im Serum verursachen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»), sie ist deshalb kontraindiziert bei hypernatriämischen Patienten (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Daher müssen vor und nach Beginn der Behandlung mit Tolvaptan das Serum-Kreatinin und die Elektrolyte untersucht werden und es muss auf Symptome einer Elektrolytstörung (z.B. Schwindel, Ohnmacht, Herzklopfen, Verwirrung, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krämpfe, Koma) geachtet werden.- +Der Flüssigkeits- und Elektrolytstatus muss bei allen Patienten überwacht werden. Die Verabreichung von Tolvaptan induziert eine ausgeprägte Aquarese und kann Austrocknung sowie eine Erhöhung der Natriumspiegel im Serum verursachen (siehe Kapitel „Unerwünschte Wirkungen“), sie ist deshalb kontraindiziert bei hypernatriämischen Patienten (siehe Kapitel „Kontraindikationen“). Daher müssen vor und nach Beginn der Behandlung mit Tolvaptan das Serum-Kreatinin und die Elektrolyte untersucht werden und es muss auf Symptome einer Elektrolytstörung (z.B. Schwindel, Ohnmacht, Herzklopfen, Verwirrung, Schwäche, Gangunsicherheit, Hyperreflexie, Krämpfe, Koma) geachtet werden.
- +Eine potente Aquarese (free water clearance) kann eine Hypernatriämie auslösen, die zu unerwünschten neurologischen Ereignissen führen kann. Wenn das Serumnatrium über den normalen Bereich ansteigt, sollte die Tolvaptandosis angepasst und das Serumnatrium sorgfältig überwacht werden.
- +
-Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Hautausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf. Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel «Kontraindikationen»), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.- +Nach der Markteinführung wurden nach der Verabreichung von Tolvaptan sehr seltene Fälle von Anaphylaxie (einschliesslich anaphylaktischem Schock und generalisiertem Hautausschlag) berichtet. Diese Art der Reaktion trat nach der ersten Verabreichung von Tolvaptan auf.
- +Bei Patienten, die nachweislich überempfindlich auf Benzazepine oder Benzazepin-Derivate (z. B. Benazepril, Conivaptan, Fenoldopam-Mesylat oder Mirtazapin) sind, kann das Risiko bestehen, dass sie überempfindlich auf Tolvaptan reagieren (siehe „Kontraindikationen“).
- +Sollte eine anaphylaktische Reaktion oder eine andere schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion auftreten, muss die Anwendung von Tolvaptan unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden. Da Überempfindlichkeit eine Kontraindikation ist (siehe Kapitel „Kontraindikationen“), darf die Behandlung nach einer anaphylaktischen Reaktion oder anderen schweren allergischen Reaktionen nicht wieder aufgenommen werden.
-Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und P-gp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3Aund P-gp-Induktoren zu vermeiden.- +Die gleichzeitige Verabreichung von CYP3A- und P-gp-Induktoren führt zu stark erniedrigten Plasmakonzentrationen von Tolvaptan (siehe Interaktionen), was zu Verlust der Wirksamkeit führen kann. Daher ist die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit starken CYP3A- und P-gp-Induktoren zu vermeiden.
-Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmern unbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.-CYP3A- und P-gp-Induktoren- +Falls die gleichzeitige Einnahme von mittelstarken bis starken CYP3A-Hemmern unbedingt erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Tolvaptan-Dosis zu reduzieren (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“). Bei Patienten, die mit mittelstarken oder starken CYP3A-Inhibitoren behandelt werden, ist äusserste Vorsicht geboten, insbesondere wenn die Inhibitoren häufiger als einmal pro Tag eingenommen werden.
- +CYP3Aund P-gp-Induktoren
-Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und hypertoner Kochsalzlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z.B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko erhöhen, dass sich eine Hypernatriämie (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). entwickelt und wird daher nicht empfohlen.- +Aus kontrollierten Studien mit gleichzeitiger Verabreichung von Tolvaptan und hypertoner Kochsalzlösung, oralen Natriumformulierungen und Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, liegen keine Erfahrungen vor. Arzneimittel mit einem hohen Natriumgehalt, wie z.B. analgetische Brausepräparate und bestimmte natriumhaltige Mittel gegen Verdauungsstörungen, können ebenfalls die Natriumkonzentration im Serum erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan mit Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung der Natriumkonzentration im Serum führen, kann das Risiko erhöhen, dass sich eine Hypernatriämie (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“). entwickelt und wird daher nicht empfohlen.
-Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.-Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Jinarc für ausreichenden Empfängnisschutz sorgen. Jinarc darf in der Schwangerschaft nicht verwendet werden (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).- +Es liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Tolvaptan bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Kapitel „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
- +Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Jinarc für ausreichenden Empfängnisschutz sorgen. Jinarc darf in der Schwangerschaft nicht verwendet werden (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
-Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Jinarc ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).- +Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Jinarc ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Kapitel „Kontraindikationen“).
-Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Kapitel «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.- +Tierexperimentelle Studien haben Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Kapitel „Präklinische Daten“). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
-«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100); «selten» (≥1/10'000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)- +«sehr häufig» ( ³1/10), «häufig» ( ³1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (³1/1000 bis <1/100); «selten» (≥ 1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)
-Sehr häufig: Polydipsie (10%).-Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie.- +Sehr häufig: Polydipsie (10%)
- +Häufig: Dehydratation, Hypernatriämie, verminderter Appetit, Hyperurikämie, Hyperglykämie
-Häufig: Schlaflosigkeit.- +Häufig: Schlaflosigkeit
-Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Schwindel (11%).- +Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Schwindel (11%)
-Häufig: Herzklopfen.- +Häufig: Herzklopfen
-Häufig: Dyspnoe.- +Häufig: Dyspnoe
-Sehr häufig: Durchfall (13%), Mundtrockenheit (16%).-Häufig: Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit.- +Sehr häufig: Durchfall (13%), Mundtrockenheit (16%)
- +Häufig: Bauchschmerzen, Blähungen, Verstopfung, Dyspepsie, gastroösophageale Refluxkrankheit
-Häufig: Gestörte Leberfunktion.- +Häufig: Gestörte Leberfunktion
-Häufig: Exanthem, Juckreiz.- +Häufig: Exanthem, Juckreiz
-Häufig: Muskelkrämpfe.- +Häufig: Muskelkrämpfe
-Sehr häufig: Nykturie (29%), Pollakisurie (23%), Polyurie (38%).- +Sehr häufig: Nykturie (29%), Pollakisurie (23%), Polyurie (38%)
-Sehr häufig: Müdigkeit (14%), Durst (55%).-Häufig: Asthenie.- +Sehr häufig: Müdigkeit (14%), Durst (55%)
- +Häufig: Asthenie
-Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gewichtsabnahme.-Gelegentlich: Erhöhtes Bilirubin.- +Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Gewichtsabnahme
- +Gelegentlich: Erhöhtes Bilirubin
-Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).-Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).- +Um das Risiko von erheblichen oder irreversiblen Leberschäden zu verringern, sind Bluttests zur Bestimmung der Lebertransaminasen vor Beginn der Behandlung mit Jinarc, anschliessend monatlich für 18 Monate und danach regelmässig alle 3 Monate erforderlich (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
- +Die häufigsten Nebenwirkungen werden durch den Wasserverlust verursacht. Es ist daher entscheidend, dass die Patienten Zugang zu Wasser haben und in der Lage sind, ausreichende Mengen an Flüssigkeiten zu trinken. Bei Patienten, die mit Tolvaptan behandelt werden, muss der Volumenstatus überwacht werden, um eine Dehydrierung zu verhindern (siehe Kapitel „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
-Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolyt-Konzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Ein geeigneter Ersatz von Wasser und/oder Elektrolyten muss verabreicht werden, bis die Aquarese abklingt. Wegen seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (>98%) lässt sich Tolvaptan wahrscheinlich nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernen.- +Bei Patienten mit Verdacht auf eine Überdosierung von Tolvaptan wird die Überwachung der Vitalparameter, der Elektrolyt-Konzentrationen, des EKGs und des Flüssigkeitsstatus empfohlen. Ein geeigneter Ersatz von Wasser und/oder Elektrolyten muss verabreicht werden, bis die Aquarese abklingt. Wegen seiner hohen Bindungsaffinität an menschliche Plasmaproteine (> 98%) lässt sich Tolvaptan wahrscheinlich nicht durch Dialyse aus dem Körper entfernen.
-An der Phase-3-Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord- und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1445 erwachsene Patienten (im Alter von 18-50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine-Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥750 ml, geschätzte Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.- +An der Phase-3-Pivotstudie (TEMPO 3:4, 156-04-251) nahmen Teilnehmer aus 129 Prüfzentren in Nord- und Südamerika, Japan, Europa und anderen Ländern teil. Die primäre Zielsetzung dieser Studie bestand in der Bewertung der langfristigen Wirksamkeit bei ADPKD durch die Änderungsrate (%) des Gesamtnierenvolumens (TKV) bei mit Tolvaptan behandelten im Vergleich zu mit Placebo behandelten Teilnehmern. In dieser Studie wurden insgesamt 1445 erwachsene Patienten (im Alter von 18-50 Jahren) mit Anzeichen von rasch fortschreitender ADPKD im Frühstadium (entsprechend den modifizierten Ravine-Kriterien, Gesamtnierenvolumen ≥ 750 ml, geschätzte Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min) im Verhältnis 2:1 in die Behandlung mit Tolvaptan oder Placebo randomisiert. Die Patienten wurden bis zu drei Jahre lang behandelt.
-Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan-Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p <0,0001).- +Die Ergebnisse des primären Endpunkts, die Änderungsrate des Gesamtnierenvolumens der in die Tolvaptan-Gruppe randomisierten Teilnehmer (als Prozentsatz normalisiert) gegenüber der Änderungsrate bei den mit Placebo behandelten Teilnehmern, waren statistisch hoch signifikant. Die Anstiegsrate des Gesamtnierenvolumens über drei Jahre war signifikant geringer bei den mit Tolvaptan behandelten Teilnehmern als bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten: jeweils 2,80% pro Jahr gegenüber 5,51% pro Jahr (Verhältnis des geometrischen Mittels 0,974; 95% KI 0,969 bis 0,980; p < 0,0001).
-1.abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin-Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])-2.medizinisch signifikante Nierenschmerzen (definiert als Zustand, der eine Krankschreibung, Reserveanalgetika, narkotische und antinozizeptive, radiologische oder chirurgische Verfahren erfordert)-3.zunehmende Hypertonie-4.zunehmende Albuminurie- +1) abnehmende Nierenfunktion (definiert als anhaltende [über mindestens zwei Wochen reproduzierte] 25%ige Verringerung des reziproken Serumkreatinin-Werts während der Behandlung [vom Ende der Titration bis zum letzten Besuch während der Behandlungsphase])
- +2) medizinisch signifikante Nierenschmerzen (definiert als Zustand, der eine Krankschreibung, Reserveanalgetika, narkotische und antinozizeptive, radiologische oder chirurgische Verfahren erfordert)
- +3) zunehmende Hypertonie
- +4) zunehmende Albuminurie
-Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%.-Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).-Nach oralen Einzeldosen von ≥ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.- +Nach oraler Verabreichung wird Tolvaptan schnell resorbiert, wobei die Spitzenplasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Tolvaptan beträgt ca. 56%. Die gleichzeitige Verabreichung von Tolvaptan und einer fettreichen Mahlzeit erhöhte die Spitzenkonzentrationen von Tolvaptan bis zu 2fach, ohne jedoch die AUC zu verändern. Auch wenn die klinische Relevanz dieser Feststellung nicht bekannt ist, sollte die Morgendosis nüchtern eingenommen werden, um nicht unnötig das Risiko einer Steigerung der maximalen Konzentration zu vergrössern (siehe Kapitel „Dosierung/Anwendung“).Nach oralen Einzeldosen von ³ 300 mg scheinen die Spitzenplasmakonzentrationen ein Plateau zu erreichen, das möglicherweise auf eine Sättigung der Absorption zurückzuführen ist.
-Metabolismus und Elimination-Tolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52.5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2.8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metabolite sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden.- +Metabolismus und EliminationTolvaptan wird vorwiegend metabolisch, zum Grossteil von CYP3A eliminiert. Vierzehn Metabolite wurden in Plasma, Urin und Fäzes identifiziert, wobei alle ausser einem von CYP3A verstoffwechselt wurden. Ausserdem existieren noch weitere nicht identifizierte Metaboliten in kleinen Mengen. In einer Massenbilanzstudie wurde Oxobuttersäure als Hauptmetabolit im Plasma identifiziert, wo er 52.5% der Gesamtradioaktivität ausmachte, während Tolvaptan nur 2.8% der Gesamtradioaktivität im Plasma ausmachte. Alle anderen Metabolite sind in geringeren Konzentrationen als Tolvaptan im Plasma vorhanden.
-Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan-AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30, 60 und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.- +Nach mehreren Dosen von 300 mg einmal täglich war die Tolvaptan- AUC verglichen mit einer Dosis von 30 mg nur 6,4fach erhöht. Bei ADPKD-Patienten, die aufgeteilte Dosierungen von 30, 60 und 120 mg/Tag erhalten, steigt die Tolvaptan-Konzentration (AUC) linear.
-Nicht über 30 °C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.- +Nicht über 30°C und in der Originalverpackung, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen, lagern.
-Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH, 8152 Opfikon.- +Otsuka Pharmaceutical (Switzerland) GmbH
- +8152 Opfikon
-Mai 2017.- +Juli 2018
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