• -Composition
• -Principe actif: Cinacalcetum.
• -Excipients: Color: Indigocarminum (E 132); Excip. pro compresso obducto.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Lactab à 30 mg, 60 mg ou 90 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique, bénéficiant d'une dialyse.
• -Pour le traitement de l'hypercalcémie chez les patients atteints de cancer de la parathyroïde ou chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire pour qui la parathyroïdectomie n'est pas une option thérapeutique.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Cinacalcet-Mepha est administré par voie orale. Il est recommandé de prendre Cinacalcet-Mepha avec ou peu après les repas. Les Lactab doivent être avalés en entier, sans les fractionner.
• -Hyperparathyroïdie secondaire
• -La dose initiale recommandée chez l'adulte et le patient âgé (>65 ans) est de 30 mg une fois par jour. La posologie est ensuite augmentée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d'atteindre chez le patient dialysé un taux cible de parathormone entre 150 et 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en utilisant la méthode de la parathormone intacte (PTHi). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 h après l'administration de Cinacalcet-Mepha.
• -Au cours de la période de titration de la dose, les taux sériques de calcium doivent être fréquemment surveillés, ainsi que dans la semaine qui suit le début du traitement et après une adaptation posologique. Une fois la dose d'entretien établie, la calcémie doit être mesurée environ une fois par mois. Si les taux sériques de calcium diminuent au-dessous de la normale, des mesures appropriées devront être prises pour les faire remonter (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Le taux de parathormone doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Cinacalcet-Mepha et après chaque adaptation posologique.
• -Le taux de parathormone doit être surveillé tous les 1 à 3 mois au cours de la période d'entretien.
• -Le taux de parathormone peut être mesuré en utilisant soit la parathormone intacte (PTHi) soit la parathormone bio-intacte (PTHbi). Le traitement par Cinacalcet-Mepha ne modifie pas le rapport entre PTHi et PTHbi.
• -Cinacalcet-Mepha peut être utilisé en association avec un traitement par des chélateurs d'ions phosphate et/ou des dérivés de la vitamine D.
• -Cancer de la parathyroïde/hyperparathyroïdie primaire réfractaire
• -La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 30 mg deux fois par jour. En partant de 30 mg deux fois par jour, la posologie de Cinacalcet-Mepha peut être augmentée toutes les 2 à 4 semaines à 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg 3-4 fois par jour en fonction des besoins pour normaliser la calcémie.
• -La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement par Cinacalcet-Mepha et après chaque adaptation posologique. Une fois la dose d'entretien définie, la calcémie doit être mesurée tous les 2 à 3 mois.
• -Instructions spéciales pour le dosage
• -Insuffisance hépatique
• -Parce que les taux plasmatiques de cinacalcet peuvent être 2-4 fois supérieurs chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh B et C), ils doivent être étroitement surveillés lors de la mise en route du traitement par Cinacalcet-Mepha (voir «Pharmacocinétique»).
• -Enfants et adolescents (<18 ans)
• -Cinacalcet-Mepha n'est pas indiqué chez l'enfant et l'adolescent car aucune donnée de sécurité et d'efficacité n'est disponible (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Mises en garde et précautions
• -Crises convulsives
• -Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des convulsions ont été rapportées chez 1,2 patient pour 100 années-patients dans le groupe cinacalcet et chez 0,8 patient pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Les raisons de ces différences d'incidence des convulsions signalées ne sont pas claires. Cependant, le seuil d'apparition des convulsions est abaissé par des diminutions significatives de la calcémie.
• -Calcémie
• -Lors des essais cliniques, le traitement par cinacalcet n'a pas été entrepris chez les patients dont la calcémie était inférieure à la limite inférieure de la normale.
• -Des évènements associés à une hypocalcémie engageant le pronostic vital et des décès ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet y compris chez des patients en pédiatrie.
• -Le cinacalcet n'est pas indiqué chez les patients pédiatriques. La sécurité et l'efficacité de cinacalcet dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Le décès d'un patient présentant une hypocalcémie sévère a été rapporté au cours d'un essai clinique pédiatrique.
• -La symptomatologie de l'hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut prolonger l'intervalle QT, entraînant potentiellement une arythmie ventriculaire. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet (voir «Effets indésirables»). Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT tels que les patients ayant un antécédent de syndrome du QT long congénital ou les patients traités par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.
• -Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'hypocalcémie. La calcémie doit être mesurée dans la première semaine suivant l'initiation ou l'adaptation posologique de cinacalcet. Dès que la dose d'entretien aura été établie, la calcémie doit être mesurée environ 1 fois par mois. Si la valeur de la calcémie devient inférieure à 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l), mais reste supérieur à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si des symptômes d'hypocalcémie apparaissent, des chélateurs du phosphate à base de calcium et/ou des analogues de la vitamine D peuvent être utilisés pour élever la calcémie. Si l'hypocalcémie persiste, il est conseillé de réduire la dose de cinacalcet ou d'arrêter le traitement. Si le calcium sérique descend en dessous de 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) ou si les symptômes d'hypocalcémie se maintiennent et que la dose de vitamine D ne peut pas être augmentée, il est conseillé d'arrêter l'administration de cinacalcet jusqu'à ce que les taux de calcium sérique atteignent 8,0 mg/dl (2,0 mmol/l) et/ou que les symptômes d'hypocalcémie aient résolus. Le traitement devrait être réinitialisé en utilisant la dose immédiatement inférieure de cinacalcet.
• -Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant cinacalcet, 29% des patients participant aux études d'enregistrement de six mois, ainsi que 21% et 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l'étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieur à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).
• -Une maladie osseuse adynamique peut se développer si le taux de parathormone chute de manière chronique sous la limite inférieure de la valeur-cible recommandée (réduction du taux à moins de 1,5 fois la limite supérieure de la normale). Si le taux de parathormone s'abaisse sous la valeur cible inférieure recommandée chez les patients traités par cinacalcet, la dose des dérivés de la vitamine D ou de cinacalcet doit être réduite ou le traitement interrompu.
• -Evénements néoplasiques
• -Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des événements néoplasiques ont été rapportés chez 2,9 patients pour 100 années-patients dans le groupe cinacalcet et chez 2,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Aucun lien de cause à effet n'a été établi avec cinacalcet.
• -Testostéronémie
• -Chez les patients au stade final d'une insuffisance rénale, la testostéronémie est souvent au-dessous des limites normales. Lors d'une étude clinique menée chez des patients dialysés atteints de maladie rénale chronique, les taux de testostérone libre ont baissé de 31,3% en moyenne chez les patients du groupe cinacalcet et de 16,3% chez les patients du groupe contrôlé par placebo après 6 mois de traitement.
• -Au bout de 3 ans, aucune baisse supplémentaire de la concentration de testostérone libre et totale n'a été constatée. La signification clinique de cette baisse de la testostéronémie est inconnue.
• -Interactions
• -Interactions avec la nourriture: après administration orale de cinacalcet, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ. L'administration de cinacalcet avec des aliments entraîne une augmentation d'environ 50 à 80% de la biodisponibilité du cinacalcet. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.
• -Kétoconazole: Le cinacalcet est en partie métabolisé par l'enzyme CYP3A4. L'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur puissant de la CYP3A4, a entraîné une augmentation des taux de cinacalcet d'un facteur 2 environ. Une adaptation posologique de Cinacalcet-Mepha est nécessaire si un patient traité par Cinacalcet-Mepha débute ou arrête un traitement par un inhibiteur puissant (par ex. kétoconazole, érythromycine, itraconazole) ou un inducteur (par ex. rifampicine, phénytoïne) de cette enzyme.
• -Médicaments métabolisés par le cytochrome CYP2D6: le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6. Désipramine: l'administration concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour avec 50 mg de désipramine, un antidépresseur tricyclique principalement métabolisé par le CYP2D6, augmente significativement de 3,6 fois l'exposition de la désipramine aux métabolites puissants du CYP2D6. C'est pourquoi des adaptations posologiques des traitements concomitants peuvent être nécessaires si Cinacalcet-Mepha est administré avec des médicaments principalement métabolisés par cette enzyme (par ex. metoprolol) et en particulier ceux ayant un indice thérapeutique étroit (par ex. flécaïnide et la plupart des antidépresseurs tricycliques).
• -Amitriptyline: l'administration concomitante de cinacalcet et d'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique métabolisé en partie par le CYP2D6, a augmenté l'exposition à l'amitriptyline et à son métabolite actif, la nortriptyline, d'environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Des réductions de la dose d'amitriptyline peuvent s'avérer nécessaires chez certains patients traités par Cinacalcet-Mepha.
• -Médicaments métabolisés par d'autres enzymes du cytochrome P450 (CYP): sur la base des données in vitro, le cinacalcet n'est pas un inhibiteur des autres enzymes CYP aux concentrations qu'il atteint en clinique. Le cinacalcet n'est pas un inducteur du CYP1A2, du CYP2C19 ou du CYP3A4.
• -Aucune interaction n'a été observée lorsque cinacalcet a été administré en association avec les médicaments suivants qui sont souvent prescrits aux populations de patients cibles: sevelamer, carbonate de calcium, warfarine et pantoprazole.
• -Midazolam: L'utilisation simultanée de cinacalcet (90 mg) et de midazolam (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, administré par voie orale, n'a pas modifié la pharmacocinétique de midazolam. Ces données permettent de conclure que le cinacalcet n'a pas d'impact sur la pharmacocinétique des classes de médicaments métabolisées par le CYP3A4 tels que certains agents immunosuppresseurs, y compris la cyclosporine et le tacrolimus.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -On ne dispose d'aucune donnée sur l'administration de Cinacalcet-Mepha chez la femme enceinte. Bien que les études animales n'indiquent aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement foetal, l'accouchement ou le développement post-natal, Cinacalcet-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).
• -Allaitement
• -On ignore si le cinacalcet passe dans le lait maternel dans l'espèce humaine. Le cinacalcet est sécrété dans le lait des rates allaitantes, avec un rapport lait/plasma élevé. Selon l'importance du traitement par Cinacalcet-Mepha pour la mère, il convient donc soit de cesser l'allaitement, soit d'arrêter le traitement par Cinacalcet-Mepha.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée.
• -Effets indésirables
• -Hyperparathyroïdie secondaire, carcinome parathyroïdien et hyperparathyroïdie primaire
• -Sur la base des données disponibles issues des patients traités par cinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d'intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements.
• -Les réactions indésirables, définies comme effets indésirables et attribuées à l'administration du cinacalcet, ont été établies en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité. Les réactions indésirables rapportées par excès avec le cinacalcet par rapport au placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquent (>1/10); fréquent (>1/100, <1/10); peu fréquent (>1/1'000, <1/100); rare (>1/10'000, <1/1'000); très rare (<1/10'000).
• -Troubles du système immunitaire
• -Fréquent: réactions d'hypersensibilité.
• -Très rare: angio-Å“dème, urticaire.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquent: anorexie, diminution de l'appétit, hypocalcémies (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles du système nerveux
• -Fréquent: crises convulsives, vertige, paresthésies, maux de tête.
• -Troubles cardiaques
• -Cas isolés d'aggravation d'une insuffisance cardiaque.
• -Allongement de l'intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Troubles vasculaires
• -Fréquent: hypotension.
• -Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)
• -Fréquent: infection des voies respiratoires supérieures, dyspnée, toux.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Très fréquent: nausées, vomissements.
• -Fréquent: dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, constipation.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquent: rash.
• -Des cas isolés de réactions d'hypersensibilité cutanée graves ont été rapportés.
• -Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os
• -Très fréquent: spasmes musculaires.
• -Fréquent: myalgies, douleurs dorsales.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquent: asthénie.
• -Investigations
• -Fréquent: hypocalcémie, hyperkaliémie, diminution du taux de testostérone (voir «Mises en garde et précautions»)
• -Surdosage
• -Des doses titrées jusqu'à 300 mg une fois par jour ont été administrées en toute sécurité à des patients sous dialyse.
• -Le surdosage en Cinacalcet-Mepha peut entraîner une hypocalcémie. En cas de surdosage, on recherchera les signes et symptômes d'une hypocalcémie et on mettra en place un traitement symptomatique et de soutien. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines, l'hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: H05BX01
• -Mécanisme d'action
• -L'hyperparathyroïdie secondaire est une maladie progressive, qui s'observe chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique et se manifeste par une augmentation du taux de parathormone et par des troubles du métabolisme du calcium et du phosphore. L'augmentation du taux de parathormone stimule l'activité ostéoclastique ce qui se traduit par une résorption de l'os cortical et une fibrose médullaire. Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de parathormone. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de parathormone en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire. La diminution du taux de parathormone est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium.
• -La réduction du taux de parathormone est directement corrélée à la concentration de cinacalcet.
• -Des études réalisées sur un modèle de maladie rénale chronique chez le rat (5/6 animaux néphrectomisés) ont évalué les effets du traitement par le cinacalcet sur l'hyperplasie de la glande parathyroïde.
• -Le traitement par le cinacalcet a réduit le taux de parathormone intacte (PTHi) et la prolifération des cellules parathyroïdiennes à des niveaux comparables à ceux enregistrés chez les animaux non néphrectomisés traités par placebo; cela montre que le cinacalcet peut empêcher le développement d'une hyperparathyroïdie secondaire.
• -Hyperparathyroïdie secondaire chez les patients sous dialyse atteints de maladie rénale chronique
• -Trois études cliniques multicentriques de 6 mois, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été conduites chez des patients atteints d'une maladie rénale chronique sous dialyse, avec une hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée (n= 1136). Le groupe de patients était constitué de patients récemment placés sous dialyse et de patients sous dialyse depuis plusieurs années, la durée de la dialyse étant comprise entre 0 et 359 mois. Le cinacalcet a été administré seul ou en association avec des dérivés de la vitamine D; 34% des patients ne recevaient pas de dérivés de la vitamine D lors de l'inclusion dans l'étude. La majorité des patients (>90%) recevaient des chélateurs du phosphate. L'adaptation posologique du traitement par des chélateurs du phosphate était autorisée tout au long de l'étude. Les doses de vitamine D restaient constantes sauf si le patient développait une hypercalcémie, une hypocalcémie ou une hyperphosphatémie. Les patients ont poursuivi leur traitement antérieur qui comprenait des inhibiteurs calciques, des IEC, des bêta-bloquants, des hypoglycémiants et des hypolipémiants. Le cinacalcet (ou le placebo) a été débuté à la dose de 30 mg et titré toutes les 3-4 semaines jusqu'à une dose maximale de 180 mg une fois par jour pour atteindre un taux de PTHi de 100-250 pg/ml (10,6-26,5 pmol/l) (entre 1,5 et 4 fois la limite supérieure de la normale). Le degré de sévérité de l'hyperparathyroïdie secondaire était légère à sévère (taux de PTHi compris entre 271 à 9137 pg/ml [28,7 à 968,5 pmol/l]), avec des concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 études de 733 pg/ml et 683 pg/ml (77,7 pmol/l et 72,4 pmol/l) respectivement pour les groupes cinacalcet et placebo. Des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca × P), de calcium et de phosphore ont été observées chez les patients traités par le cinacalcet par rapport aux patients sous placebo recevant un traitement standard. Les résultats étaient cohérents entre les 3 études.
• -Des réductions de la PTHi et du Ca × P sont intervenues dans un délai de 2 semaines et se sont maintenues pendant une période allant jusqu'à 12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi et de Ca × P, de calcium et de phosphore, indépendamment de la sévérité de la maladie (c'est-à-dire indépendamment du taux initial de PTHi), de la modalité de dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et indépendamment de l'administration ou non de dérivés de la vitamine D. Environ 60% des patients atteints de PTH secondaire légère (PTHi ≥300 à ≤500 pg/ml [≥31,8 à ≤53,0 pmol/l]), modérée (PTHi >500 à 800 pg/ml [>53,0 à 84,8 pmol/l]) ou sévère (PTHi >800 pg/ml [>84,8 pmol/]) ont obtenu une réduction ≥30% des taux de PTHi. Le traitement par le cinacalcet a réduit les taux de PTHi et de Ca × P indépendamment du taux de Ca × P avant traitement.
• -EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute cause et de survenue d'évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L'étude n'a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d'évènements cardiovasculaires incluant l'infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l'insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (Risque relative (RR) 0,93; 95% interval de confiance (IC): 0,85; 1,02; p= 0.112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88; IC 95%: 0,79; 0,97.
• -Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire lorsque la parathyroïdectomie n'est pas une option thérapeutique
• -160 patients souffrant d'hyperparathyroïdie primaire ou d'un cancer des glandes parathyroïdes ont participé à l'étude clinique relative à cinacalcet. Dans une de ces études comprenant au total 46 patients, 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 17 patients ayant une hyperparathyroïdie primaire pour lesquels une parathyroïdectomie ne constituait pas une possibilité de traitement, ont été étudiés. Le traitement par cinacalcet a duré jusqu'à 158 semaines, les posologies variant entre 30 mg 2× par jour et 90 mg 4× par jour.
• -Le critère d'évaluation principal de l'étude était une diminution du calcium sérique à la fin de la phase de titration de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
• -Sur les 46 patients, 62% des patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 88% des patients ayant une hyperparathyroïdie primaire ont atteint une réduction du calcium sérique de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Chez les 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes, le taux moyen de calcium sérique était descendu de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l), alors qu'il était repassé chez les 17 patients ayant un hyperparathyroïdie primaire de 12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l à 2,6 mmol/l).
• -Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d'une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n'ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l'étude ont passé dans une phase ouverte de suivi de la tolérabilité avec un traitement au cinacalcet pendant 24 semaines pour un total de 52 semaines de durée d'étude. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p <0.001 et 84,8% versus 5,9%, p <0.001, respectivement).
• -Pharmacocinétique
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Cinacalcetum.
• +Hilfsstoffe: Color: Indigocarminum (E132); Excip. pro compresso obducto.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lactab zu 30 mg, 60 mg oder 90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.
• +Zur Behandlung der Hyperkalzämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, bei denen die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.
• +Dosierung/Anwendung
• +Cinacalcet-Mepha wird oral gegeben. Es wird empfohlen, Cinacalcet-Mepha mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen. Lactab sollen als Ganzes eingenommen und nicht geteilt werden.
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene und ältere Patienten (>65 Jahre) ist 30 mg einmal täglich. Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons zwischen 150–300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet-Mepha gemessen werden.
• +Die Serumkalziumspiegel sollten sowohl während der Dosistitration, wie auch innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich gemessen werden. Wenn der Serumkalziumspiegel unter den Normwert fällt, sollten entsprechende Massnahmen ergriffen werden, um den Serumkalziumspiegel aufrechtzuerhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Parathormon sollte 1–4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha gemessen werden.
• +Während der Erhaltungsphase sollte Parathormon alle 1–3 Monate kontrolliert werden.
• +Zur Messung des PTH Spiegels sollte entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte (bi-PTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Cinacalcet-Mepha verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.
• +Cinacalcet-Mepha kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann, sofern angemessen.
• +Nebenschilddrüsenkarzinom/Therapieresistenter primärer Hyperparathyreoidismus
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet-Mepha kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2–4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3–4× täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.
• +Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2–3 Monate gemessen werden.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Leberinsuffizienz
• +Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B, C) sollten bei der Einführung von Cinacalcet-Mepha engmaschig kontrolliert werden, da Cinacalcet in diesen Patienten 2- bis 4-fach höhere Plasmaspiegel aufweisen kann (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)
• +Cinacalcet-Mepha ist nicht indiziert für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen aufgrund fehlender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Anfälle
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 1.2 und 0.8 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe von Anfällen berichtet. Die Gründe für Unterschiede im Auftreten berichteter Krampfanfälle sind nicht klar. Durch eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel ist jedoch die Schwelle für die Auslösung von Krampfanfällen gesenkt.
• +Serumkalzium
• +Bei Patienten, deren Serumkalziumspiegel tiefer als die unterste Normgrenze lag, wurde in klinischen Studien eine Behandlung mit Cinacalcet nicht begonnen.
• +Es wurde berichtet von lebensbedrohlichen Ereignissen und Todesfällen im Zusammenhang mit Hypokalzämie bei mit Cinacalcet behandelten Patienten, einschliesslich pädiatrischen Patienten. Cinacalcet ist nicht indiziert für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Cinacalcet wurde bei der pädiatrischen Population nicht nachgewiesen. Es wurde von einem Todesfall berichtet bei einem pädiatrischen Studienpatienten mit schwerer Hypokalzämie.
• +Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was möglicherweise eine ventrikuläre Arrhythmie zur Folge hat. Ãœber Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulärer Arrhythmie sekundär zu einer Hypokalzämie wurde berichtet bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zur Vorsicht wird geraten bei Patienten mit anderen Risikofaktoren für QT-Verlängerung wie bei Patienten mit kongenitalem langem QT-Syndrom oder Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, welche dafür bekannt sind eine QT-Verlängerung hervorzurufen.
• +Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Hypokalzämiesymptome überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach dem Beginn der Behandlung oder einer Dosisanpassung von Cinacalcet gemessen werden. Wenn die Erhaltungsdosis eingestellt ist, sollte das Serumkalzium ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn das Serumkalzium unter 8.4 mg/dl (2.1 mmol/l) fällt, aber über 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) bleibt oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, können kalziumhaltige Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole verwendet werden, um den Serumkalziumspiegel anzuheben. Wenn die Hypokalzämie anhält, sollte die Dosis von Cinacalcet erniedrigt oder die Behandlung abgebrochen werden. Falls das Serumkalzium unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l) fällt oder die Symptome einer Hypokalzämie bestehen bleiben und die Dosis von Vitamin D nicht erhöht werden kann, sollte die Anwendung von Cinacalcet gestoppt werden bis ein Serumkalziumspiegel von 8.0 mg/dl (2.0 mmol/l) erreicht ist und/oder die Symptome einer Hypokalzämie verschwunden sind. Die Behandlung sollte wieder aufgenommen werden mit der nächst tieferen Dosis von Cinacalcet.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% und 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7.5 mg/dl (1.875 mmol/l).
• +Es kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln, falls der Parathormonspiegel chronisch unterhalb der unteren Grenze des empfohlenen Zielwerts abfällt (Reduktion der Spiegel auf weniger als 1,5× des höchsten Normalspiegels). Falls die PTH-Spiegel bei mit Cinacalcet behandelten Patienten tiefer als die unteren empfohlenen Zielwerte sinken, sollten die Dosierung der Vitamin-D-Sterole oder von Cinacalcet reduziert bzw. die Behandlung abgebrochen werden.
• +Neoplastische Ereignisse
• +In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie mit 3883 Dialysepatienten wurde bei 2.9 und 2.5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe von neoplastischen Ereignissen berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.
• +Testosteronspiegel
• +Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unter dem normalen Grenzwert. In einer klinischen Studie mit dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten in der Cinacalcet Gruppe um einen Mittelwert von 31,3% und bei den Patienten in der Placebo-kontrollierten Gruppe um 16,3% nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten.
• +Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung der freien und der totalen Testosteronkonzentration festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.
• +Interaktionen
• +Wechselwirkungen mit Nahrung: Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet wird die maximale Plasmakonzentration von Cinacalcet in ungefähr 2–6 Stunden erreicht. Die Verabreichung von Cinacalcet mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50–80%igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Cinacalcet. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.
• +Ketoconazol: Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken Hemmstoff von CYP3A4, resultiert in einer ungefähr 2-fachen Erhöhung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha ist notwendig, wenn ein Patient, der Cinacalcet-Mepha einnimmt, eine Therapie mit einem starken Hemmstoff (z.B. Ketoconazol, Erythromycin, Itraconazole) oder einem Induktor dieses Enzyms (z.B. Rifampicin, Phenytoin) beginnt oder beendet.
• +Arzneistoffe, die durch CYP2D6 metabolisiert werden: Cinacalcet ist ein Hemmstoff von CYP2D6. Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte die Desipramin-Exposition um das 3,6-fache in schnellen CYP2D6-Metabolisierern. Daher können Dosisanpassungen von gleichzeitig angewendeter Medikation notwendig sein, wenn Cinacalcet-Mepha zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol) und besonders diejenigen mit einer engen therapeutischen Breite (z.B. Flecainid, und die meisten trizyklischen Antidepressiva).
• +Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, ein trizyklisches Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöht bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%. Dosisreduktion von Amitriptylin kann bei einigen Patienten unter Cinacalcet-Mepha notwendig sein.
• +Arzneistoffe, die durch andere Cytochrom P450-Enzyme (CYP) metabolisiert werden: Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Hemmstoff anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.
• +Es konnten keine Interaktionen beobachtet werden, wenn Cinacalcet gleichzeitig mit folgenden Arzneimitteln zusammen verabreicht wurde, welche häufig in der Patientenzielgruppe verwendet werden: Sevelamer, Calciumcarbonat, Warfarin und Pantoprazol.
• +Midazolam: Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik jener von CYP3A4 metabolisierten Arzneimittelklassen, wie bestimmte Immunsuppressiva einschliesslich Cyclosporin und Tacrolimus, nicht beeinflusst.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Zur Anwendung von Cinacalcet-Mepha bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine schädigende Auswirkung auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung des Föten, Geburt oder postnatale Entwicklung gaben, sollte Cinacalcet-Mepha in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird. Cinacalcet wird in die Muttermilch von stillenden Ratten ausgeschieden, mit einem hohen Milch zu Plasma-Verhältnis. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit von Cinacalcet-Mepha für die Mutter, sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Cinacalcet-Mepha-Behandlung zu beenden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus, Nebenschilddrüsenkarzinom und Primärer Hyperparathyreoidismus
• +Basierend auf Daten aus Placebo-kontrollierten und einarmigen Studien mit Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, waren Ãœbelkeit und Erbrechen die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen. Ãœbelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mässig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen war hauptsächlich auf Ãœbelkeit und Erbrechen zurückzuführen.
• +Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100; <1/10), gelegentlich (>1/1'000; <1/100), selten (>1/10'000; <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Störungen des Immunsystems
• +Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.
• +Sehr selten: Angioödem, Urtikaria.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Anorexie, verminderter Appetit, Hypokalzämien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen.
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Einzelfälle mit Verschlechterung der Herzinsuffizienz.
• +QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie sekundär zu Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Funktionsstörung der Gefässe
• +Häufig: Hypotonie.
• +Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörung)
• +Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Dyspnoe, Husten
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen.
• +Häufig: Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Konstipation.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Rash.
• +Einzelfälle schwerer kutaner Hypersensibilitätsreaktionen.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Muskelspasmen.
• +Häufig: Myalgie, Rückenschmerzen.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Asthenie.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Hypokalzämie, Hyperkaliämie, verringerte Testosteronwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ãœberdosierung
• +Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich erwiesen sich bei dialysepflichtigen Patienten als unbedenklich.
• +Die Ãœberdosierung von Cinacalcet-Mepha kann zu Hypokalzämie führen. Bei Ãœberdosierung sollten Patienten in Bezug auf Anzeichen und Symptome einer Hypokalzämie beobachtet werden und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Ãœberdosierung.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: H05BX01
• +Wirkungsmechanismus
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zu Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agenz. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.
• +Die Reduktion der Parathormonspiegel korreliert direkt mit der Cinacalcet-Konzentration.
• +Studien der chronischen Niereninsuffizienz (5/6 Entfernung der Niere) im Rattenmodell untersuchten die Effekte einer Cinacalcet-Behandlung auf die Hyperplasie der Nebenschilddrüse.
• +Die Behandlung mit Cinacalcet senkte das intakte PTH (iPTH) und die Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen auf ein Niveau, welches mit Placebo-behandelten Tieren vergleichbar war, die keiner Entfernung der Niere unterzogen wurden. Dies zeigt, dass Cinacalcet die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus verhindern kann.
• +Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung
• +Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n= 1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin-D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin-D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3–4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1× täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10,6–26,5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1,5 und 4× höher als die obere Grenze des Normalbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28,7 und 968,5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen Basis-iPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77,7 bzw. 72,4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca × P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.
• +Reduktionen der iPTH- und Ca × P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca × P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der Basis-iPTH-Konzentration), der Dialysemodalitäten (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31,8 bis ≤53,0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53,0 bis 84,8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84.8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca × P-Spiegel, unabhängig vom Ca × P-Spiegel vor der Behandlung.
• +EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0.93; 95% Confidence Interval (CI): 0.85, 1.02; p= 0.112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0.88; 95% CI: 0.79, 0.97.
• +Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus, falls die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt
• +160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit gesamthaft 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt, untersucht. Die Behandlung mit Cinacalcet dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2× täglich und 90 mg 4× täglich variierten.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase von ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).
• +Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums von ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14,1 mg/dl auf 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l auf 3,1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12,7 mg/dl auf 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l auf 2,6 mmol/l) zurückging.
• +67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalzium (>11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) und ≤12.5 mg/dl (3.12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase weiter zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10.3 mg/dl (2.57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0.25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75.8% vs 0%, p <0.001, respektive 84.8% vs 5.9%, p <0.001).
• +Pharmakokinetik
• -Après administration orale de cinacalcet, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ.
• -Après absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon un mode biphasique, avec une demi-vie initiale d'environ 6 heures et une demi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent un état d'équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. La pharmacocinétique du cinacalcet ne se modifie pas au cours du temps.
• +Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2–6 Stunden erreicht.
• +Nach der Absorption fällt die Cinacalcet Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30–40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.
• -Le volume de distribution est élevé (environ 1000 litres). Le cinacalcet se lie à 97% environ aux protéines plasmatiques et diffuse de manière minimale dans les globules rouges.
• -Métabolisme
• -Le cinacalcet est métabolisé par de multiples enzymes, mais principalement par le CYP3A4 et le CYP1A2. Les principaux métabolites circulants sont inactifs. Le cinacalcet est rapidement et en majeure partie métabolisé par oxydation suivie d'une conjugaison.
• +Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l). Cinacalcet wird zu ungefähr 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.
• +Metabolismus
• +Cinacalcet wird durch verschiedene Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten sind inaktiv. Cinacalcet wird schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert.
• -Les métabolites radiomarqués sont principalement éliminés par voie rénale. Environ 80% de la dose sont retrouvés dans les urines et 15% dans les fèces.
• -Linéarité/non linéarité
• -L'aire sous la courbe (AUC) et la Cmax du cinacalcet augmentent de façon sensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg.
• -Données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• -Le nadir de PTH est atteint environ 2 à 6 heures après l'administration et correspond à la Tmax du cinacalcet. Après avoir atteint l'état d'équilibre, la calcémie reste stable entre deux prises.
• -Cinétique pour certains groupes de patients
• -Patients âgés: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l'âge n'a été observée. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.
• -Insuffisance rénale: le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation posologique liée au degré de la fonction rénale n'est donc nécessaire.
• -Insuffisance hépatique: une insuffisance hépatique légère n'a pas modifié de façon marquée la pharmacocinétique du cinacalcet. L'ASC moyenne du cinacalcet est environ 2 fois plus élevée chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère, comparée aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les doses étant titrées pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d'efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n'est nécessaire chez les sujets insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Sexe: aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction du sexe n'a été observée. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.
• -Enfant et adolescent (<18 ans)
• -La pharmacocinétique d'une dose unique de 15 mg de cinacalcet a été étudiée chez 12 patients souffrant d'une pathologie rénale chronique et nécessitant une dialyse (6 enfants et 6 adolescents). L'AUC médiane et le Cmax étaient chez les enfants (6-11 ans) environ 2 fois plus élevés que chez les adolescents. Ces données ne permettent pas d'émettre de recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions»).
• -Données précliniques
• -Les études à long terme menées chez le chien et le singe ont mis en évidence des symptômes de vomissements ainsi que des signes généraux d'hypocalcémie. Toutefois, aucun changement histopathologique n'a été observé. Bien qu'aucun signe d'allongement de l'intervalle QT ne soit apparu dans les études de télémétrie sur chien conscient ainsi que dans les essais in vitro (canal HERG), ces effets ont été observés dans les études à long terme chez le singe.
• -Le cinacalcet n'est pas tératogène chez le lapin. Sur la base de l'ASC, la dose maximale administrée était 0,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l'hyperparathyroïdie secondaire (180 mg par jour). De même, le cinacalcet n'est pas tératogène chez le rat. Sur la base de l'ASC, la dose testée était 4,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l'hyperparathyroïdie secondaire. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été mis en évidence à une dose 4 fois supérieure à la dose humaine de 180 mg par jour. Pour une petite population de patients recevant la dose clinique maximale de 360 mg par jour, les valeurs limites de tolérance sont environ moitié moindres que celles précitées.
• -Chez la rate gravide, le poids corporel et la prise de nourriture ont légèrement baissé à la posologie la plus haute. Un poids réduit des fÅ“tus de rat ont été observé à des doses induisant une hypocalcémie sévère chez les animaux mères. Il a été démontré que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.
• -Le cinacalcet ne montre aucun potentiel génotoxique ou cancérogène. Suite à l'hypocalcémie dose-limitée observée en expérimentation animale, les valeurs limites de tolérance issues des études de toxicologie sont basses. Une cataracte et une opacité du cristallin ont été observées chez les rongeurs lors d'études de toxicologie et de cancérogénicté à doses répétées. Ces manifestations ne sont pas apparues dans les études animales chez le chien ou le singe ni dans les études cliniques contrôlant la formation de la cataracte. L'apparition possible d'une cataracte chez les rongeurs suite à une hypocalcémie est un phénomène connu.
• -Remarques particulières
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
• -Remarques concernant le stockage
• -Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
• -Numéro d’autorisation
• +Radioaktiv-markierte Metaboliten wurden vorwiegend renal eliminiert. Ungefähr 80% der Dosis wurde im Urin, 15% im Faeces wiedergefunden.
• +Linearität/Nicht-Linearität
• +Die AUC und Cmax von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30–180 mg.
• +Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Zusammenhänge
• +Der Nadir für PTH tritt ungefähr 2–6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht dem Tmax von Cinacalcet. Nach Erreichen des Steady-States bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Ältere Patienten: Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Alter gefunden werden. Daher ist keine altersspezifische Dosisanpassung notwendig.
• +Niereninsuffizienz: Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz und den Patienten in der Hämodialyse und Peritonealdialyse ist vergleichbar mit dem gesunder Probanden. Keine Dosisanpassung abhängig vom Grad der Nierenfunktion ist notwendig.
• +Leberinsuffizienz: Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merkbar. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion, ist die durchschnittliche AUC in Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und in Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Da die Dosierung für jeden einzelnen Patienten nach den Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern auftitriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Geschlecht: Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Geschlecht. Daher ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.
• +Kinder und Jugendliche (<18 Jahre)
• +Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und Cmax lagen bei Kindern (6–11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosisempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Präklinische Daten
• +Langzeitstudien bei Hunden und Affen zeigten Symptome des Erbrechens sowie generelle Anzeichen der Hypokalzämie. Histopathologisch waren jedoch keine Veränderungen festzustellen. Obwohl in Telemetriestudien am wachen Hund und in in-vitro-Untersuchungen (hERG-Kanal) keine Anzeichen einer QT-Intervallverlängerung vorliegen, sind bei Langzeitaffenstudien solche Effekte beobachtet worden.
• +Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC Basis – bei 0,4 Mal der maximalen Dosen bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4,4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.
• +Bei trächtigen Ratten in der höchsten Dosierung haben das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme leicht abgenommen. Reduzierte Gewichte von Rattenfoeten wurden bei Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es zeigte sich, dass Cinacalcet die Plazentaschranke bei Kaninchen passiert.
• +Cinacalcet zeigte keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potential. Sicherheitsgrenzwerte aus den toxikologischen Studien sind aufgrund der im Tiermodell beobachteten dosis-limitierten Hypokalzämie gering. Katarakte und Linsentrübungen wurden in toxikologischen und karzinogenen Studien an Nagetieren mit wiederholten Dosierungen beobachtet. Diese Erscheinungen traten nicht in Tierstudien an Hunden oder Affen oder in den klinischen Studien auf, bei welchen Katarakt-Bildung kontrolliert wurden. Es ist bekannt, dass Katarakte bei Nagetieren infolge einer Hypokalzämie auftreten können.
• +Sonstige Hinweise
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Nicht über 30 °C lagern. Nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Cinacalcet-Mepha, Lactab 30 mg: 28 Lactab (B)
• -Cinacalcet-Mepha, Lactab 60 mg: 28 Lactab (B)
• -Cinacalcet-Mepha, Lactab 90 mg: 28 Lactab (B)
• -Titulaire de l’autorisation
• +Packungen
• +Cinacalcet-Mepha Lactab 30 mg: 28 Lactab (B)
• +Cinacalcet-Mepha Lactab 60 mg: 28 Lactab (B)
• +Cinacalcet-Mepha Lactab 90 mg: 28 Lactab (B)
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Juillet 2014.
• -Numéro de version interne: 1.3
• +Stand der Information
• +Juli 2014.
• +Interne Versionsnummer: 1.3