• -Wirkstoff: Fluorouracil.
• -Hilfsstoff: Trometamolum, aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Lösung zur Injektion/Infusion 50 mg/ml:
• -Durchstechflaschen 250 mg/5 ml, 500 mg/10 ml, 1000 mg/20 ml, 5000 mg/100 ml.
• -
• +Wirkstoffe
• +Fluorouracil.
• +Hilfsstoffe
• +Trometamolum, natrii hydroxidum (corresp. 6,33 mg natrium pro ml), aqua ad iniectabile.
• +
• +
• -Pädiatrie: Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.
• -Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Brivudin, Sorivudin und Analoga.
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfssstoffe.
• +Fluorouracil darf nicht bei Myelosuppression, schweren Blutbildveränderungen oder schweren Leberfunktionsstörungen angewendet werden.
• +Fluorouracil darf nicht bei schweren Infektionen angewendet werden. Im zeitlichen Zusammenhang mit einer Fluorouracil-Therapie sollten aktive Impfungen nicht durchgeführt werden. Der Kontakt mit Polioimpflingen sollte vermieden werden.
• +Patienten in einem schlechten körperlichen Zustand.
• +Fluorouracil Labatec darf nicht zusammen mit Brivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Labatec muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• -Bei Patienten mit bekannter vollständig fehlender Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit bekanntem vollständigem Mangel an Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Aktivität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen ») sollte Fluorouracil nicht angewendet werden, da eine erhöhte Inzidenz von unerwünschten Ereignissen beobachtet wurde.
• -Unter Behandlung mit Fluorouracil Labatec sollten regelmässige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Es besteht ein Zusammenhang zwischen einem Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel und einer Zunahme der toxischen Wirkungen von Fluorouracil (siehe auch «Interaktionen»).
• -Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3–4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozgoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• +Untersuchungen
• +Vor und während der Behandlung mit Fluorouracil werden folgende Untersuchungen empfohlen:
• +·Tägliche Inspektion der Mundhöhle und des Rachens im Hinblick auf Schleimhautveränderungen,
• +·Blutbild, einschliesslich Differenzialblutbild und Thrombozyten vor jeder Verabreichung von Fluorouracil,
• +·Retentionswerte,
• +·Leberwerte.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluorouracil und oralen Antikoagulanzien ist der Quick-Wert genau zu überwachen.
• +Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit Fluorouracil Labatec einnehmen, sollten regelmässig wegen eines möglicherweise erhöhten Phenytoin-Plasma-Spiegels untersucht werden (siehe «Interaktionen»).
• +Hämatologische, kardiale, gastrointestinale oder neurologische Nebenwirkungen
• +Die Patienten sollten über das mögliche Auftreten von Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen (insbesondere aus dem Magen-Darm-Trakt) aufgeklärt werden. Patienten sollten angewiesen werden, den behandelnden Arzt zu konsultieren, wenn erste Anzeichen auftreten.
• +Eine Beschädigung der Darmwand erfordert eine symptomatische Behandlung entsprechend dem Schweregrad, z.B. mit Flüssigkeitssubstitution. Leichte Diarrhö kann auf Antidiarrhoika ansprechen. Bei mittelschwerem bis schwerem Durchfall reichen sie jedoch nicht aus.
• +Beim Auftreten von hämatologischen, kardialen, gastrointestinalen (z.B. Stomatitis / Mukositis, Durchfall und Blutungen) oder neurologischen Nebenwirkungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen».
• -Die Behandlung mit Fluoropyrimidinen wurde mit Kardiotoxizität, einschliesslich Myokardinfarkt, Angina pectoris, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogener Schock, plötzlicher Tod und Veränderungen im EKG (einschliesslich in sehr seltenen Fällen Verlängerung des QT-Intervalls) in Verbindung gebracht. Diese unerwünschten Ereignisse treten häufiger bei Patienten auf, die eine kontinuierliche Infusion mit 5-Fluorouracil erhalten, als bei solchen, die eine Bolusinjektion erhalten. Eine anamnestisch bekannte koronare Herzkrankheit kann ein Risikofaktor für kardiale Nebenwirkungen sein. Vorsicht ist daher bei der Behandlung von Patienten angezeigt, bei denen während der Behandlungszyklen Brustschmerzen aufgetreten sind, sowie bei Patienten mit bekannter Herzerkrankung. Während der Behandlung mit Fluorouracil sollte die Herzfunktion regelmässig überwacht werden. Im Falle einer schweren Kardiotoxizität soll die Behandlung abgebrochen werden.
• +Die Fluorpyrimidin-Therapie wurde mit Kardiotoxizität in Verbindung gebracht, darunter auch mit Myokardinfarkt, Angina, Arrhythmien, Myokarditis, kardiogenem Schock, plötzlichem Tod und elektrokardiografischen Veränderungen (einschliesslich sehr seltener Fälle der Verlängerung des QT-Intervalls). Diese unerwünschten Ereignisse treten bei Patienten, die eine kontinuierliche 5-Fluorouracil-Infusion erhalten, häufiger auf als bei Bolusinjektion. Eine koronare Herzerkrankung in der Vorgeschichte kann einen Risikofaktor für unerwünschte Herzereignisse darstellen. Bei der Behandlung von Patienten mit Brustkorbschmerz während der Behandlungszyklen oder von Patienten mit einer Herzkrankheit in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten. Die Herzfunktion muss während der Behandlung mit 5-Fluorouracil regelmässig überwacht werden. Im Fall von schwerer Kardiotoxizität muss die Behandlung abgesetzt werden.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von Enzephalopathien (einschliesslich hyperammonämische Enzephalopathie und Leukenzephalopathie) berichtet, die mit der Behandlung mit 5-Fluorouracil im Zusammenhang standen. Zu den Anzeichen und Symptomen einer Enzephalopathie zählen Veränderungen des mentalen Zustands, Desorientierung, Koma oder Ataxie. Falls eins dieser Symptome auftritt, soll die Behandlung sofort unterbrochen werden und die Ammoniakwerte im Serum bestimmt werden. Bei erhöhten Ammoniak-Serumwerten ist eine ammoniaksenkende Behandlung einzuleiten.
• -Vorsicht ist bei der Verabreichung von Fluorouracil an Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/ oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für Hyperammonämie und hyperammonämische Enzephalopathie bestehen.
• -Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel
• -Seltene, unerwartete und schwere Toxizität bei Anwendung von 5-FU, wie z.B. Stomatitis, Diarrhö, Mukositis, Neutropenie und Neurotoxizität, wurden mit einer eingeschränkten DPD-Aktivität erklärt. Patienten mit niedriger oder fehlender DPD-Aktivität - ein Enzym, welches am Abbau von Fluorouracil beteiligt ist - haben ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkungen, die durch Fluorouracil verursacht werden. Obwohl ein DPD-Mangel nicht genau definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten komplex heterozygoten Mutationen im DPYD Genort (z.B. DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten), was ein vollständiges oder nahezu vollständiges Fehlen der enzymatischen DPD-Aktivität zur Folge haben kann (wie in Laborversuchen bestimmt wurde), das höchste Risiko für eine lebensbedrohende oder tödliche Nebenwirkung haben und nicht mit 5-Fluorouracil behandelt werden sollten (siehe «Kontraindikationen»). Es gibt keine nachgewiesene Dosierung, die sicher für Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität ist.
• -Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD Varianten (einschliesslich DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3 Varianten) zeigten ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizitäten, wenn sie mit 5-Fluoruracil behandelt wurden.
• -Die Häufigkeit heterozygoter DPYD*2A Genotypen im DPYD Gen in kaukasischen Patienten beträgt etwa 1%, 1,1% für c.2846A>T, 2,6% - 6,3% für c.1236G>A/HapB3 Varianten und 0,07% bis 0,1% für c.1679T>G. Eine Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit erhöhtem Risiko für schwere Toxizitäten zu identifizieren. Informationen zur Häufigkeit dieser DPYD Varianten in anderen Populationen als Kaukasier sind begrenzt. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere seltene Varianten auch mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizitäten verbunden sein können.
• -Bei Patienten mit partiellem DPD-Mangel (wie z.B. diejenigen mit heterozygoten Mutationen im DPYD Genort), bei denen der Nutzen von 5-Fluorouracil gegenüber dem Risiko überwiegt – unter Berücksichtigung der Eignung eines alternativen nicht fluoropyrimidinhaltigen Chemotherapieschemas -, muss mit extremer Vorsicht vorgegangen werden. Es müssen regelmässige Kontrollen mit Dosisanpassung je nach Toxizität durchgeführt werden. Bei diesen Patienten kann eine Reduzierung der Startdosis erwogen werden, um schwere Toxizitäten zu vermeiden. Es liegen nicht genügend Daten vor, um eine bestimmte Dosis bei Patienten mit partieller DPD-Aktivität, die mit einem spezifischen Test gemessen wurde, zu empfehlen. Es wurde berichtet, dass die DPYD*2A, c.1679T>G Varianten zu einer grösseren Reduktion der enzymatischen Aktivität führten als die anderen Varianten, verbunden mit einem höheren Risiko für Nebenwirkungen. Die Auswirkung einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind zurzeit ungewiss. Daher könnte, wenn keine schweren Toxizitäten vorliegen, die Dosis erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht wird. Die Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, können immer noch ein hohes Risiko für schwere unerwünschte Ereignisse haben.
• -Bei Patienten mit nicht bekanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, sowie bei den Patienten, die negativ für spezifische DPYD Varianten getestet wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Ãœberdosierung manifestieren (siehe «Überdosierung»). Im Fall einer akuten Toxizität vom Grad 2 - 4 muss die Behandlung sofort unterbrochen werden. Eine dauerhafte Unterbrechung sollte in Erwägung gezogen werden, basierend auf der klinischen Bewertung des Beginns, der Dauer und der Schwere der beobachteten Toxizität.
• +Post-marketing wurde von Enzephalopathie-Fällen (darunter auch hyperammonämische Enzephalopathie, Leukoenzephalopathie) in Verbindung mit einer 5-Fluorouracil-Behandlung berichtet. Anzeichen oder Symptome einer Enzephalopathie sind Veränderung des Gemütszustands, Verwirrtheit, Orientierungsstörung, Koma oder Ataxie. Treten bei einem Patienten derartige Symptome auf, ist die Behandlung abzubrechen und unmittelbar eine Bestimmung des Ammoniakspiegels im Serum vorzunehmen. Bei erhöhtem Ammoniakspiegel im Serum ist eine Therapie zur Senkung des Ammoniaks einzuleiten.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn 5-Fluorouracil Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion verabreicht wird. Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- und/oder Leberfunktion kann ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Hyperammonämie und hyperammonämischer Enzephalopathie bestehen.
• +Brivudin
• +Brivudin darf nicht zusammen mit 5-Fluorouracil angewendet werden. Todesfälle in Folge dieser Arzneimittelwechselwirkung wurden berichtet. Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin und vor dem Beginn einer Therapie mit 5-Fluorouracil bedarf es einer Wartezeit von mindestens 4 Wochen. Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis 5-Fluorouracil begonnen werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit einem 5-Fluoropyrimidin-haltigen Arzneimittel begonnen wird.
• +Für den Fall einer versehentlichen Gabe von Brivudin bei Patienten, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, müssen beide Substanzen abgesetzt werden und wirksame Massnahmen ergriffen werden, um die Toxizität von 5-Fluorouracil zu reduzieren. Eine sofortige Einweisung ins Krankenhaus wird empfohlen. Es sollten alle Massnahmen ergriffen werden, um systemischen Infektionen und einer Dehydrierung vorzubeugen. Anzeichen einer 5-Fluorouracil-Toxizität sind Ãœbelkeit, Erbrechen, Durchfall und in schweren Fällen Stomatitis, Mucositis, toxische epidermale Nekrolyse, Neutropenie und Knochenmarksdepression.
• +Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Mangel
• +Seltene Fälle einer unerwarteten schweren Toxizität im Zusammenhang mit 5-Fluorouracil (z.B. Stomatitis, Diarrhö, Schleimhautentzündung, Neutropenie und Neurotoxizität) wurden einem Mangel an DPD-Aktivität zugeschrieben.
• +Patienten mit geringer oder fehlender DPD-Aktivität, einem am Abbau von Fluorouracil beteiligtem Enzym, tragen ein erhöhtes Risiko für schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende, durch Fluorouracil verursachte unerwünschte Arzneimittelwirkungen. Auch wenn DPD-Mangel nicht präzise definiert werden kann, ist bekannt, dass Patienten mit bestimmten homozygoten oder bestimmten gemischt-heterozygoten Mutationen am DPYD-Genlocus (z.B. die Varianten DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3), die ein vollständiges oder fast vollständiges Fehlen der Aktivität des DPD-Enzyms verursachen können (wie Labortests gezeigt haben), das höchste Risiko einer lebensbedrohlichen oder tödlichen Toxizität tragen und nicht mit 5-Fluorouracil behandelt werden dürfen (siehe unter «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit vollständig fehlender DPD-Aktivität hat sich keine Dosis als sicher erwiesen.
• +Patienten mit bestimmten heterozygoten DPYD-Varianten (darunter die Varianten DPYD*2A, c.1679T>G, c.2846A>T und c.1236G>A/HapB3) weisen ein erhöhtes Risiko für schwere Toxizität auf, wenn sie mit Fluorpyrimidinen behandelt werden.
• +Die Häufigkeit des heterozygoten Genotyps DPYD*2A im DPYD-Gen von kaukasischen Patienten liegt bei ungefähr 1%, bei 1,1% für die Variante c.2846A>T, bei 2,6%‒6,3% für die Variante c.1236G>A/HapB3 und bei 0,07% bis 0,1% für c.1679T>G. Die Genotypisierung auf diese Allele wird empfohlen, um Patienten mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizität zu identifizieren. Es liegen nur wenige Daten zur Häufigkeit dieser DPYD-Varianten in anderen nicht kaukasischen Bevölkerungsgruppen vor. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass andere seltene Varianten möglicherweise ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für schwere Toxizität verbunden sind.
• +Patienten mit partiellem DPD-Mangel (zum Beispiel Patienten mit heterozygoten Mutationen im DPYD-Gen), bei denen der Nutzen von 5-Fluorouracil gegenüber den Risiken überwiegt (unter Berücksichtigung der Eignung einer alternativen chemotherapeutischen Behandlung ohne Fluoropyrimidin), müssen mit höchster Vorsicht behandelt werden. Häufige Kontrollen mit Anpassung der Dosis je nach Toxizität sind erforderlich. Eine Senkung der Anfangsdosis kann bei diesen Patienten in Betracht gezogen werden, um schwere Toxizität zu verhindern. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um für Patienten mit partieller DPD-Aktivität nach Messung mit spezifischen Tests eine konkrete Dosis zu empfehlen. Berichten zufolge führen die Varianten DPYD*2A und c.1679T>G zu einer ausgeprägteren Verringerung der enzymatischen Aktivität als andere Varianten, was mit einem höherem Risiko für Nebenwirkungen verbunden ist. Die Folgen einer reduzierten Dosis auf die Wirksamkeit sind gegenwärtig ungewiss. Deshalb kann die Dosis bei Abwesenheit einer schweren Toxizität erhöht werden, während der Patient sorgfältig überwacht wird.
• +Bei Patienten, die auf die oben genannten Allele negativ getestet wurden, kann immer noch das Risiko von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bestehen.
• +Bei Patienten mit unerkanntem DPD-Mangel, die mit 5-Fluorouracil behandelt werden, sowie bei Patienten, die negativ auf spezifische DPYD-Variationen getestet wurden, können lebensbedrohliche Toxizitäten auftreten, die sich in Form einer akuten Ãœberdosierung manifestieren (siehe unter «Überdosierung»). Im Fall einer akuten Toxizität Grad 2‒4 muss die Behandlung unverzüglich abgebrochen werden. Ein dauerhafter Abbruch der Behandlung ist auf der Grundlage der klinischen Beurteilung von Beginn, Dauer und Schwere der beobachteten Toxizitäten in Betracht zu ziehen.
• +Polymorphismus der Thymidylatsynthase
• +Zusätzlich besteht ein Zusammenhang zwischen der Toxizität von Fluorouracil und dem Polymorphismus der Thymidylatsynthase (TYMS). Die Expression der TYMS ist durch den Promoter des TYMS-Gens bedingt. Es gibt Varianten mit einer Verdoppelung (2R), Verdreifachung (3R) oder einem Vielfachen einer 28-Basenpaar-Untereinheit in der Promoterregion. Die Toxizität von Fluorouracil ist umgekehrt proportional zur Zahl der Repeats (R). Bei Patienten vom homozygoten Genotyp 2R/2R ist die Wahrscheinlichkeit einer Grad 3‒4 Toxizität 20fach und bei Patienten vom heterozygoten Genotyp 2R/3R 6fach höher als bei Patienten vom homozygoten Genotyp 3R/3R.
• +Pädiatrie
• +Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Fluorouracil bei Kindern vor.
• +Natriumgehalt
• +Fluorouracil Labatec 250 mg/5 ml
• +Dieses Arzneimittel enthält 31,6 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Fluorouracil Labatec 500 mg/10 ml
• +Dieses Arzneimittel enthält 63,3 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2,9% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Fluorouracil Labatec 1000 mg/20 ml
• +Dieses Arzneimittel enthält 126,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 6,3% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Fluorouracil Labatec 5000 mg/100 ml
• +Dieses Arzneimittel enthält 632,5 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 31,6% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon alfa-2a, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin und Doxorubicin beobachtet.
• +Interaktionen, die zu einer Potenzierung der Toxizität führen, wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluorouracil und Interferon, Cyclophosphamid, Vincristin, Methotrexat, Cisplatin, Cimetidin, Metronidazol und Doxorubicin beobachtet.
• +Alle therapeutischen Massnahmen, die den körperlichen Zustand des Patienten verschlechtern oder die myeloischen Funktionen beeinträchtigen (z.B. andere Zytostatika), können die Toxizität von Fluorouracil erhöhen.
• +Fluorouracil kann die kutane Toxizität von Strahlentherapien potenzieren.
• +
• -In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität.
• -Fluorouracil Labatec darf nicht zusammen mit Brivudin, Sorivudin und deren Analoga irreversiblen Hemmer der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD), angewendet werden, da die Enzymhemmung zu einer Akkumulation und verstärkter Toxizität von Fluorouracil führt.
• -Ferner muss zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Fluorouracil Labatec ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
• +In Kombination mit Folinsäure-Präparaten kommt es zu einer Verstärkung der Wirkung von Fluorouracil und höherer Toxizität. Als klinische Folge dieser Wechselwirkung kann schwerer, teilweise tödlicher Durchfall auftreten. Die Anhäufung solcher Todesfälle wurde insbesondere im Zusammenhang mit einem Verabreichungsschema einer einmal wöchentlichen i.v. Bolusinjektion von 600 mg/m2 Fluorouracil in Kombination mit Calciumfolinat beobachtet.
• +Es wurde eine klinisch signifikante Wechselwirkung zwischen Brivudin und Fluoropyrimidinen (z.B. Capecitabin, 5-Fluorouracil, Tegafur) beschrieben, die auf einer irreversiblen Hemmung der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase durch Brivudin beruht. Diese Wechselwirkung, die zu einer erhöhten Fluoropyrimidin-Toxizität führt, ist potenziell tödlich. Daher darf Brivudin nicht zusammen mit Fluorouracil angewendet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Nach dem Ende einer Behandlung mit Brivudin muss mindestens 4 Wochen gewartet werden, bevor die Therapie mit Fluorouracil begonnen werden kann. Als eine zusätzliche Vorsichtsmassnahme sollte bei Patienten, die vor kurzem Brivudin erhalten haben, die DPD-Enzymaktivität ermittelt werden, bevor die Behandlung mit Fluorouracil begonnen wird (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Mit der Behandlung mit Brivudin kann 24 Stunden nach der letzten Dosis Fluorouracil begonnen werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Bei Patienten, die zusätzlich zu Cyclophosphamid, Methotrexat und Fluorouracil ein Diuretikum vom Thiazid-Typ erhielten, war die Granulozytenzahl stärker verringert als nach gleichen Zytostatika-Zyklen ohne Thiazid.
• +Bei Patienten, die mit Warfarin behandelt wurden und zusätzlich Fluorouracil allein oder in Kombination mit Levamisol erhielten, wurden vereinzelt Fälle einer Abnahme des Quick-Wertes beobachtet.
• +Während der Behandlung mit Fluorouracil und Levamisol werden häufig hepatotoxische Wirkungen (Anstieg der alkalischen Phosphatase, der Transaminasen oder des Bilirubins) beobachtet. Patienten mit Mammakarzinom, die eine Kombinationsbehandlung mit Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil und Tamoxifen erhielten, zeigten ein erhöhtes Risiko für das Auftreten thromboembolischer Ereignisse.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Vinorelbin und Fluorouracil/Folinsäure kann es zu einer schweren Mukositis mit Todesfolge kommen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +
• -Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Fluorouracil ist im Tier teratogen und embryotoxisch. Demnach ist Fluorouracil Labatec während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollten nicht stillen.
• +Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe unter «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil beim Menschen durch die Plazenta gelangt. Demnach ist Fluorouracil während der gesamten Schwangerschaft streng kontraindiziert.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Therapiebeginn eine Gravidität unbedingt auszuschliessen und während der Therapie und 6 Monate danach sind kontrazeptive Massnahmen anzuwenden.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Fluorouracil in die Muttermilch übertritt. Frauen, die das Präparat erhalten, sollen nicht stillen.
• +Fertilität
• +Fluorouracil kann erbgutschädigend wirken. Männer, die mit Fluorouracil behandelt werden, sollten daher während der Behandlung sowie bis zu 6 Monaten danach kein Kind zeugen.
• +Die Konservierung von Spermien sollte vor der Behandlung mit Fluorouracil in Betracht gezogen werden, da die Möglichkeit schwerwiegender Störungen der Spermatogenese besteht.
• -Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Fluorouracil kann Ãœbelkeit und Erbrechen verursachen und somit indirekt zu einer Einschränkung der Fahrtüchtigkeit oder beim Bedienen von Maschinen führen. Aus diesem Grund sollte während der Behandlung mit Fluorouracil auf das Führen von Fahrzeugen und das Bedienen von Maschinen verzichtet werden.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind unter Fluorouracil beobachtet worden:
• -Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «unbekannt» (aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Gelegentlich: schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).
• +Gelegentlich: Schwere Infektionen (aufgrund der Immunsuppression).
• +Selten: Sepsis.
• +
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Anämie (Grad 3–4), febrile Neutropenie.
• +Häufig: Myelosuppression, Leukopenie, (febrile) Neutropenie, Anämie (Grad 3‒4).
• -Selten: anaphylaktischer Schock.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Selten: Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Optikusneuritis.
• -Sehr selten: Leukoenzephalopathie, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• -Nicht bekannt: hyperammonämische Enzephalopathie.
• +Selten: Generalisierte allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Unbekannt: Anstieg des Gesamtthyroxins (T4) und des gesamten Trijodthyronins (T3) im Serum ohne Erhöhung von freiem T4 und TSH und ohne klinische Anzeichen einer Hyperthyreose.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hyperurikämie.
• -Selten: Desorientiertheit, Euphorie, Verwirrtheit.
• +Selten: Desorientiertheit, Euphorie.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Selten: Periphere Neuropathie (in Kombination mit Radiotherapie), Ataxie, Dysarthrie, Nystagmus, Kopfschmerzen, Schwindel, parkinsonartige Symptome.
• +Sehr selten: Dysgeusie, Leukoenzephalopathie mit Symptomen wie akutes Kleinhirnsyndrom, Verwirrtheit, Myasthenie, Aphasie, Krampfanfällen oder Koma, teilweise irreversible zerebelläre extrapyramidale oder kortikale Funktionsstörungen.
• +Unbekannt: Hyperammonämische Enzephalopathie.
• -Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose.
• +Selten: Tränenfluss als erstes Zeichen einer Tränenkanalstenose, Sehstörungen, Motilitätsstörungen des Auges, Optikusneuritis, Diplopie, Visusminderung, Photophobie, Konjunktivitis, Blepharitis, Ektropium durch Narben, Lacrimafibrose.
• -Sehr selten: präkordiale Schmerzen, kardiale Dysrhythmien, Herzinfarkt, Ischämie und Herzversagen mit vereinzelt tödlichem Ausgang, Herzstillstand.
• -Nicht bekannt: Perikarditis.
• +Sehr häufig: Ischämie typische EKG-Veränderungen.
• +Häufig: Angina pectoris-artiger Brustschmerz.
• +Gelegentlich: Arrhythmie, Myokardinfarkt, Myokardischämie, Myokarditis, Herzinsuffizienz, dilatative Kardiomyopathie, kardiogener Schock.
• +Sehr selten: Herzstillstand, plötzlicher Herztod.
• +Unbekannt: Perikarditis.
• +Gefässerkrankungen
• +Gelegentlich: Hypotonie.
• +Selten: Thrombophlebitis.
• +Unbekannt: Zerebrale, intestinale und periphere Ischämie, Raynaud-Syndrom, Thromboembolie.
• +
• -Selten: Bronchospasmen.
• +Häufig: Bronchospasmen, Epistaxis.
• -Häufig: hämorrhagische Diarrhö, Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Ãœbelkeit, Anorexie (Grad 3–4).
• -Selten: Blutungen, Abdominalschmerzen.
• +Häufig: Hämorrhagische Diarrhö, wässrige Diarrhö, Erbrechen, Mukositis, Stomatitis, Pharyngitis, Ösophagitis, Proktitis, Ãœbelkeit, Anorexie (Grad 3‒4).
• +Selten: Dehydratation, Ulzerationen und Blutungen im Magen-Darm-Trakt, Verschorfung, Abdominalschmerzen.
• -Selten: hepatozelluläre Schäden.
• -Sehr selten: letale Lebernekrose.
• +Selten: Hepatozelluläre Schäden, steinlose Choletystopathie.
• +Sehr selten: teilweise letale Lebernekrosen.
• -Sehr häufig: palmar-plantares Erythem.
• +Sehr häufig: Palmar-plantares Erythem verbunden mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerzen und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen.
• -Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venensträngen.
• +Sehr selten: Veränderung der Nägel, Nagelverlust, bräunliche Verfärbung der Haut entlang von Venen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Verzögerte Wundheilung, Erschöpfung, allgemeine Asthenie, Müdigkeit, Antriebslosigkeit, Fieber.
• -Wird die Therapie mit Fluorouracil unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
• +Wird die Therapie mit Fluorouracil Labatec unterbrochen, erfolgt innert 5 bis 7 Tagen allmähliche Rückbildung des palmar-plantaren Erythems. Das palmar-plantare Syndrom lässt sich indessen auch mit der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Pyridoxin in Dosen von 100 bis 150 mg pro Tag behandeln.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Myelosuppression ist eine der dosislimitierenden Nebenwirkungen (siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Der Grad (NCI-Grad I-IV) der Myelosuppression hängt von der Verabreichungsart (i.v. Bolusinjektion oder i.v. kontinuierliche Infusion) und der Dosis ab.
• +Eine Neutropenie tritt nach jedem Therapiezyklus mit i.v. Bolusinjektion bei ausreichender Dosis auf. Der Nadir wird in der Regel zwischen dem 9. und 14. Behandlungstag erreicht, manchmal auch erst beim 20. Behandlungstag; Normalwerte werden in der Regel nach dem 30. Tag erreicht.
• +Herzerkrankungen
• +Kardiotoxische Nebenwirkungen treten meist während oder einige Stunden nach dem ersten Therapiezyklus auf.
• +Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit oder Kardiomyopathie haben ein erhöhtes Risiko, kardiotoxische Nebenwirkungen zu entwickeln.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Die Schwere (NCI-Grad I-IV) der gastrointestinalen Nebenwirkungen hängt von der Dosis und der Art der Verabreichung ab. Bei der kontinuierlichen i.v. Infusion, erweist sich Stomatitis eher als doselimitierend als Myelosuppression.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Das sogenannte Hand-Fuss-Syndrom, das mit Dysästhesie sowie Rötung, Schwellung, Schmerz und Abschuppung der Haut in Handflächen und Fusssohlen verbunden ist, ist nach kontinuierlicher i.v. Infusion sehr häufig und nach i.v. Bolusinjektion häufig.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Ãœberdosierung sind Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Stomatitis, Blutungen, Leukopenie und/oder Thrombozytopenie. Geeignete Gegenmassnahmen sind Therapieabbruch oder Dosisreduktion und je nach Symptomen Blut-, Leukozyten- oder Thrombozytentransfusionen sowie antiinfektiöse Therapie.
• +Anzeichen und Symptome
• +Die hauptsächlich auftretenden Symptome bei Ãœberdosierung sind Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhö, schwere Mukositis, Ulzerationen und Blutungen (insbesondere im Magen-Darm-Trakt), Myelosuppression (Thrombozytopenie, Leukopenie, Agranulozytose).
• +Behandlung
• +Bei Auftreten von Intoxikationserscheinungen sollte die Applikation von 5-Fluorouracil sofort abgebrochen werden. Es sind symptomatische Behandlungsmassnahmen einzuleiten. Die Therapie einer ausgeprägten Myelosuppression muss unter stationären Bedingungen erfolgen. Sie besteht unter Umständen in der Substitution der fehlenden Blutbestandteile und antibiotischer Therapie. Die Verlegung des Patienten in einen keimfreien Raum kann notwendig werden.
• +Die hämatologische Ãœberwachung sollte bis zu 4 Wochen nach der Ãœberdosierung erfolgen.
• -ATC-Code: L01BC02
• -Fluorouracil, ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese (über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNA (Einbau von Fluorouracil). Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.
• +ATC-Code
• +L01BC02
• +Wirkungsmechanismus
• +Fluorouracil, ein fluoriertes Pyrimidin, hemmt die Zellteilung durch Blockierung der DNA-Synthese (über eine Hemmung der Thymidylat-Synthetase) und durch Bildung von fehlerhaft strukturierter RNA (Einbau von Fluorouracil).
• +Pharmakodynamik
• +5-Fluorouracil wird durch das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) in das deutlich weniger toxische Dihydro-5-Fluorouracil (FUH2) katabolisiert. Die Dihydropyrimidinase spaltet den Pyrimidin-Ring, um 5-Fluoro-ureidopropionsäure (FUPA) zu erhalten. Zuletzt spaltet β-Ureidopropionase FUPA in ein α-Fluoro-β-Alanin (FBAL), das über den Urin ausgeschieden wird. Die Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-(DPD)-Aktivität ist der geschwindigkeitsbestimmende Schritt. Ein DPD-Mangel kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe unter «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Klinische Wirksamkeit
• +Beim Tier wurde eine deutliche Hemmwirkung auf das Wachstum einer Reihe von transplantablen Tumoren nachgewiesen. Klinisch lassen sich bei einzelnen Tumorarten temporäre und meist partielle Remissionen erzielen, welche mit subjektiver Erleichterung und Schmerzlinderung einhergehen können.
• +Absorption
• +Keine Angaben.
• +
• -Schliesslich spaltet die ß-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-ß-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schliesslich spaltet die β-Ureido-Propionase FUPA zu α-Fluoro-β-alanin (FBAL), das mit dem Urin ausgeschieden wird. Die Aktivität der Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) ist geschwindigkeitsbestimmend. Ein Mangel an DPD kann zu einer erhöhten Toxizität von 5-Fluorouracil führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es wurden keine Langzeitstudien mit 5-Fluorouracil zur Untersuchung des kanzerogenen Potenzials durchgeführt. 5-Fluorouracil gehört jedoch in eine Substanzklasse, die tumorerzeugende Effekte erwarten lässt.
• +Reproduktionstoxizität
• +Untersuchungen zur Fertilität und Teratogenität an verschiedenen Tierspezies ergaben Hinweise auf ein embryotoxisches und teratogenes Potential sowie auf eine Beeinträchtigung der Fertilität und des Reproduktionsverhaltens.
• +
• -Die mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischten Infusionslösungen in einer Konzentration von 0.6 mg/ml und 4.0 mg/ml sind 24 Stunden bei Raumtemperatur (15–25 °C) physikalisch und chemisch stabil; aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
• +Die mit NaCl 0,9%, Wasser für Injektionszwecke oder Glukose 5% gemischten Infusionslösungen in einer Konzentration von 0.5 mg/ml, 2.0 mg/ml und 4.0 mg/ml sind 5 Tage bei 20° - 25°C und 2° - 8°C
• +physikalisch und chemisch stabil; aus mikrobiologischer Sicht und in Anbetracht der langen Verabreichungsdauer sind sie jedoch sofort zu verwenden.
• +5-Fluorouracil darf nicht mit Calciumfolinat in der gleichen Infusion gemischt werden, da sich ein Präzipitat bilden kann. Es wurde gezeigt, dass 5-Fluorouracil 50 mg/ml mit Calciumfolinat 20 mg/ml mit oder ohne Dextrose 5% in Wasser inkompatibel ist, wenn es in verschiedenen Mengen gemischt und in Behältern aus Polyvinylchlorid bei 4°C, 23°C oder 32°C gelagert wurde.
• +
• -Die benötigte Menge von Fluorouracil Labatec wird mit 250 ml NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt.
• +Die benötigte Menge von Fluorouracil Labatec wird mit 250 ml NaCl 0,9%, Wasser für Injektionszwecke oder Glukose 5% gemischt.
• +Aufgrund der potenziell mutagenen und krebserzeugenden Wirkung, gelten erhöhte Sicherheitsvorschriften für das Pflegepersonal und die Ärzte. Beim Umgang mit 5-Fluorouracil ist jeglicher Kontakt mit der Haut und den Schleimhäuten zu vermeiden. Die Vorbereitung muss mittels aseptischer Technik durchgeführt werden (der Gebrauch einer Laminar Air Flow (LAF) Werkbank wird empfohlen). Beim Umgang mit 5-Fluorouracil muss Schutzkleidung getragen werden und schwangeres Personal ist vom Umgang mit 5-Fluorouracil auszuschliessen.
• +
• -Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE).
• +Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (GE)
• -April 2019.
• +Februar 2021