• -Wirkstoff: Carfilzomib.
• -Hilfsstoffe: Natrium-betadex-sulfobutylether, Citronensäure-Anhydrat (zur Einstellung des pH-Werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung. Weisses bis cremefarbenes, lyophilisiertes Pulver.
• -Durchstechflaschen zu 10 mg, 30 mg bzw. 60 mg Carfilzomib.
• -Nach der Rekonstitution enthält 1 ml Lösung 2 mg Carfilzomib.
• +Wirkstoffe
• +Carfilzomib.
• +Hilfsstoffe
• +Natrium-betadex-sulfobutylether, Citronensäure-Anhydrat (zur Einstellung des pH-Werts), Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH-Werts).
• -Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ausgeschlossen.
• +Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Leberfunktionsstörung
• -Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ausgeschlossen.
• -Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
• -Pädiatrische Population
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kyprolis bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglichen anderen notwendigen Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
• -Flüssigkeitszufuhr und –Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
• +Bei Patienten, die mit Kyprolis in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein behandelt werden, wird eine Thromboseprophylaxe empfohlen, welche auf einer Bewertung der zugrundeliegenden Risiken und dem klinischen Status des Patienten basieren sollte. Bezüglich möglicher anderer notwendiger Begleitmedikationen, wie der prophylaktischen Anwendung von Antazida, sollten die aktuellen Fachinformationen von Lenalidomid und Dexamethason beachtet werden.
• +Flüssigkeitszufuhr sowie Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
• -Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.
• +Die empfohlene Flüssigkeitszufuhr schliesst sowohl orale (30 ml/kg/Tag während 48 Stunden vor Tag 1 von Zyklus 1) als auch intravenöse (250 ml bis 500 ml einer geeigneten intravenösen Flüssigkeit vor jeder Dosis im Zyklus 1) Flüssigkeitsgaben ein. Falls nötig, können im Anschluss an die Verabreichung von Kyprolis zusätzlich 250 ml bis 500 ml einer intravenösen Flüssigkeit gegeben werden. Die orale und/oder intravenöse Flüssigkeitszufuhr sollte in den nachfolgenden Zyklen nach Bedarf fortgeführt werden.
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Anzeichen und Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Larynxödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkopen, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurden Infusionsreaktionen beobachtet, darunter auch lebensbedrohliche. Mögliche Anzeichen und Symptome sind Fieber, Schüttelfrost, Arthralgie, Myalgie, Gesichtsrötung, Gesichtsödem, Larynxödem, Erbrechen, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Hypotonie, Synkope, Engegefühl in der Brust oder Angina pectoris. Diese Reaktionen können sofort oder bis zu 24 Stunden nach der Verabreichung von Kyprolis auftreten. Dexamethason sollte vor der Gabe von Kyprolis verabreicht werden, denn dadurch werden Häufigkeit und Schweregrad der Reaktionen reduziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefe Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit», Kontrazeption.
• +Fälle von venösen thromboembolischen Ereignissen, einschliesslich tiefer Venenthrombose und Lungenembolie mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die Kyprolis erhielten. Eine Thromboseprophylaxe wird empfohlen, welche auf der individuellen Nutzen-Risiko-Bewertung basieren sollte. Siehe auch Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit», Kontrazeption.
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischem Syndrom (TTP/HUS). Einige dieser Ereignisse waren letal. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TTP/HUS hin überwacht werden. Wenn eine solche Diagnose vermutet wird, muss Kyprolis abgesetzt werden und die Patienten müssen auf eine mögliche TTP/HUS hin untersucht werden. Wenn eine TTP/HUS ausgeschlossen wurde, kann die Behandlung mit Kyprolis wieder aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor eine TTP/HUS entwickelt haben, unbedenklich ist.
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie berichtet, einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura und hämolytisch-urämischen Syndroms (TTP/HUS). Einige dieser Ereignisse waren letal. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer TTP/HUS hin überwacht werden. Wenn eine solche Diagnose vermutet wird, muss Kyprolis abgesetzt werden und die Patienten müssen auf eine mögliche TTP/HUS hin untersucht werden. Wenn eine TTP/HUS ausgeschlossen wurde, kann die Behandlung mit Kyprolis wieder aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wiederaufnahme einer Kyprolis-Therapie bei Patienten, die zuvor eine TTP/HUS entwickelt haben, unbedenklich ist.
• -In vitro ist Carfilzomib kein Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Daher wir nicht angenommen, dass es aufgrund einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind.
• +In vitro ist Carfilzomib kein Hemmer von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 und 2D6. Daher wird nicht angenommen, dass es aufgrund einer Inhibition die Exposition von Arzneimitteln beeinflusst, die Substrate dieser Enzyme sind.
• +Fertilität
• +Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Carfilzomib durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3'417) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 3417) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• +Es wurde folgende Klassifizierung verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (31.3%), Pneumonie (13.6%), Bronchitis (10.1%).
• -Häufig: Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Sepsis, Virusinfektionen, Gastroenteritis, Lungeninfektion, Nasopharyngitis.
• -Gelegentlich: Septischer Schock, Clostridium-difficile-Kolitis, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion.
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (26.4%), Pneumonie (14.0%), Nasopharyngitis (10.7%), Bronchitis (10.4%).
• +Häufig: Harnwegsinfektionen, Influenza, Rhinitis, Sepsis, Virusinfektionen, Gastroenteritis, Lungeninfektion.
• +Gelegentlich: septischer Schock, Clostridium-difficile-Kolitis, Reaktivierung einer Hepatitis-B-Virusinfektion.
• -Sehr häufig: Anämie (42.3%), Thrombozytopenie (32.0%), Neutropenie (22.4%), Lymphopenie (11.2%), Leukopenie (10.6%).
• +Sehr häufig: Anämie (42.8%), Thrombozytopenie (32.3%), Neutropenie (22.5%), Lymphopenie (11.1%), Leukopenie (10.7%).
• -Gelegentlich: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS).
• -Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), thrombotische Mikroangiopathie.
• +Gelegentlich: thrombotische Mikroangiopathie.
• +Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP).
• -Sehr häufig: verminderter Appetit (13.8%), Hypokaliämie (13.3%), Hyperglykämie (10.1%).
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (14.0%), Hypokaliämie (13.4%), Hyperglykämie (10.1%).
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.1%).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (18.3%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (18.3%), periphere Neuropathie (10.9%), Schwindel (10.5%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (18.5%), periphere Neuropathie (11.0%), Schwindel (10.6%).
• -Gelegentlich: reduzierte Ejektionsfraktion, Herzstillstand, myokardiale Ischämie, Perikarderguss, Perikarditis.
• +Gelegentlich: reduzierte Ejektionsfraktion, Herzstillstand, Kardiomyopathie, myokardiale Ischämie, Perikarderguss.
• +Selten: Perikarditis.
• -Sehr häufig: Hypertonie (19.2%).
• +Sehr häufig: Hypertonie (19.5%).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (24.6%), Husten (24.6%).
• +Sehr häufig: Husten (24.9%), Dyspnoe (24.7%).
• -Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie, Pneumonitis, ARDS, akute respiratorische Insuffizienz, interstitielle Lungenerkrankung.
• +Gelegentlich: pulmonale Hämorrhagie, Pneumonitis, ARDS, interstitielle Lungenerkrankung, akute respiratorische Insuffizienz.
• -Sehr häufig: Übelkeit (30.3%), Durchfall (30.0%), Erbrechen (17.6%), Verstopfung (16.2%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (30.6%), Durchfall (30.6%), Erbrechen (18.0%), Verstopfung (16.3%).
• -Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, gastrointestinale Perforation.
• +Gelegentlich: gastrointestinale Hämorrhagie, Darmverschluss.
• +Selten: gastrointestinale Perforation.
• -Häufig: erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, Hyperbilirubinämie, erhöhte Gammaglutamyltransferase.
• +Häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Hyperbilirubinämie, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (17.9%), Muskelkrämpfe (13.4%), Arthralgie (12.0%), Schmerzen in den Extremitäten (11.3%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (18.3%), Muskelkrämpfe (13.4%), Arthralgie (12.3%), Schmerzen in den Extremitäten (11.4%).
• -Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (12.4%).
• +Sehr häufig: erhöhter Kreatininspiegel im Blut (12.5%).
• -Sehr häufig: Fatigue (36.2%), Pyrexie (29.1%), Infusionsreaktionen (33.8%), periphere Ödeme (17.9%), Asthenie (13.6%).
• +Sehr häufig: Fatigue (36.4%), Infusionsreaktionen (33.8%), Pyrexie (29.3%), periphere Ödeme (18.1%), Asthenie (13.8%).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Reaktionen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: L01XX45
• +ATC-Code
• +L01XX45
• -Pharmakodynamische Wirkung
• -Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m2 führten zu einer konsistenten (≥80%) Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m2 zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
• +Pharmakodynamik
• +Die intravenöse Verabreichung von Carfilzomib führte zu einer Unterdrückung der Chymotrypsin-ähnlichen (CT-L) Aktivität der Proteasomen, gemessen im Blut, 1 Stunde nach Gabe der ersten Dosis. Dosen ≥15 mg/m² führten konsistent (≥80%) zu einer Inhibition der CT-L-Aktivität der Proteasomen. Zudem führte die Verabreichung von Carfilzomib in einer Dosis von 20 mg/m² zu einer Hemmung der LMP2-(latent membrane protein 2)- und der MECL1-(multicatalytic endopeptidase complex like 1)-Untereinheiten des Immunoproteasoms, die sich im Bereich von 26% bis 32% bzw. 41% bis 49% bewegte. In jeder Behandlungswoche wurde die Proteasom-Inhibition nach Gabe der ersten Carfilzomib-Dosis ≥48 Stunden aufrechterhalten. Die Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason schien keinen Einfluss auf die Proteasom-Inhibition zu haben.
• -Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Klinische Wirksamkeit
• -Biotransformation
• +Metabolismus
• -Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +
• -Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2 °C-8 °C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25 °C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.
• -Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C-8 °C nicht überschreiten.
• +Die Zeitdauer von der Rekonstitution bis zur Verabreichung sollte 24 Stunden nicht überschreiten. Die rekonstituierte Lösung kann in der Durchstechflasche, in der Spritze oder im Infusionsbeutel gekühlt (2-8 °C) bis zu 24 Stunden oder bei oder unterhalb Raumtemperatur (25 °C) bis zu 4 Stunden aufbewahrt werden.
• +Das Produkt sollte aus mikrobiologischer Sicht sofort verwendet werden. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2-8 °C nicht überschreiten.
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C-8 °C).
• -Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Durchstechflaschen in der Originalverpackung aufbewahren, um sie vor Licht zu schützen.
• -Februar 2020.
• -Version #121119
• +Mai 2020.
• +Version #100320