• -·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen. ·Bei Anstieg auf ≥0.5× 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <0.5× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -·Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und orale Temperatur>38.5 °C oder zwei aufeinander folgende Messungen>38.0 °C für 2 Stunden ·Dosis absetzen. ·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.
• -·Thrombozytenzahl <10× 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen. ·Bei Anstieg auf ≥10× 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <10× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +·Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥0.5× 109/l mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <0.5× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +·Febrile Neutropenie Absolute Neutrophilenzahl <0.5× 109/l und orale Temperatur >38.5 °C oder zwei aufeinander folgende Messungen >38.0 °C für 2 Stunden ·Dosis stoppen. ·Wenn die absolute Neutrophilenzahl auf den Ausgangswert zurückkehrt und das Fieber abklingt, mit der gleichen Dosierung fortfahren.
• +·Thrombozytenzahl <10× 109/l oder Anzeichen einer Blutung mit Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen. ·Bei Anstieg auf ≥10× 109/l und/oder wenn die Blutung unter Kontrolle ist, mit der gleichen Dosis fortfahren. ·Bei nachfolgendem Abfall auf <10× 109/l die obigen Empfehlungen befolgen und bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2 × Ausgangswert oder ·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• +·Serum-Kreatinin gleich oder höher als 2× Ausgangswert oder ·Kreatinin-Clearance <15 ml/min (oder Abfall der Kreatinin-Clearance auf ≤50% des Ausgangswerts) oder Dialysepflichtigkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen und mit der Überwachung der Nierenfunktion (Serum-Kreatinin oder Kreatinin-Clearance) fortfahren. ·Die Behandlung mit Kyprolis wieder aufnehmen, wenn sich die Nierenfunktion erholt hat (Abweichung vom Ausgangswert höchstens 25%); dabei die Dosis zu Beginn um 1 Stufe reduzieren.a ·Bei Patienten, die eine Dialyse erhalten, sollte Kyprolis nach der Dialyse verabreicht werden.
• -·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis absetzen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• +·Alle anderen nicht-hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ·Dosis stoppen bis zum vollständigen Abklingen oder bis der Ausgangszustand wieder erreicht ist. ·Bei Wiederaufnahme der Kyprolis-Behandlung eine Reduktion der Dosis um 1 Stufe in Betracht ziehen.a
• -Es wurden keine systematischen Untersuchungen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
• +Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung waren von der Teilnahme an Studien mit Kyprolis in Kombination mit entweder Lenalidomid und Dexamethason oder mit Dexamethason allein ausgeschlossen.
• +Bei Patienten mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Kyprolis nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Die Leberenzyme sollten zu Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden, unabhängig vom Ausgangswert.
• -Flüssigkeitszufuhr und -Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
• +Flüssigkeitszufuhr und –Überwachung und Monitoring der Elektrolyte
• -Nach der Verabreichung von Kyprolis wurden das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Ejektionsfraktion), myokardiale Ischämie und Herzinfarkt beobachtet. Es kam zu einem Todesfall durch Herzstillstand innerhalb eines Tages nach Verabreichung von Kyprolis und es wurde über Herzversagen und Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang berichtet.
• -Obwohl vor der Verabreichung der ersten Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydration erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nach der Verabreichung von Kyprolis wurden das erstmalige Auftreten oder die Verschlechterung einer Herzinsuffizienz (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, Lungenödem, verringerte Ejektionsfraktion), myokardiale Ischämie und Herzinfarkt beobachtet. Herzstillstand mit Todesfolge trat innerhalb eines Tages nach Verabreichung von Kyprolis auf und es wurde über Herzversagen und Herzinfarkt mit tödlichem Ausgang berichtet.
• +Obwohl vor der Verabreichung der Dosis in Zyklus 1 eine adäquate Hydratation erforderlich ist, sollten alle Patienten auf Anzeichen einer Flüssigkeitsüberladung hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit einem Risiko für eine Herzinsuffizienz. Bei Patienten mit einer vorbestehenden Herzinsuffizienz oder mit erhöhtem Risiko für eine Herzinsuffizienz kann, falls klinisch angezeigt, das Flüssigkeitsgesamtvolumen angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine komplette kardiologische Untersuchung erhalten, bevor sie die Behandlung mit Kyprolis beginnen. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben.
• +Das Risiko einer Herzinsuffizienz ist bei älteren Patienten (≥75 Jahre) erhöht. Patienten mit einer Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Klassen III und IV, einem kürzlich aufgetretenen Herzinfarkt oder mit Überleitungsstörungen, die nicht medikamentös kontrolliert sind, wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Bei diesen Patienten ist möglicherweise das Risiko für kardiale Komplikationen erhöht. Patienten mit Zeichen oder Symptomen einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III oder IV, einem kürzlich erfolgten Herzinfarkt (in den letzten 4 Monaten) sowie Patienten mit einer unkontrollierten Angina oder Arrhythmie sollten eine ausführliche medizinische Untersuchung erhalten, bevor die Behandlung mit Kyprolis begonnen wird. Diese Untersuchung sollte den Status des Patienten optimieren, wobei speziell der Blutdruck und das Flüssigkeitsmanagement berücksichtigt werden sollten. Danach sollten die Patienten mit Vorsicht behandelt werden und unter engmaschiger Nachbetreuung bleiben.
• -Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Das Risiko war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die Kyprolis erhielten, wurde über Fälle von akutem Nierenversagen berichtet. Bei Patienten mit fortgeschrittenem rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die Kyprolis als Monotherapie erhielten, wurde häufiger über ein akutes Nierenversagen berichtet. Das Risiko war erhöht bei Patienten, bei denen die geschätzte Kreatinin-Clearance (berechnet mit der Cockroft-Gault-Formel) vor der Verabreichung von Kyprolis erniedrigt war. Die Nierenfunktion sollte monatlich überprüft werden durch Messen des Serum-Kreatinins und/oder Abschätzen der Kreatinin-Clearance. Falls erforderlich, sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
• +Es wurde über Fälle von Leberinsuffizienz berichtet, darunter waren auch solche mit tödlichem Ausgang. Kyprolis kann zu einer Erhöhung der Serumtransaminasen führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unabhängig von den Ausgangswerten sollten die Leberenzyme zu Behandlungsbeginn und monatlich während der Behandlung mit Carfilzomib kontrolliert werden.
• -Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Kyprolis verursacht eine Thrombozytopenie, wobei der Thrombozyten-Nadir jeweils an Tag 8 oder Tag 15 der 28tägigen Zyklen beobachtet wurde und die Thrombozytenzahl bis zum Beginn des nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht hatte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung mit Kyprolis sollte die Thrombozytenzahl regelmässig kontrolliert werden. Falls erforderlich sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung gestoppt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und humanes CYP3A4 nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor des CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.
• +In vitro-Studien deuteten darauf hin, dass Carfilzomib humanes CYP3A4 in kultivierten frischen Hepatozyten nicht induzierte. Eine klinische Studie, in der Midazolam als CYP3A-Testsubstanz verwendet wurde, zeigte, dass die Pharmakokinetik von Midazolam durch die gleichzeitige Verabreichung von Carfilzomib nicht beeinflusst wurde. Deshalb wird erwartet, dass Carfilzomib den Metabolismus von CYP3A4/5-Substraten nicht hemmt und CYP3A4 beim Menschen nicht induziert. Es ist nicht bekannt, ob Carfilzomib bei therapeutischen Konzentrationen ein Induktor von CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 und 2B6 ist. Es ist Vorsicht geboten, wenn Carfilzomib mit Arzneimitteln kombiniert wird, die Substrate dieser Enzyme sind, wie z.B. orale Kontrazeptiva. Es sollten effektive Massnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie aktuelle Fachinformation zu Lenalidomid). Falls die Patientin orale Kontrazeptiva nimmt, sollte eine alternative Methode zur effektiven Kontrazeption angewendet werden.
• -In klinischen Studien wurden Müdigkeit, Schwindel, Ohnmacht, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und/oder Blutdruckabfall beobachtet. Patienten, die eine Kyprolis-Therapie erhalten, sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten von einem dieser Symptome nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• +In klinischen Studien wurden Fatigue, Schwindel, Ohnmacht, verschwommenes Sehen, Schläfrigkeit und/oder Blutdruckabfall beobachtet. Patienten, die eine Kyprolis-Therapie erhalten, sollten dazu angehalten werden, beim Auftreten von einem dieser Symptome nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.
• -Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: toxische Schädigung des Herzens, pulmonale Toxizität, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertonische Krise, akutes Nierenversagen, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, Hämorrhagie und Thrombozytopenie, Venenthrombose, toxischer Leberschaden, thrombotische Mikroangiopathie und PRES. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und periphere Ödeme.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der rohen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 2'044) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• +Zu den schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen, die während der Behandlung mit Kyprolis auftreten können, zählen: kardiale Toxizität, pulmonale Toxizität, pulmonale Hypertonie, Dyspnoe, Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen, akutes Nierenversagen, Tumorlyse-Syndrom, Infusionsreaktionen, Hämorrhagie und Thrombozytopenie, Venenthrombose, toxischer Leberschaden, thrombotische Mikroangiopathie und PRES. In klinischen Studien mit Kyprolis traten kardiale Toxizität und Dyspnoe normalerweise früh im Verlauf der Kyprolis-Therapie auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (traten bei >20% der Patienten auf) waren: Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Dyspnoe, Atemwegsinfektion, Husten und periphere Ödeme.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklassen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien wurden auf der Basis der reinen Inzidenzrate ermittelt, die in einem Datenbestand gepoolter klinischer Studien (n = 2'044) für die einzelnen unerwünschten Wirkungen angegeben wurde. Innerhalb jeder Systemorganklasse und Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Reaktionen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 30% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen mit Dyspnoe war nicht schwerwiegend (<5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +In klinischen Studien mit Kyprolis wurde bei rund 30% der Patienten über Dyspnoe berichtet. Die Mehrheit dieser unerwünschten Reaktionen in Form von Dyspnoe war nicht schwerwiegend (<5% der Patienten hatten ein Ereignis vom Schweregrad ≥3), klang von alleine ab, führte nur selten zu einem Abbruch der Behandlung und trat früh im Studienverlauf auf (<3 Zyklen). Zum klinischen Management einer Dyspnoe während der Behandlung mit Kyprolis siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• -Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen einer Progression der Krankheit oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zum Auftreten einer Progression oder nicht tolerierbarer Toxizität.
• -Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, dekompensierte Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• -In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14), t(14:16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). In allen vorangegangenen Therapieregimen waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
• +Diese Studie untersuchte Kyprolis in einer Anfangsdosis von 20 mg/m2, die am Tag 8 von Zyklus 1 auf 27 mg/m2 erhöht und zweimal wöchentlich während 3 von 4 Wochen als 10minütige Infusion verabreicht wurde. Die Kyprolis-Behandlung dauerte maximal 18 Zyklen, ausser sie wurde früher abgesetzt wegen Krankheitsprogression oder weil nicht tolerierbare Toxizität auftrat. Die Verabreichung von Lenalidomid und Dexamethason konnte fortgeführt werden bis zur Progression oder zum Auftreten nicht tolerierbarer Toxizität.
• +Patienten mit den folgenden Befunden wurden aus der Studie ausgeschlossen: Kreatinin-Clearance <50 ml/min, Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III bis IV oder Herzinfarkt innerhalb der letzten 4 Monate, Krankheitsprogression während der Behandlung mit einem Bortezomib-haltigen Therapieschema oder Progression während den ersten 3 Monaten nach Behandlungsbeginn mit Lenalidomid und Dexamethason oder Progression zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason, falls dies die letzte Therapielinie des Patienten war. Die eingeschlossenen Patienten waren definitionsgemäss refraktär gegenüber einer Therapie, wenn sie eines der 3 folgenden Kriterien erfüllten: kein Ansprechen (< minimales Ansprechen) auf ein Regime; Progression während eines Regimes; oder Progression innert 60 Tagen nach Abschluss eines Regimes.
• +In die Studie wurde eine repräsentative Population mit rezidiviertem multiplem Myelom eingeschlossen; der Krankheitsstatus und andere Ausgangsmerkmale waren in beiden Armen ausgeglichen, einschliesslich Alter (64 Jahre, Bereich 31-91 Jahre), Geschlecht (56% männlich), ECOG-Performance-Status (48% mit Performance-Status 1), Hochrisiko-Genmutationen bestehend aus den genetischen Subtypen t(4:14), t(14:16) oder Fehlen von 17p bei ≥60% der Plasmazellen (13%), Genmutationen mit unbekanntem Risiko einschliesslich Patienten mit Resultaten, die nicht gesammelt oder analysiert wurden (47%) sowie Erkrankung im ISS-Stadium III bei Behandlungsbeginn (20%). Die Patienten hatten 1 bis 3 vorangegangene Therapien erhalten (Median = 2), einschliesslich einer vorangegangenen Therapie mit Bortezomib (66%), Thalidomid (44%) und Lenalidomid (20%). Über alle vorangehenden Therapielinien waren 15% der Patienten refraktär gegenüber Bortezomib und 7% waren refraktär gegenüber Lenalidomid.
• -KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; NE = nicht abschätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
• +KI = Konfidenzintervall; CR = komplette Remission; EBMT = European society for Blood and Marrow Transplantation; HR = Hazard Ratio; IMWG = International Myeloma Working Group; KRd = Kyprolis, Lenalidomid und Dexamethason; NE = nicht abschätzbar; ORR = Gesamtansprechrate; OS = Gesamtüberleben; PFS = progressionsfreies Überleben; PR = partielle Remission; Rd = Lenalidomid und Dexamethason; sCR = stringente komplette Remission; VGPR = sehr gute partielle Remission
• -Biotransfusion
• -Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege waren. Cytochrom-P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung.
• +Biotransformation
• +Carfilzomib wurde schnell und extensiv metabolisiert. Bei den Metaboliten, die im humanen Plasma und Urin gemessen bzw. die in vitro durch humane Hepatozyten erzeugt wurden, handelte es sich überwiegend um Peptid-Fragmente und das Diol von Carfilzomib. Dies deutet darauf hin, dass die Spaltung durch Peptidasen und die Epoxid-Hydrolyse die Hauptabbauwege darstellen. Cytochrom-P450-vermittelte Mechanismen spielten im Carfilzomib-Metabolismus insgesamt eine untergeordnete Rolle. Die Metaboliten haben keine bekannte biologische Wirkung.
• -Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert und mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin.
• +Nach intravenöser Verabreichung von Carfilzomib-Dosen ≥15 mg/m2 wurde Carfilzomib mit einer Halbwertszeit von ≤1 Stunde am Tag 1 des Zyklus 1 rasch aus dem systemischen Kreislauf eliminiert. Die systemische Elimination betrug 151 bis 263 l/Stunde und war höher als der hepatische Blutfluss. Dies deutet darauf hin, dass Carfilzomib grösstenteils extrahepatisch eliminiert wird. Carfilzomib wird hauptsächlich durch Metabolismus eliminiert mit anschliessender Ausscheidung der Metaboliten im Urin.
• -Es wurden keine speziellen pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Der Nierenfunktionsstatus hatte keine Auswirkung auf die Elimination bzw. Exposition von Carfilzomib nach einer einzelnen oder wiederholten Verabreichung von Dosen bis 20 mg/m2 (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde untersucht bei Patienten mit einer rezidivierenden oder progressiven fortgeschrittenen Krebserkrankung mit milder (n = 14) oder moderater (n = 9) chronischer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu solchen mit normaler (n = 10) Leberfunktion.
• +Es wurden keine markanten Unterschiede der Expositionen (AUC und Cmax) beobachtet zwischen Patienten mit normaler Leberfunktion und solchen mit einer milden oder moderaten Leberfunktionsstörung (das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der AUClast bei der Dosis von 27 mg/m2 in Zyklus 1, Tag 16 bei milder und mässiger Funktionsstörung versus normaler Leberfunktion lag bei 144.4% bzw. 126.1% und bei 144.7% bzw. 121.1% bei der Dosis von 56 mg/m2 an Tag 1 in Zyklus 2). Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden milden oder moderaten Leberfunktionsstörung. Allerdings wurde eine höhere Inzidenz von Auffälligkeiten in der Leberfunktion, von unerwünschten Ereignissen ≥ Grad 3 und von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit zu Therapiebeginn milder oder mässiger Leberfunktionsstörung berichtet als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung wurde die Pharmakokinetik von Carfilzomib nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Carfilzomib wurde bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 12), und solchen mit einer milden (n = 12), moderaten (n = 10), und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung (n = 8) sowie bei Patienten unter chronischer Hämodialyse (n = 8) untersucht. Darüber hinaus wurde eine Pharmakokinetik-Studie durchgeführt bei Patienten mit einer normalen Nierenfunktion (n = 13) und bei Patienten unter Hämodialyse mit einer Nierenerkrankung im End-Stadium (ESRD, n = 10). Die Carfilzomib-Expositionen (AUC und Cmax) bei Patienten mit einer milden, moderaten und schwerwiegenden Nierenfunktionsstörung waren vergleichbar mit denen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Im Vergleich zu solchen mit normaler Nierenfunktion zeigten ESRD-Hämodialyse-Patienten eine 33% höhere Carfilzomib-AUC. Es ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich bei Patienten mit einer vorbestehenden Nierenfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -3.Alle Durchstechflaschen müssen unter aseptischen Bedingungen rekonstituiert werden. Dazu werden 5 ml (für 10 mg Durchstechflasche), 15 ml (für 30 mg Durchstechflasche) oder 29 ml (für 60 mg Durchstechflasche) steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren.
• +3.Für die aseptische Rekonstitution aller Durchstechflaschen dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden. Dazu werden 5 ml (für 10 mg Durchstechflasche), 15 ml (für 30 mg Durchstechflasche) oder 29 ml (für 60 mg Durchstechflasche) steriles Wasser für Injektionszwecke langsam durch den Stopfen IN RICHTUNG DER INNENWAND DER DURCHSTECHFLASCHE injiziert, um eine Schaumbildung zu minimieren.
• -8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 oder 100 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke geben.
• +8.Wenn die Verabreichung über einen Infusionsbeutel erfolgt, dürfen nur Nadeln mit einem Gauge-Wert von mindestens 21 (Nadeln mit einem Aussendurchmesser von höchstens 0.8 mm) verwendet werden, um die berechnete Dosis aus der Durchstechflasche zu entnehmen und in einen Infusionsbeutel (50 oder 100 ml) mit 5%iger Glucose-Lösung für Injektionszwecke zu geben.
• -Februar 2017.
• -Version #291116
• +August 2017.
• +Version #190717