• -Pulver: Glycinum, Natrii chloridum (enthält 1.9 mg Natrium/Durchstechflasche für 250, 500, 1000 IE / 3.6 mg Natrium/Durchstechflasche für 2000, 3000 IE), Calcii chloridum dihydricum, Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80 (aus genetisch verändertem Mais, Zea mays, hergestellt).
• -Lösungsmittel: 2.5 ml Aqua ad injectabilia (für 250 IE, 500 IE, 1000 IE)/ 5 ml Aqua ad injectabilia (für 2000 IE, 3000 IE).
• +Pulver: Glycinum, Natrii chloridum (enthält 1.9 mg Natrium/Durchstechflasche für 250, 500, 1000 IE/3.6 mg Natrium/Durchstechflasche für 2000, 3000 IE), Calcii chloridum dihydricum, Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 80 (aus genetisch verändertem Mais, Zea mays, hergestellt).
• +Lösungsmittel: 2.5 ml Aqua ad injectabilia (für 250 IE, 500 IE, 1000 IE)/5 ml Aqua ad injectabilia (für 2000 IE, 3000 IE).
• -Patienten mit Leber-/Nierenfunktionsstörung:
• +Patienten mit Nierenfunktions-/Leberfunktionsstörung:
• -Die Angaben zum Sicherheitsprofil von Kovaltry basieren auf insgesamt 193 Patienten aus drei Phase-III-Studien.
• -Es wurden Überempfindlichkeit oder allergische Reaktionen (die Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Flushing, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Brustenge, Kribbelgefühl, Erbrechen, pfeifende Atmung einschliessen können) beobachtet, die in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) fortschreiten können.
• -Es kann zur Bildung von Antikörpern gegen Maus- und Hamsterproteine mit entsprechenden Überempfindlichkeitsreaktionen kommen.
• +Die Angaben zum Sicherheitsprofil von Kovaltry basieren auf insgesamt 236 Patienten (193 PTPs, 43 PUPs/MTPs) aus drei Phase-III-Studien. Die mediane Studiendauer der Sicherheitspopulation betrug 558 Tage (Bereich: 14 – 2436 Tage) mit einem Median von 183 Expositionstagen (Bereich: 1 - 1230 Expositionstage). Die Mehrheit der Patienten (n=201 von 236 resp. 85%) akkumulierte ≥100 Expositionstage. Die Gesamtzahl an Expositionstagen für alle Behandlungen (Prophylaxe, Bedarfsbehandlung, perioperatives Management, pharmakokinetische (PK) Studien und Immuntoleranz-Induktionen) betrug 65029 Expositionstage, wovon 59585 Expositionstage auf die Prophylaxe entfallen. Studienteilnehmende, die Kovaltry im Rahmen von perioperativem Management (n=5) mit Behandlungsperioden von 2-3 Wochen, und solche, die Einzeldosen an Kovaltry im Rahmen von PK-Studien erhalten haben (n=6), wurden aus der gepoolten Sicherheitspopulation ausgeschlossen. Die häufigste unerwünschte Wirkung in der gepoolten Population war Fieber (9.3%), Kopfschmerzen (8.5%) und Ausschlag (5.5%). Die häufigste unerwünschte Wirkung bei PUPs/MTPs war FVIII-Inhibition (siehe auch «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen/Immunogenität»).
• -Häufig: Lymphadenopathie.
• +Gelegentlich: Lymphadenopathie.
• -Sehr häufig: Faktor-VIII-Inhibition bei PUPs.
• +Sehr häufig: Faktor-VIII-Inhibition bei PUPs/MTPs.
• -Häufig: Palpitationen (Herzrasen), Sinustachykardie.
• +Gelegentlich: Palpitationen (Herzrasen), Sinustachykardie.
• -Häufig: Pruritus (Juckreiz), Hautausschlag, allergische Dermatitis.
• -Gelegentlich: Nesselsucht.
• +Häufig: Pruritus (Juckreiz), Hautausschlag, Nesselsucht.
• +Gelegentlich: allergische Dermatitis.
• -Häufig: Fieber, Brustschmerzen, Brustkorbbeschwerden, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Paravasation, Bluterguss, Schmerzen an der Injektionsstelle, Juckreiz, Schwellungen).
• +Häufig: Fieber, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (Paravasation, Bluterguss, Schmerzen an der Injektionsstelle, Juckreiz, Schwellungen).
• +Gelegentlich: Brustschmerzen, Brustkorbbeschwerden.
• +
• -Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen standen bei PTPs mit möglichen Überempfindlichkeitsreaktionen im Zusammenhang, einschliesslich Kopfschmerzen, Fieber, Juckreiz, Hautausschlag und Bauchbeschwerden. Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei PUPs/MTPs waren Faktor-VIII-Inhibition und Fieber.
• +Faktor VIII Inhibition bei PTPs (Gepoolte Studienpopulation, n=193).
• -Die Immunogenität von Kovaltry wurde an vorbehandelten Patienten (PTPs) und 37 PUPs/6 MTPs untersucht. In klinischen Studien mit Kovaltry an etwa 200 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII <1%), die an ≥50 Expositionstagen mit Faktor-VIII-Konzentraten vorbehandelt waren, ist ein Fall von transient niedrigem Hemmkörpertiter aufgetreten.
• -In der klinischen Studie mit nicht vorbehandelten und minimal vorbehandelten Patienten (PUPs/MTPs) (definiert als ≤3 Expositionstage Behandlung mit einem Faktor-VIII Präparat zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) wurden bei 23 von 42 Patienten Faktor-VIII-Inhibitoren festgestellt mit einem Median (Bereich) von 9 (4-42) Expositionstagen zum Zeitpunkt des ersten positiven Inhibitorbefunds. 6 von diesen 23 Patienten hatten einen tiefen Inhibitortiter (≤5.0 B.E.) während 17 Patienten einen hohen (≥5.0 B.E.) aufwiesen.
• -In abgeschlossenen klinischen Studien mit 51 pädiatrischen vorbehandelten Patienten (PTPs) wurden hinsichtlich der Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.
• +Die Immunogenität von Kovaltry wurde an vorbehandelten Patienten (193 PTPs) und 37 PUPs/6 MTPs untersucht. In klinischen Studien mit Kovaltry an etwa 200 pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit schwerer Hämophilie A (Faktor-VIII <1%), die an ≥50 Expositionstagen mit Faktor-VIII-Konzentraten vorbehandelt waren, ist ein Fall von transient niedrigem Hemmkörpertiter aufgetreten. Bei einem 13-jährigen PTP wurde nach 549 Expositionstagen ein Peak Titer von 1.0 B.E./ml gemessen, zeitgleich mit einer akuten Infektion und positiven IgG-Anticardiolipin-Antikörpern. Die Faktor-VIII-Recovery war normal (2.7 IE/dl und IE/kg).
• +In der klinischen Studie mit nicht vorbehandelten und minimal vorbehandelten Patienten (PUPs/MTPs ) (definiert als ≤ 3 Expositionstage Behandlung mit einem Faktor-VIII Präparat zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses) wurden bei 23 von 42 Patienten Faktor-VIII-Inhibitoren festgestellt mit einem Median (Bereich) von 9 (4-42) Expositionstagen zum Zeitpunkt des ersten positiven Inhibitorbefunds. 6 von diesen 23 Patienten hatten einen tiefen Inhibitortiter (≤ 5.0 B.E.) während 17 Patienten einen hohen (≥5.0 B.E.) aufwiesen. In den Patienten, die hohe Inhibitortiter entwickelten, konnten mittels verfügbaren FVIII-Mutationsdaten bei 12 von 14 Patienten Hochrisiko-Mutationen für das Auftreten von Inhibitoren festgestellt werden.
• +In klinischen Studien mit 51 pädiatrischen vorbehandelten Patienten (PTPs) wurden hinsichtlich der Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen keine Unterschiede zwischen Kindern und Erwachsenen festgestellt.
• -Insgesamt wurden 204 Patienten (PTPs) im Rahmen des Studienprogramms behandelt: 153 Patienten ≥12 Jahre und 51 Patienten <12 Jahre. 140 Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt und 55 dieser Patienten im Median 24 Monate lang.
• -Zusätzlich wurden 43 nicht vorbehandelte Patienten (37 PUPs/6 MTPs) im Rahmen der Studie 3, Teil B, im Median während 46 Expositionstagen behandelt. 25 PUPs/2 MTPs wurden über einen Zeitraum von mindestens 6 Monaten behandelt, 19 davon während mindestens 8 Monaten.
• +Insgesamt wurden 247 Patienten (204 PTPs /37 PUPs/6 MTPs) im Rahmen des Studienprogramms behandelt: 153 Patienten ≥12 Jahre und 94 Patienten <12 Jahre. 208 Patienten (174 PTPs, 31 PUPs/3MTPs) wurden mindestens 12 Monate lang behandelt und 98 dieser Patienten (78 PTPs, 19 PUPs/1MTP) 24 Monate lang.
• -In der abgeschlossenen klinischen Studie mit PUPs und MTPs unter 6 Jahren (Studie 3, Teil B, wurden insgesamt 43 Patienten (37 PUPs/6 MTPs) untersucht. Die mediane Dosierung betrug 29IE/kg. Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungen wurde von 79.0% als ausgezeichnet oder gut bewertet, bei 15.2% als mässig bzw, bei 5.7% als schlecht.
• +In der klinischen Studie mit PUPs und MTPs unter 6 Jahren (Studie 3, Teil B, wurden insgesamt 43 Patienten (37 PUPs/6 MTPs) untersucht. Die mediane Dosierung betrug 29IE/kg. Die Wirksamkeit bei der Behandlung von Blutungen wurde von 79.0% als ausgezeichnet oder gut bewertet, bei 15.2% als mässig bzw, bei 5.7% als schlecht.
• +Verlängerungs-Studie zur Studie 3
• +Von den 94 Patienten der Studie 3 haben 82 (46 aus Teil A, 36 aus Teil B) die Behandlung in der Verlängerungsstudie fortgesetzt über einen medianen Zeitraum von 3.1 Jahren (0.3 - 6.4). Insgesamt (Studie 3 plus Verlängerung) betrug die mediane Studiendauer 3.8 Jahre (0.8 - 6.7). Die Mehrheit der Teilnehmenden (76 von 82, 92.7%) akkumulierten mindestens 100 Expositionstage. In der Verlängerungsstudie erhielten 67 Patienten eine Prophylaxe-Behandlung mit einer medianen Dosierung von 34 IE/kg (16 – 57 IE/kg). Die Häufigkeit der Behandlung erfolgte mehrheitlich 2 Mal pro Woche bei einer Mehrheit der Patienten (61 von 67, 91%). Die mediane jährliche Blutungsrate beobachtet innert 48 Stunden bei Patienten mit prophylaktischer Anwendung war 0.7 (0.0 – 1.9), die von der Injektionszeit unabhängige mediane jährliche Blutungsrate betrug 1.9 (0.3 - 3.9).
• +Die Mehrheit der insgesamt 472 Blutungen (394 von 472, 83.5%) wurden mit 1-2 Kovaltry-Infusionen behandelt. Die Wirksamkeit wurde in den meisten Fällen (415 von 472, 87.9%) als ausgezeichnet oder gut bewertet.
• +
• -Das mitgelieferte Anwendungsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Kovaltry-Infusion nötig ist, muss ein Anwendungs-Set ohne Filter verwendet werden.
• -Handhabung des Anwendungsbestecks (Adapter)
• +Das mitgelieferte Injektionsbesteck darf nicht verwendet werden, um Blutentnahmen zu machen, da es einen on-line-Filter enthält. Falls eine Blutentnahme vorgängig zu einer Kovaltry-Infusion nötig ist, muss ein Injektionsbesteck ohne Filter verwendet werden.
• +Handhabung des Adapters und des Injektionsbesteck (Adapter)
• -13.Legen Sie einen Stauschlauch an. Lokalisieren Sie die Injektionsstelle, reinigen Sie diese mit einem Alkoholtupfer und desinfizieren Sie die Injektionsstelle. Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Venenpunktionsbesteck mit einem Pflaster.
• +13.Legen Sie einen Stauschlauch an. Lokalisieren Sie die Injektionsstelle, reinigen Sie diese mit einem Alkoholtupfer und desinfizieren Sie die Injektionsstelle. Punktieren Sie die Vene und fixieren Sie das Injektionsbesteck mit einem Pflaster.
• -15.Verbinden Sie das Venenpunktionsbesteck mit einer Rechtsdrehung mit der Spritze und vermeiden Sie Bluteintritt in die Spritze (J).
• +15.Verbinden Sie das Injektionsbesteck mit einer Rechtsdrehung mit der Spritze und vermeiden Sie Bluteintritt in die Spritze (J).
• -18.Wenn eine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie mit einer Linksdrehung die leere Spritze und verbinden Sie eine neue, vorbereitete Spritze mit dem Venenpunktionsbesteck.
• -19.Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Venenpunktionsbesteck zusammen mit der Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Sie dabei den Arm gestreckt. Schliesslich versorgen Sie die Injektionsstelle mit einem kleinen Druckverband und allenfalls mit einem Pflaster falls nötig.
• +18.Wenn eine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie mit einer Linksdrehung die leere Spritze und verbinden Sie eine neue, vorbereitete Spritze mit dem Injektionsbesteck.
• +19.Wenn keine weitere Dosis erforderlich ist, entfernen Sie das Injektionsbesteck zusammen mit der Spritze. Drücken Sie einen Tupfer ca. 2 Minuten fest auf die Injektionsstelle und halten Sie dabei den Arm gestreckt. Schliesslich versorgen Sie die Injektionsstelle mit einem kleinen Druckverband und allenfalls mit einem Pflaster falls nötig.
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck.
• +1 Injektionsbesteck
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck.
• +1 Injektionsbesteck
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck.
• +1 Injektionsbesteck
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck.
• +1 Injektionsbesteck
• -1 Anwendungsbesteck mit 1 Venenpunktionsbesteck.
• +1 Injektionsbesteck
• -März 2021.
• +Januar 2022.