• -Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Esbriet-Dosis auf 267 mg-534 mg 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.
• +Gastrointestinale Ereignisse: Patienten, welche die Therapie wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen nicht vertragen, sollten daran erinnert werden, das Arzneimittel zusammen mit Nahrung einzunehmen. Falls die Symptome persistieren, kann die Esbriet-Dosis auf 267 mg – 534 mg 2-3-mal täglich zusammen mit Nahrung reduziert und anschliessend, soweit verträglich, wieder bis zur empfohlenen Tagesdosis gesteigert werden. Wenn die Symptome anhalten, können die Patienten angewiesen werden, die Behandlung für 1 bis 2 Wochen zu unterbrechen, damit die Symptome abklingen können.
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Esbriet wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und darf bei Patienten mit diesen Erkrankungen nicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A und B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da die Plasmaspiegel von Pirfenidon jedoch bei manchen Personen mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung erhöht sein können, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppe mit Esbriet Vorsicht geboten. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen von toxischen Wirkungen überwacht werden, besonders wenn sie gleichzeitig einen bekannten CYP1A2-Inhibitor einnehmen (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Esbriet wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Es wird empfohlen, während der Behandlung die Leberfunktion zu überwachen. Zudem können im Falle einer Erhöhung der Lebertransaminasen Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Therapie mit Esbriet darf bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Esbriet sollte bei Patienten mit mittelschwerer (CrCl 30–50 ml/min) bis schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen»). Esbriet wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht und wird für diese Patientengruppe nicht empfohlen).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet wurden Erhöhungen der ALT- und AST-Werte auf mehr als das 3fache des oberen Normwertes (>3× ULN) beobachtet. In seltenen Fällen war damit ein gleichzeitiger Anstieg des Bilirubins verbunden. Vor Beginn der Behandlung mit Esbriet sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Lebertransaminasen sollte gemäss den nachfolgend aufgeführten Richtlinien die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die nachfolgend aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Esbriet wurden Erhöhungen der ALT- und AST-Werte auf mehr als das 3fache des oberen Normwertes (>3× ULN) beobachtet. In seltenen Fällen war damit ein gleichzeitiger Anstieg des Bilirubins verbunden. Vor Beginn der Behandlung mit Esbriet sollten Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchgeführt werden. Die Tests sollten in den ersten 6 Monaten der Therapie einmal monatlich und danach alle 3 Monate wiederholt werden. Im Falle eines erheblichen Anstiegs der Lebertransaminasen sollte gemäss den unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Richtlinien die Dosis von Esbriet angepasst oder die Behandlung abgesetzt werden. Bei Patienten mit bestätigtem Anstieg der ALT-, AST- oder Bilirubinwerte während der Behandlung können die aufgeführten Dosisanpassungen erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Leberfunktionsstörungen siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
• -Esbriet sollte bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Esbriet bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz durchgeführt. Die Anwendung von Esbriet bei Patienten mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz wird nicht empfohlen.
• +Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
• -Esbriet sollte bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung vorsichtig angewendet werden.
• -Es wurden keine Studien zur Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Esbriet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz durchgeführt. Die Anwendung von Esbriet bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder terminaler Leberinsuffizienz wird nicht empfohlen.
• +Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Pharmakokinetik: Kinetik spezieller Patientengruppen».
• -In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Esbriet und Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-Inhibitor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei Nichtrauchern zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon um das 4fache.
• +In einer Phase-1-Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Esbriet und Fluvoxamin (ein starker CYP1A2-Inhibitor, der auch andere CYP-Isoenzyme [CYP2C9, 2C19 und 2D6] hemmt) bei Nichtrauchern zu einem Anstieg der Exposition gegenüber Pirfenidon um das 4-fache.
• -In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Esbriet mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Esbriet auf 801 mg täglich reduziert werden (267 mg, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Esbriet auftreten können. Wenn nötig, sollte Esbriet abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In-vitro-in-vivo-Extrapolationen zeigen, dass starke und selektive CYP1A2-Inhibitoren das Potenzial haben, die Pirfenidon-Exposition um etwa das 2- bis 4-fache zu erhöhen. Falls die gleichzeitige Anwendung von Esbriet mit einem starken und selektiven CYP1A2-Inhibitor nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Esbriet auf 801 mg täglich reduziert werden (267 mg, dreimal täglich). Die Patienten sollten sorgfältig auf Nebenwirkungen überwacht werden, die im Zusammenhang mit der Behandlung mit Esbriet auftreten können. Wenn nötig, sollte Esbriet abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Beurteilung unerwünschter Reaktionen beruht in erster Linie auf Erfahrungen mit Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien (PIPF-016, PIPF-004 und PIPF-006), die 2403 mg Pirfenidon pro Tag (n=623) oder Placebo (n=624) erhielten.
• +Die Sicherheit von Esbriet wurde bei 623 Patienten und 624 Placebo-Patienten aus drei klinischen Phase-3-Studien beurteilt.
• -Sehr häufig: Anorexie (11,4%).
• -Häufig: Gewichtsabnahme, verringerter Appetit.
• +Sehr häufig: Anorexie (13,0%), Gewichtsabnahme (10,1%).
• +Häufig: verringerter Appetit.
• -Häufig: Insomnie.
• +Sehr häufig: Insomnie (10,4%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (10,1%).
• -Häufig: Schwindel, Somnolenz, Dysgeusie, Lethargie.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (22,0%), Schwindel (18,0%).
• +Häufig: Somnolenz, Dysgeusie, Lethargie.
• -Sehr häufig: Dyspepsie (16,1%), Übelkeit (32,4%), Durchfall (18,8%).
• -Häufig: Erbrechen, gastroösophageale Refluxkrankheit, Abdominalschmerzen, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis, Obstipation, Flatulenz.
• +Sehr häufig: Dyspepsie (18,5%), Übelkeit (36,1%), Durchfall (25,8%), Erbrechen (13,3%), gastroösophageale Refluxkrankheit (11,1%).
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Bauchblähung, abdominale Beschwerden, Oberbauchschmerzen, Magenbeschwerden, Gastritis, Obstipation, Flatulenz.
• -Sehr häufig: Hautausschlag (26,2%).
• +Sehr häufig: Hautausschlag (30,3%).
• -Häufig: Arthralgie, Myalgie.
• +Sehr häufig: Arthralgie (10,0%).
• +Häufig: Myalgie.
• -Sehr häufig: Müdigkeit (18,5%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (26,0%).
• -Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation 35 (20%) 60 (35%)
• +Abnahme um ≥10% oder Tod oder Lungentransplantation 35 (20%) 60 (34%)
• -Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon beobachtet. Die Muttersubstanz wird überwiegend zu 5-Carboxypirfenidon verstoffwechselt und die Pharmakokinetik dieses Metaboliten ist bei Personen mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung verändert. Die zu erwartende Kumulation des Metaboliten im Steady-State ist jedoch pharmakodynamisch unbedeutend, weil die terminale Eliminationshalbwertszeit bei diesen Personen nur 1-2 Stunden beträgt. Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung, die mit Pirfenidon behandelt werden, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Pirfenidon sollte bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl <30 ml/min) oder mit dialysepflichtiger terminaler Niereninsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Populationspharmakokinetische Analysen zu 4 Studien an gesunden Probanden oder Patienten mit Niereninsuffizienz und zu einer Studie an Patienten mit IPF zeigten keine klinisch relevante Auswirkung von Alter, Geschlecht oder Körpergrösse auf die Pharmakokinetik von Pirfenidon.
• +Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion wurden bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Pirfenidon beobachtet. Die Muttersubstanz wird überwiegend zu 5-Carboxypirfenidon verstoffwechselt. Der AUC0-∞ von 5-Carboxypirfenidon war in den Gruppen mit mittelschwerer und schwerer (Nierenfunktionsstörung signifikant höher (p = 0,009 bzw. p <0,0001) als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Die zu erwartende Kumulation des Metaboliten im Steady-State ist pharmakodynamisch unbedeutend, weil die terminale Eliminationshalbwertszeit bei diesen Personen nur 1-2 Stunden beträgt.
• -November 2017.
• +Mai 2018.