• -Wirkstoffe: Mepolizumab.
• -Hilfsstoffe: Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80.
• +Wirkstoffe
• +Mepolizumab.
• +Hilfsstoffe
• +Saccharose, Dinatriumhydrogenphosphat-Heptahydrat, Polysorbat 80.
• +Schweres eosinophiles Asthma
• +
• -* Für genauere Angaben zur Patientenpopulation siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und Sicherheit.
• -Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma vertraut sind.
• +* Für genauere Angaben zur Patientenpopulation siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
• +Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• +Nucala ist angezeigt als Zusatztherapeutikum bei Erwachsenen ab 18 Jahren mit eosinophiler Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), gekennzeichnet durch folgende Kriterien:
• +·Rezidivierende oder therapieresistente EGPA
• +·Vorgängige Stabilisierung der Krankheit mit systemischen Kortikosteroiden
• +·eine Erhaltungs-Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden und allenfalls Steroid-sparenden Immunsuppressiva ist notwendig
• +Nucala sollte nur von Ärzten angewendet werden, welche mit der Behandlung von schwerem Asthma oder EGPA vertraut sind.
• +Schweres eosinophiles Asthma
• +Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• +Es wurden keine EGPA-spezifischen klinischen Dosisfindungsstudien durchgeführt. (siehe Rubrik Eigenschaften/Wirkungen, Studie MEA115921).
• +Es wird empfohlen, zwischen den einzelnen Injektionsstellen einen Abstand von wenigstens 5 cm einzuhalten (s. «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
• +Erwachsene ab 18 Jahren
• +Die empfohlene Dosis beträgt 300 mg Nucala und wird einmal alle 4 Wochen subkutan verabreicht.
• +Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nucala bei Kindern und Jugendlichen mit EGPA unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
• +
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (vgl. «Pharmakokinetik»).
• -Art der Anwendung
• +Art der Anwendung (Hinweise für die Handhabung s. «Sonstige Hinweise»)
• -Bei der Anwendung von Nucala können lokale oder systemische Hypersensitivitäts- Reaktionen auftreten. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich machen können. Nach jeder Verabreichung sollten Patienten während mindestens 30 Minuten auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden.
• +Bei der Anwendung von Nucala können lokale oder systemische Hypersensitivitäts-Reaktionen auftreten. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich machen können. Nach jeder Verabreichung sollten Patienten während mindestens 30 Minuten auf Anzeichen und Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen überwacht werden.
• -Unter der Behandlung mit Nucala können asthmabedingte unerwünschte Ereignisse oder Exazerbationen eintreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Einleitung der Behandlung mit Nucala weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.
• +Unter der Behandlung mit Nucala können asthma-bedingte unerwünschte Ereignisse oder Exazerbationen eintreten. Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen, wenn ihr Asthma nach Einleitung der Behandlung mit Nucala weiterhin unkontrolliert ist oder sich verschlechtert.
• +Schweres eosinophiles Asthma
• +EGPA
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie an Patienten mit EGPA (300 mg Mepolizumab n = 68, Placebo n = 68) wurden im Vergleich zu den Studien bei schwerem Asthma keine weiteren unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +
• -In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg–125 mg dosisabhängig. Nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen war die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µL zurückgegangen. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.
• +In klinischen Studien wurde nach einer Behandlung mit Mepolizumab eine Verminderung der Eosinophilenzahl im Blut beobachtet. Grössenordnung und Dauer dieser Verminderung waren nach subkutaner Gabe von 12.5 mg–125 mg dosisabhängig. Nach subkutaner Verabreichung von 100 mg in vierwöchigen Abständen über insgesamt 32 Wochen war die Zahl der Eosinophilen im Blut im geometrischen Mittel auf 40 Zellen/µl zurückgegangen. Das entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion von 84% gegenüber Placebo. Dieser Rückgang wurde grössenordnungsmässig bereits innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen beobachtet.
• +Bei Patienten mit EGPA ging nach subkutaner Verabreichung von 300 mg alle 4 Wochen über einen Zeitraum von 52 Wochen die Eosinophilenzahl im Blut auf einen geometrischen Mittelwert von 38 Zellen/µl zurück. Dies entspricht einer geometrisch gemittelten Reduktion um 83% vs Placebo.
• +
• -Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln. Insgesamt entwickelten 15/260 (6%) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Personen Antikörper gegen Mepolizumab. Bei einer Person unter Mepolizumab wurden neutralisierende Antikörper festgestellt. Das Vorliegen von Antikörpern gegen Mepolizumab hatte bei der Mehrzahl der Patienten keine merklichen Auswirkungen auf die PK oder PD von Mepolizumab; Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den Antikörpertitern und einer Änderung der Eosinophilenzahl lagen nicht vor.
• +Aufgrund des immunogenen Potenzials von protein- oder peptidbasierten Therapeutika können die Patienten nach der Behandlung Antikörper gegen Mepolizumab entwickeln.
• +Insgesamt entwickelten 15/260 (6%) der mit mindestens einer subkutanen Dosis in Höhe von 100 mg behandelten Personen Antikörper gegen Mepolizumab.
• +Insgesamt entwickelten 1/68 (1%) der mit mindestens einer subkutanen Mepolizumab-Dosis von 300 mg behandelten EGPA-Patienten Antikörper gegen Mepolizumab.
• +Bei einer erwachsenen Person mit schwerem Asthma wurden neutralisierende Antikörper festgestellt.
• +Das Vorliegen von Antikörpern gegen Mepolizumab hatte bei der Mehrzahl der Patienten keine merklichen Auswirkungen auf die PK oder PD von Mepolizumab; Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen den Antikörpertitern und einer Änderung der Eosinophilenzahl lagen nicht vor.
• +Schweres eosinophiles Asthma
• +
• -MEA112997 150 Zellen/µL 0,70 (0,53, 0,93)
• -300 Zellen/µL 0,52 (0,41, 0,65)
• -500 Zellen/µL 0,42 (0,32, 0,54)
• -MEA115588 150 Zellen/µL 0,61 (0,45, 0,82)
• -300 Zellen/µL 0,49 (0,38, 0,63)
• -500 Zellen/µL 0,42 (0,31, 0,55)
• +MEA112997 150 Zellen/µL 0,70 (0,53; 0,93)
• +300 Zellen/µL 0,52 (0,41; 0,65)
• +500 Zellen/µL 0,42 (0,32; 0,54)
• +MEA115588 150 Zellen/µL 0,61 (0,45; 0,82)
• +300 Zellen/µL 0,49 (0,38; 0,63)
• +500 Zellen/µL 0,42 (0,31; 0,55)
• -95%-KI (11; 184)
• +95%-KI (11, 184)
• -90%–100% 16 (23%) 7 (11%)
• -75%–<90% 12 (17%) 5 (8%)
• -50%–<75% 9 (13%) 10 (15%)
• ->0%–<50% 7 (10%) 7 (11%)
• -Keine OCS-Reduktion/unzureichende Asthmakontrolle/Behandlungsabbruch 25 (36%) 37 (56%)
• +90%–100% 75%–<90% 50%–<75% >0%–<50% Keine OCS-Reduktion/unzureichende Asthmakontrolle/Behandlungsabbruch 16 (23%) 12 (17%) 9 (13%) 7 (10%) 25 (36%) 7 (11%) 5 (8%) 10 (15%) 7 (11%) 37 (56%)
• +Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• +MEA115921 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 52-wöchige Studie, in der 136 Patienten ab 18 Jahren mit rezidivierender oder therapierefraktärer EGPA unter stabil dosierten oralen Kortikosteroiden (OCS; ≥7,5 bis ≤50 mg/Tag Prednisolon/Prednison) untersucht wurden. 53% (n = 72) der Teilnehmer erhielten gleichzeitig Immunsuppressiva in stabiler Dosierung.
• +Die Patienten erhielten eine Dosis von 300 mg Mepolizumab oder Placebo subkutan einmal alle vier Wochen, ergänzend zu ihrer Prednisolon/Prednison-Basistherapie mit oder ohne Immunsuppressiva. Die OCS-Dosis wurde nach dem Ermessen des Prüfarztes stufenweise reduziert.
• +Koprimäre Endpunkte waren die kumulative Gesamtremissionsdauer, wobei Remission definiert war als Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 (keine aktive Vaskulitis) plus Prednisolon/Prednison-Dosis ≤4 mg/Tag, sowie der Anteil der Teilnehmer in Remission nach 36 sowie nach 48 Behandlungswochen.
• +Remission
• +Im Vergleich zu Placebo erreichten die Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer. Darüber hinaus war der Anteil der Teilnehmer in Remission sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg signifikant höher als unter Placebo (Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Analysen zu den koprimären Endpunkten (ITT-Population)
• + Anzahl (%) Teilnehmer
• +Placebo n = 68 Mepolizumab 300 mg n = 68
• +Gesamtremissionsdauer während 52 Wochen
• +0 Wochen 55 (81) 32 (47)
• +>0 bis <12 Wochen 8 (12) 8 (12)
• +12 bis <24 Wochen 3 (4) 9 (13)
• +24 bis <36 Wochen 0 10 (15)
• +≥36 Wochen 2 (3) 9 (13)
• +Odds Ratio (Mepolizumab/Placebo) - 5,91
• +95%-KI 2,68; 13,03
• +p-Wert - <0,001
• +Teilnehmer in Remission in Woche 36 und 48 2 (3) 22 (32)
• +Odds Ratio (Mepolizumab/Placebo) - 16,74
• +95%-KI 3,61; 77,56
• +p-Wert - <0,001
• +
• +Odds Ratio >1 spricht zugunsten von Mepolizumab
• +Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg erreichten eine signifikant längere Gesamtremissionsdauer (p <0,001), und der Anteil der Teilnehmer in Remission war bei Anwendung der Remissionsdefinition für den sekundären Endpunkt (BVAS = 0 plus Prednisolon/Prednison ≤7,5 mg/Tag) sowohl in Woche 36 als auch in Woche 48 unter Mepolizumab 300 mg höher als unter Placebo (p <0,001).
• +Rezidive
• +Im Vergleich zu Placebo war die Zeit bis zum ersten Rezidiv (definiert als durch Vaskulitis, Asthma oder sinonasale Symptome bedingte Verschlechterung, die eine Dosiserhöhung der Kortikosteroide bzw. der Immunsuppressiva oder eine Hospitalisierung erfordert), bei Teilnehmern unter Mepolizumab 300 mg signifikant länger (p <0,001). Darüber hinaus war die annualisierte Rezidivrate bei Teilnehmern unter Mepolizumab um 50% geringer als bei Teilnehmern unter Placebo: 1,14 vs. 2,27.
• +Dosisreduktion der oralen Kortikosteroide
• +Im Vergleich zu Teilnehmern unter Placebo erhielten Teilnehmer unter Mepolizumab 300 mg in den Wochen 48 bis 52 eine geringere mittlere Tagesdosis an oralen Kortikosteroiden (p <0,001). In der Gruppe mit Mepolizumab 300 mg konnten 12 Teilnehmer (18%) die Behandlung mit oralen Kortikosteroiden gänzlich ausschleichen, gegenüber nur 2 Teilnehmern (3%) in der Placebogruppe.
• -Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 125 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
• +Nach subkutaner Verabreichung an Patienten mit mittel- bis hochgradigem Asthma zeigte Mepolizumab im Bereich zwischen 12,5 mg und 250 mg eine dosisproportionale Pharmakokinetik. Die Pharmakokinetik von Mepolizumab stimmte bei Patienten mit Asthma und EGPA überein.
• +Die beobachtete Exposition bei 300 mg in EGPA-Patienten betrug ungefähr das Dreifache der beobachteten Exposition bei 100 mg in Patienten mit schwerem Asthma.
• -Rekonstitution
• +Hinweise für die Rekonstitution einer Durchstechflasche
• -3.Nach der Rekonstitution ist Nucala vor der Anwendung visuell auf Schwebeteilchen und Trübungen zu prüfen. Die Lösung muss klar bis opaleszierend sowie farblos bis blassgelb oder blassbraun und frei von sichtbaren Schwebeteilchen sein. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und können toleriert werden. Wenn die Lösung sichtbare Schwebeteilchen oder Trübungen aufweist bzw. milchig erscheint, muss sie verworfen werden.
• +3.Nach der Rekonstitution ist Nucala vor der Anwendung visuell auf Schwebeteilchen und Trübungen zu prüfen. Die Lösung muss klar bis opaleszierend sowie farblos bis blassgelb oder blassbraun und frei von sichtbaren Schwebeteilchen sein. Kleine Luftbläschen sind jedoch zu erwarten und können toleriert werden. Wenn die Lösung sichtbare Schwebeteilchen oder Trübungen aufweist bzw. milchig erscheint, darf sie nicht verwendet werden.
• -·vor Sonnenlicht geschützt werden,
• +·vor Sonnenlicht geschützt werden.
• -Verabreichung
• -1.Zur subkutanen Verabreichung sollte vorzugsweise eine 1-mL-Spritze aus Polypropylen mit einer 13 mm langen Einmal-Nadel der Stärke 21G bis 27G verwendet werden.
• +Hinweise für die Verabreichung:
• +1.Zur subkutanen Verabreichung sollte vorzugsweise eine 1-mL-Spritze aus Polypropylen mit einer 13 mm langen Einmal-Nadel der Stärke 21 G bis 27 G verwendet werden.
• +Wenn zur Verabreichung der verschriebenen Dosis mehr als eine Durchstechflasche gebraucht werden muss, müssen die Schritte 1-3 wiederholt werden. Es wird empfohlen, zwischen den einzelnen Injektionsstellen einen Abstand von wenigstens 5 cm einzuhalten.
• +
• -November 2016.
• +Dezember 2018.