• +Bei Patienten mit bekannter vollständig fehlender Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kardiotoxizität
• +Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzlicher Tod und Veränderungen im EKG (einschliesslich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für kardiale Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung. Während der Behandlung mit Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmässig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.
• +Enzephalopathie
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschliesslich hyperammonämische Enzephalopathie und Leukenzephalopathie) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniakwerte im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten Ammoniak-Serumwerten ist eine ammoniaksenkende Behandlung einzuleiten.
• +Vorsicht ist bei der Verabreichung von Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.
• +Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
• +Seltene, unerwartete und schwere Toxizität bei Anwendung von 5-FU, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität, wurden mit einer eingeschränkten DPD-Aktivität erklärt. Patienten mit niedriger oder fehlender DPD-Aktivität - ein Enzym, welches am Abbau von Fluorouracil beteiligt ist - haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten komplex heterozygoten Mutationen im DPYD Genort (z.B. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten), was ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in Laborversuchen bestimmt wurde), das höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkung haben und nicht mit 5-Fluorouracil behandelt werden sollten (siehe «Kontraindikationen»). Es gibt keine nachgewiesene Dosierung, die sicher für Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität ist.
• +Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD Varianten (einschliesslich DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten) zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizitäten, wenn sie mit 5-Fluoruracil behandelt wurden.
• +Die Häufigkeit heterozygoter DPYD*2A Genotypen im DPYD Gen in kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6% - 6,3% für c.1236G>A/HapB3 Varianten und 0,07% bis 0,1% für c.1679T>G. Eine Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Toxizitäten zu identifizieren. Informationen zur Häufigkeit dieser DPYD Varianten in anderen Populationen als Kaukasier sind begrenzt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere seltene Varianten auch mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizitäten verbunden sein können.
• +Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z.B. diejenigen mit heterozygoten Mutationen im DPYD Genort), bei denen der Nutzen von 5-Fluorouracil gegenüber dem Risiko überwiegt – unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen nicht fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieschemas -, muss mit extremer Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmässige Kontrollen mit Dosisanpassung je nach Toxizität durchgeführt werden. Bei diesen Patienten kann eine Reduzierung der Startdosis erwogen werden, um schwere Toxizitäten zu vermeiden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit einem spezifischen Test gemessen wurde, zu empfehlen. Es wurde berichtet, dass die DPYD*2A, c.1679T>G Varianten zu einer grösseren Reduktion der enzymatischen Aktivität führten als die anderen Varianten, verbunden mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen. Die Auswirkung einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind zurzeit ungewiss. Daher könnte, wenn keine schweren Toxizitäten vorliegen, die Dosis erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht wird. Die Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, können immer noch ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse haben.
• +Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, sowie bei den Patienten, die negativ für spezifische DPYD Varianten getestet wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Überdosierung manifestieren (siehe «Überdosierung»). Im Fall einer akuten Toxizität vom Grad 2 - 4 muss die Behandlung sofort unterbrochen werden. Eine dauerhafte Unterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer und der Schwere der beobachteten Toxizität.
• -Infektionen
• +Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Infektionen.
• -Blut, lymphatisches System
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3–4).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3–4), febrile Neutropenie.
• -Immunsystem
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Nervensystem
• +Erkrankungen des Nervensystems
• -Psychiatrische Störungen
• +Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Augen
• +Augenerkrankungen
• -Herz
• -Sehr selten: präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen mit vereinzelt tödlichem Ausgang.
• -Atmungsorgane
• +Herzerkrankungen
• +Sehr selten: präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen mit vereinzelt tödlichem Ausgang, Herzstillstand.
• +Nicht bekannt: Perikarditis.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Gastrointestinaltrakt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Leber und Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Haut
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) weiter zu dem deutlich weniger toxischen Dihydro-5-fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Das Enzym Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring zu 5-Fluoroureidopropionsäure (FUPA).
• +Schliesslich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Oktober 2015.
• +April 2019.