• -1 Durchstechflasche mit 11.7 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1400 mg Rituximab.
• +1 Durchstechflasche mit 11,7 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1400 mg Rituximab.
• +1 Durchstechflasche mit 13,4 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1600 mg Rituximab.
• +
• -Non-Hodgkin-Lymphom
• +Non-Hodgkin-Lymphom:
• +Chronische lymphatische Leukämie:
• +MabThera subkutan in Kombination mit einer FC Chemotherapie ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandelter und rezidivierter/refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL).
• +Vor jeder Verabreichung von MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol/Acetaminophen) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin), verabreicht werden.
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden, insbesondere, wenn MabThera subkutan nicht in Kombination mit einer steroidhaltigen Chemotherapie verabreicht wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dosisanpassungen während der Behandlung:
• +Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera subkutan zu reduzieren. Wenn MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie verabreicht wird, sollten die üblichen Dosisreduzierungen der Chemotherapeutika durchgeführt werden.
• -MabThera subkutan ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals an Stellen appliziert werden, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Leberflecken oder Narben. Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben. Die Injektionen mit MabThera subkutan sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht werden.
• +MabThera subkutan 1400 mg ist nur für die Anwendung bei Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bestimmt.
• +MabThera subkutan 1600 mg ist nur für die Anwendung bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bestimmt.
• +MabThera subkutan ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals an Stellen appliziert werden, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Leberflecken oder Narben. Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben.
• +Die Injektionen mit MabThera subkutan 1400 mg sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht werden.
• +Die Injektionen mit MabThera subkutan 1600 mg sollten über ungefähr 7 Minuten verabreicht werden.
• +
• -MabThera subkutan in der Fixdosis von 1400 mg führt in der Non-Hodgkin Lymphom Therapie zu einer höheren systemischen Rituximab Exposition, als sie bei der intravenösen Darreichungsform von MabThera in empfohlenen Dosen beobachtet wird. Diese Erhöhung der systemischen Exposition ist ausgeprägter bei Patienten mit geringer Körperoberfläche (KOF), zeigt sich aber auch bei solchen mit mittlerer und grosser KOF (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die subkutane Verabreichung von MabThera in der festgelegten Dosis (1400 mg oder 1600 mg) führt bei der Therapie des Non-Hodgkin Lymphoms bzw. der chronischen lymphatischen Leukämie zu einer höheren systemischen Rituximab-Exposition als die Anwendung der intravenösen Darreichungsform von MabThera in den empfohlenen Dosierungen. Diese Erhöhung der systemischen Exposition ist sowohl bei Patienten mit geringer als auch bei solchen mit mittlerer und grosser Körperoberfläche (KOF) zu beobachten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
• -Vor jeder Anwendung von MabThera soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren.
• -Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Die subkutane Verabreichungsform sollte nur im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• -Erste Infusion: Die erste Verabreichung von MabThera sollte immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Anschliessende subkutane Injektionen: Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten.
• -Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können anschliessende Zyklen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
• +Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom (FL)
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
• +Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
• +Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.
• +Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
• -Induktionstherapie
• +Subkutane Kombinationstherapie
• -Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Dosis von 1400 mg einmal alle 2 Monate weiterbehandelt werden. Bei Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden.
• -Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
• -Vor jeder MabThera-Infusion (30° bis 60° Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• -Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren.
• -Induktionstherapie
• -Kombinationstherapie
• -Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Die subkutane Verabreichungsform sollte nur im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• -MabThera sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.
• -Erste Infusion: Die erste Verabreichung von MabThera sollte immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• -Anschliessende subkutane Injektionen: Patienten denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten.
• -Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können anschliessende Zyklen von MabThera auch subkutan erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
• -MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als fixdosis von 1400 mg pro Zyklus über insgesamt 8 Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.
• +Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg einmal alle 2 Monate bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren weiterbehandelt werden (insgesamt 12 Verabreichungen). Bei der Erhaltungstherapie im Rahmen einer Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden (insgesamt 8 Verabreichungen).
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL)
• +Erstbehandlung
• +Subkutane Kombinationstherapie
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Verabreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +Bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom sollte MabThera in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.
• +Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
• +Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
• +Patienten denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.
• +Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis und/oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
• +MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über insgesamt 8 Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
• +Bei CLL-Patienten wird empfohlen, 48 Stunden vor Therapiebeginn eine Prophylaxe mit ausreichender Flüssigkeitszufuhr und die Verabreichung von Urostatika einzuleiten, um das Risiko eines Tumorlysesyndroms zu verringern. Bei CLL-Patienten mit einer Lymphozytenzahl >25× 109/l wird empfohlen, kurz vor Gabe von MabThera 100 mg Prednison/Prednisolon intravenös zu verabreichen, um die Rate und den Schweregrad akuter Infusionsreaktionen und/oder eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verringern.
• +Subkutane Darreichungsform (1600 mg)
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Das Risiko einer infusions-/verabreichungsbedingten Reaktion für den Patienten ist im ersten Zyklus am höchsten. Indem die Therapie mit MabThera i.v. mit einer Infusion eingeleitet wird, können infusions-/verabreichungsbedingte Reaktionen durch Verlangsamung, Unterbruch oder Abbruch der intravenösen Infusion besser kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +Erste Verabreichung: Intravenöse Darreichungsform:
• +Die erste Verabreichung von MabThera muss immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden.
• +Weitere Verabreichungen: Subkutane Darreichungsform:
• +Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Dosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis erfolgreich eine ganze intravenöse Dosis verabreicht wurde.
• +Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die empfohlene Dosierung von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie ist eine Fixdosis von 1600 mg, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, verabreicht am Tag 1 jedes Chemotherapiezyklus über 5 Zyklen (1. Zyklus MabThera i.v. + 5 Zyklen MabThera subkutan; insgesamt 6 Zyklen). Die Chemotherapie sollte nach der Gabe von MabThera verabreicht werden.
• +Infusions-/Verabreichungsbedingte Reaktionen:
• +Die Verabreichung von MabThera ist mit infusions-/verabreichungsbedingten Reaktionen verbunden, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen können. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom ist unter Umständen klinisch nicht von akuten Überempfindlichkeitsreaktionen zu unterscheiden.
• +Infusionsreaktionen auf MabThera i.v.:
• +Nach der Markteinführung wurden schwerwiegende Infusionsreaktionen (IRR) mit tödlichem Ausgang berichtet. Schwerwiegende IRR, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera i.v.-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer hohen Tumorbelastung oder einer hohen Anzahl (>25× 109/l) maligner Zellen im Blut, z.B. Patienten mit CLL, kann das Risiko der Entwicklung schwerwiegender IRR unter Umständen erhöht sein. Die Symptome einer Infusionsreaktion sind bei Abbruch der Infusion in der Regel reversibel. Es wird angeraten, Infusionsreaktionen mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein. In den meisten Fällen kann die Infusion mit einer um 50% verringerten Geschwindigkeit (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) fortgesetzt werden, nachdem die Symptome vollständig abgeklungen sind. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRR aufgetreten sind, den vollen Therapiezyklus mit MabThera i.v. zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schwerwiegenden IRR geführt.
• +Patienten mit einer hohen Anzahl (>25× 109/l) maligner Zellen im Blut oder einer hohen Tumorbelastung, z.B. Patienten mit CLL, bei denen das Risiko der Entwicklung besonders schwerwiegender IRR unter Umständen erhöht sein kann, sollten nur mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Diese Patienten sollten während der gesamten ersten Infusion genau beobachtet werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, die erste Infusion bei diesen Patienten mit einer reduzierten Geschwindigkeit zu verabreichen oder die Dosis im ersten Zyklus und in anschliessenden Zyklen auf zwei Tage aufzuteilen, wenn die Lymphozytenzahl weiterhin bei >25× 109/l liegt.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie:
• +Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera i.v. sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• +Verabreichungsbedingte Reaktionen auf MabThera subkutan:
• +Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde über lokale Hautreaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen Verabreichung des Arzneimittels auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte ohne eine spezifische Therapie ab.
• +Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine IRR zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann. Die subkutane Darreichungsform darf erst im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. erhalten, bis eine ganze intravenöse Dosis erfolgreich verabreicht wird. Patienten, denen die vollständige Infusionsdosis MabThera i.v. verabreicht werden konnte, können die zweite Dosis oder anschliessende Dosen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der Darreichungsform MabThera subkutan (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Genauso wie bei der intravenösen Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren, umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum, verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
• +Nach der Verabreichung von MabThera subkutan sollten die Patienten während mindestens 15 Minuten überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine längere Beobachtungszeit angezeigt sein.
• +Die Patienten sollten angehalten werden, sofort ihren behandelnden Arzt oder ihre behandelnde Ärztin zu kontaktieren, wenn zu irgendeinem Zeitpunkt nach der Medikamentenverabreichung Symptome auftreten, die auf eine schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktion oder ein Zytokinfreisetzungssyndrom hindeuten.
• +
• -Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaktische Reaktionen
• -Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• -Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine Infusionsreaktion zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann.
• -Die subkutane Verabreichungsform sollte nur im zweiten oder in darauffolgenden Zyklen Anwendung finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis von MabThera verabreicht werden konnte, sollten in anschliessenden Zyklen weiterhin MabThera i.v. erhalten. An Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können anschliessende Zyklen von MabThera subkutan verabreicht werden, dies unter Verwendung der MabThera subkutan-Darreichungsform (siehe «Dosierung und Anwendung»). Gleich wie die intravenöse Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren, umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum, verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
• -Nach der subkutanen Verabreichung von MabThera sollten die Patienten während mindestens 15 Minuten überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine längere Beobachtungszeit angezeigt sein. Die Patienten sollten angehalten werden, sofort ihren behandelnden Arzt oder ihre behandelnde Ärztin zu kontaktieren, wenn zu irgendeiner Zeit nach der Medikamentenverabreichung Symptome auftreten, die auf eine schwere Überempfindlichkeit oder ein Zytokinausschüttungs-Syndrom hindeuten.
• -Mit der Verabreichung in Zusammenhang stehende Reaktionen für MabThera subkutan
• -Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde bei bis zu 20% der Patienten über lokale Hautreaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag. Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen Verabreichung des Medikaments auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte ohne eine spezifische Therapie ab.
• -Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera behandelt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob MabThera subkutan in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera subkutan behandelt werden.
• -Lokale kutane Reaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, traten bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, sehr häufig auf. In der Phase-3-Studie SABRINA (BO22334, mit 197 MabThera subkutan-exponierten Patienten) wurden Hautreaktionen bei bis zu 20% der mit MabThera subkutan behandelten Patienten verzeichnet. Zu den häufigsten lokalen Hautreaktionen im mit MabThera subkutan behandelten Arm zählten Erythem an der Injektionsstelle (13%), Schmerz an der Injektionsstelle (7%) und Ödem an der Injektionsstelle (4%). Nach subkutaner Anwendung beobachtete Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrades, abgesehen von einem Patienten in der SABRINA-Studie, der über eine lokale Hautreaktion von Schweregrad 3 berichtete (Hautausschlag an der Injektionsstelle). Lokale Hautreaktionen jeglichen Grades traten im mit MabThera subkutan behandelten Arm am häufigsten im ersten subkutan-Zyklus (Zyklus 2) auf, gefolgt vom zweiten; mit den folgenden Injektionen nahm die Inzidenz ab.
• -In den SparkThera- und SABRINA-Studien führte die 1400-mg-Dosis von MabThera subkutan verglichen mit der intravenösen MabThera-Dosis von 375 mg/m2 zu höheren systemischen Rituximab-Expositionen. Derzeitig verfügbare Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von MabThera subkutan deuten darauf hin, dass die nach Verabreichung von MabThera subkutan auftretende höhere Exposition, insbesondere bei Patienten mit geringer KOF, im Vergleich zu MabThera i.v. nicht mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.
• -Obwohl in der SABRINA-Studie im mit MabThera subkutan behandelten Arm eine höhere numerische Zahl von unerwünschten Ereignissen verzeichnet (einschliesslich ≥ Grad 3 und schwere unerwünschte Ereignisse) wurde, war der prozentuale Anteil von Patienten in jedem Studienarm, die solche unerwünschten Ereignisse erlitten, vergleichbar.
• +Lokale kutane Reaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, traten bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, sehr häufig (≥1/10) auf. In der Phase-3-Studie SABRINA (BO22334, mit 197 MabThera subkutan-exponierten Patienten mit follikulärem Lymphom) wurden Hautreaktionen bei bis zu 23% der mit MabThera subkutan behandelten Patienten verzeichnet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen im mit MabThera subkutan behandelten Arm waren: Erythem an der Injektionsstelle (13%), Schmerz an der Injektionsstelle (8%) und Ödem an der Injektionsstelle (4%). In der SAWYER-Studie (BO25341) wurden vergleichbare Ereignisse beobachtet und bei bis zu 42% der CLL Patienten im MabThera subkutan-Arm berichtet. Die häufigsten lokalen Hautreaktionen waren: Erythem an der Injektionsstelle (26%), Schmerz an der Injektionsstelle (16%) und Schwellung der Injektionsstelle (5%). Nach subkutaner Anwendung beobachtete Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrades, abgesehen von einem Patienten in der SABRINA-Studie, der über eine lokale Hautreaktion von Schweregrad 3 berichtete (Hautausschlag an der Injektionsstelle), und zwei Patienten in der SAWYER-Studie, bei welchen lokale Hautreaktionen vom Grad 3 (Erythem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle und Schwellung der Injektionsstelle) auftraten. Lokale Hautreaktionen jeglichen Grades traten im mit MabThera subkutan behandelten Arm am häufigsten im ersten subkutan-Zyklus (Zyklus 2) auf, gefolgt vom zweiten; mit den folgenden Injektionen nahm die Inzidenz ab.
• +In den SparkThera- und SABRINA-Studien führte die 1400-mg-Dosis von MabThera subkutan verglichen mit der intravenösen MabThera-Dosis von 375 mg/m2 zu höheren systemischen MabThera-Expositionen. Derzeitig verfügbare Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von MabThera subkutan deuten darauf hin, dass die nach Verabreichung von MabThera subkutan auftretende höhere Exposition, insbesondere bei Patienten mit geringer KOF, im Vergleich zu MabThera i.v. nicht mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.
• +Obwohl in der SABRINA-Studie im mit MabThera subkutan behandelten Arm eine höhere numerische Zahl von unerwünschten Ereignissen (einschliesslich ≥ Grad 3 und schwere unerwünschte Ereignisse) verzeichnet wurde, war der prozentuale Anteil von Patienten in jedem Studienarm, die solche unerwünschten Ereignisse erlitten, vergleichbar.
• -Nebenwirkungen die in klinischen Studien bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung beobachtet wurden, die MabThera in der intravenösen Darreichungsform erhielten
• +Nebenwirkungen die in klinischen Studien bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung oder bei CLL-Patienten beobachtet wurden, die MabThera in der intravenösen Darreichungsform erhielten
• -Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekte, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.
• -Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
• +Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekte, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B, Akute Bronchitis.
• +Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
• -Sehr häufig: Pruritis, Hautausschlag, Alopezie.
• -Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, Nachtschweiss.
• -Einzelfälle von Hauterkrankungen wie zum Beispiel schwere bullöse Hautreaktionen, einschliesslich tödlicher Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Die folgenden Nebenwirkungen sind in klinischen Studien zu MabThera in der intravenösen oder der subkutanen Darreichungsform in der jeweils angegebenen Häufigkeit aufgetreten:
• +Sehr häufig: Pruritus, Exanthem, Erythrem an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle.
• +Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, nächtliche Schweissausbrüche, Schwellung an der Injektionsstelle, Ödem an der Injektionssstelle.
• +Einzelfälle: Induration, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN), paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis, vesikulobullöse Dermatitis.
• -Eine zweistufige internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase 3-Studie wurde an Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-Inferiorität des pharmakokinetischen Profils sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera subkutan in Kombination mit CHOP oder CVP versus MabThera i.v. in Kombination with CHOP oder CVP gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MabThera zu untersuchen.
• -Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von Rituximab, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von MabThera führt, bei dreiwöchentlicher Gabe als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
• -Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für Rituximab s.c. im Vergleich zu Rituximab i.v. unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
• -Das allgemeine Studiendesign war in beiden Stufen identisch und Patienten wurden in eine der beiden folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:
• -·MabThera subkutan (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera subkutan kam in einer Dosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die wenigstens eine PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• -·MabThera i.v. (n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die wenigstens eine PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• -In der gepoolten Analyse von 410 Patienten betrugen die Punktschätzungen für die Gesamtansprechrate in den Behandlungsarmen mit MabThera i.v. bzw. s.c. 84.4% (95% KI: 78.7; 89.1) respektive 83.4% (95% KI: 77.6; 88.2). Die Punktschätzungen für das komplette Ansprechen betrugen 31.7% (95% KI: 25.4; 38.6) respektive 32.7% (95% KI: 26.3; 39.6) in den i.v. resp. s.v. Behandlungsarmen. Explorative Analysen zeigten, dass die Ansprechraten in Subgruppen nach KÖF, Chemotherapie und Geschlecht nicht beobachtbar von der ITT-Population abwichen.
• +Eine zweistufige internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase 3 - Studie wurde an Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-Inferiorität des pharmakokinetischen Profils sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera subkutan in Kombination mit CHOP oder CVP versus MabThera i.v. in Kombination with CHOP oder CVP gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MabThera zu untersuchen.
• +Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von MabThera subkutan, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von Rituximab führt, bei dreiwöchentlicher Gabe im Laufe von acht Zyklen als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen. Die Patienten, bei denen bis zum Ende der Induktionstherapie ein Ansprechen beobachtet wurde, erhielten alle acht Wochen im Laufe von 24 Monaten eine Erhaltungstherapie mit jener Darreichungsform (intravenös oder subkutan), die bei der Induktionstherapie verwendet wurde.
• +Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für MabThera subkutan im Vergleich zu MabThera i.v unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
• +Das allgemeine Studiendesign war in den Stufen 1 und 2 identisch und Patienten wurden in eine der beiden folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:
• +·MabThera subkutan behandelte Gruppe (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera subkutan kam in einer Fixdosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein teilweises Ansprechen (PR) erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• +·MabThera i.v. behandelte Gruppe(n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die bis zum Ende der Induktionstherapie zumindest ein PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• +Die Gesamtansprechrate (ORR: vollständiges Ansprechen [CR], unbestätigtes vollständiges Ansprechen [CRu] und teilweises Ansprechen [PR]) am Ende der Induktionstherapie wurde aufgrund des vom Prüfarzt beurteilten Ansprechens in der ITT-Population berechnet und basierte auf den gepoolten Daten aus Stufe 1 und 2. Darüber hinaus analysiert wurden die ORR und die Rate des vollständigen Ansprechens (CRR: CR und CRu) am Ende der Erhaltungstherapie sowie auf den Zeitraum bis zu einem Ereignis bezogene Endpunkte (progressionsfreies Überleben [PFS] und Gesamtüberleben [OS]).
• +PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen
• +Zum klinischen Cut-Off-Datum für diese Analyse (11. Januar 2016) war in einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37 Monaten bei 107/410 Patienten (26%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): 57/205 Patienten (27,8%) im mit Rituximab i.v. und 50/205 Patienten (24,4%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression/ein Rezidiv.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse waren 36 Todesfälle eingetreten: 20 (9,8%) im Rituximab-i.v.-Arm und 16 (7,8%) im Rituximab-s.c.-Arm.
• +Die PFS- und OS-Ergebnisse waren unter MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.
• +ORR (Gesamtansprechrate) in der Erhaltungstherapie
• +Das Gesamtansprechen am Ende des Erhaltungszeitraums wurde für diejenigen Patienten ausgewertet, die in die Erhaltungsphase eingetreten waren und mindestens einen Zyklus der Erhaltungstherapie in Zyklus 9–20 erhielten. Die Punktschätzer für die Gesamtansprechrate betrugen 78,1% (95%-KI 71,3, 83,9) für MabThera i.v. und 77,9% (95%-KI 71,0, 83,9) für MabThera s.c.. Für ein vollständiges Ansprechen betrugen die Punktschätzer 56,2% (95%-KI 48,6, 63,6) im MabThera-i.v.-Arm und 50,6% (95%-KI 42,9, 58,3) im MabThera-s.c.-Arm.
• +In der gepoolten Analyse von 410 Patienten betrugen die Punktschätzungen für die Gesamtansprechrate in den Behandlungsarmen mit MabThera i.v. bzw. s.c. 84.4% (95% KI: 78.7; 89.1) respektive 83.4% (95% KI: 77.6; 88.2). Die Punktschätzungen für das komplette Ansprechen betrugen 31.7% (95% KI: 25.4; 38.6) respektive 32.7% (95% KI: 26.3; 39.6) in den i.v. resp. s.c. Behandlungsarmen. Explorative Analysen zeigten, dass die Ansprechraten in Subgruppen nach KOF, Chemotherapie und Geschlecht nicht beobachtbar von der ITT-Population abwichen.
• +Chronische lymphatische Leukämie (CLL) – BO25341 (SAWYER)
• +Eine zweiteilige, multizentrische, randomisierte, offene Parallelgruppenstudie der Phase Ib wurde bei Patienten mit zuvor unbehandelter CLL durchgeführt, um die Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen Profils sowie der Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera subkutan in Kombination mit einer Chemotherapie zu untersuchen.
• +Ziel von Teil 1 war es, eine Dosis der subkutanen Darreichungsform von MabThera zu wählen, die im Vergleich zur intravenösen Darreichungsform von MabThera zu ähnlichen Rituximab-Serumtalspiegeln (Ctrough) führt. Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n = 64) wurden zu einem beliebigen Zeitpunkt (vor Zyklus 5) ihrer Behandlung mit MabThera i.v. in Kombination mit Chemotherapie in die Studie aufgenommen. Für Teil 2 der Studie wurde die Fixdosis von 1600 mg von MabThera subkutan gewählt.
• +Ziel von Teil 2 war es, die Nichtunterlegenheit der gewählten Dosierung von 1600 mg MabThera subkutan hinsichtlich der beobachteten Rituximab-Talspiegel im Vergleich zu der als Referenz dienenden intravenösen Dosierung von MabThera nachzuweisen.
• +Zuvor unbehandelte CLL-Patienten (n=176) wurden randomisiert den folgenden zwei Behandlungsgruppen zugewiesen:
• +·Mit MabThera subkutan behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie plus nachfolgende Zyklen (Zyklus 2 bis 6) mit MabThera subkutan 1600 mg in Kombination mit einer Chemotherapie.
• +·Mit MabThera i.v. behandelte Gruppe (n = 88): erster Zyklus mit MabThera i.v. 375 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie, gefolgt von bis zu fünf Zyklen MabThera i.v. 500 mg/m2 in Kombination mit einer Chemotherapie.
• +Bei der Randomisierung wurden keine Patienten mit del(17)p dem s.c.-Arm der SAWYER-Studie zugeteilt.
• +Die Ansprechraten waren für die MabThera i.v. und subkutan Gruppen ähnlich: Die Gesamtansprechrate betrug in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung 80,7% (KI95%: 70,9; 88,3) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung 85,2% (KI95%: 76,1; 91,9). Punktschätzungen der Rate vollständigen Ansprechens lagen in der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei 33,0% (KI95%: 23,3; 43,8) und in der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei 26,1% (KI95%: 17,3; 36,6). Insgesamt bestätigen die Ergebnisse, dass MabThera subkutan 1600 mg ein ähnliches Nutzen-Risiko-Verhältnis wie MabThera i.v. 500 mg/m2 aufweist.
• +PFS (progressionsfreies Überleben) und OS (Gesamtüberleben) in realen Zahlen
• +Zum Auswertungsstichtag 8. April 2016 war in Teil 2 der SAWYER-Studie nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 36 Monaten bei 42/176 Patienten (24%) ein PFS-Ereignis eingetreten (Krankheitsprogression/Rezidiv oder Tod jeglicher Ursache): bei 23/88 Patienten (26,1%) im mit Rituximab i.v. und bei 19/88 Patienten (21,6%) im mit Rituximab s.c. behandelten Arm. Bei den meisten Ereignissen handelte es sich um eine Progression oder ein Rezidiv.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse waren 19 Todesfälle eingetreten: bei 12/88 Patienten (13,6%) im mit Rituximab-i.v. und bei 7/88 Patienten (8,0%) im mit Rituximab-s.c. behandelten Arm.
• +Die PFS- und OS-Ergebnisse waren bei MabThera i.v. und MabThera s.c. vergleichbar.
• +
• -Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 6% verglichen mit 9% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.
• +Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm der subkutanen Darreichungsform deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1,5% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 8% verglichen mit 13% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.
• +In der SAWYER-Studie (BO25341) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten/verstärkten Anti-Rituximab-Antikörpern in den zwei Behandlungsarmen ähnlich; 6,7% i.v. vs. 2,4% subkutan. Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierter/verstärkter Anti-rHuPH20-Antikörper, nur gemessen im subkutan-Arm, betrug 10,6%. Keiner der Patienten, die positiv auf Anti-rHuPH20-Antikörper getestet wurden, wurde positiv auf neutralisierende Antikörper getestet.
• +
• -MabThera subkutan wurde in einer fixen Dosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v., bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten [168]. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabTherasubkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera/Rituxan i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml [168/170].
• +MabThera subkutan (SC) wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v in einer Dosis von 375 mg/m2, bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml.
• -MabThera subkutan wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml [167].Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag [170].
• -Die basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Bioverfügbarkeit von MabThera subkutan beträgt 71% (95%-KI: 70,0 – 72,1) [170].
• +MabThera subkutan wurde subkutan in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der prädiktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml. Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag.
• +Die basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Bioverfügbarkeit von MabThera subkutan beträgt 71% (95%-KI: 70,0 – 72,1).
• +SAWYER (BO25341)
• +MabThera in der Fixdosis von 1600 mg wurde als subkutane Injektion in 4-wöchigen Abständen am Abdomen verabreicht. Vorher unbehandelte Patienten mit CD20-positivem CLL wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 6 Zyklen von MabThera subkutan (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera subkutan) oder MabThera i.v. (1. Zyklus MabThera i.v. in einer Dosis von 375 mg/m2 gefolgt von 5 Zyklen von MabThera i.v. in einer Dosis von 500 mg/m2) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen von FC-Chemotherapie, verabreicht alle 4 Wochen. Das geometrische Mittel der Ctrough-Werte in Zyklus 5 (vor der Dosierung in Zyklus 6) war in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (97,5 µg/ml vs. 61,5 µg/ml). Ähnlich war das geometrische Mittel der AUC-Werte in Zyklus 6 in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe (4088 µg•Tag/ml vs. 3630 µg•Tag/ml).
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.
• +SAWYER (BO25341)
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL, die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,65 l.
• +
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage) [170].
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten (in den SparkThera und SABRINA Studien), betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage).
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit CLL (in der SAWYER Studie), die eine einzelne oder mehrere MabThera-Infusionen in Verbindung mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die zeitabhängige Clearance 1,180 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera betrug rund 20 Tage.
• -Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera/Rituxan i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera/Rituxan i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.
• -Als wichtigste Kovariate wurde die BSA identifiziert. Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der Körperoberfläche zu. Neben anderen Abhängigkeiten zu Kovariaten nahm das zentrale Volumen mit dem Alter zu und die Absorptionsratenkonstante mit dem Alter (bei Patienten über 60 Jahren) ab. Diese Altersabhängigkeiten hatten jedoch nur unwesentliche Veränderungen der Exposition gegenüber MabThera zur Folge. Gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper wurden nur bei 13 Patienten nachgewiesen und hatten keine klinisch relevanten Anstiege der Clearance zur Folge [170].
• +Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.
• +Als wichtigste Kovariate wurde die KOF identifiziert. Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der Körperoberfläche zu. Neben anderen Abhängigkeiten zu Kovariaten nahm das zentrale Volumen mit dem Alter zu und die Absorptionsratenkonstante mit dem Alter (bei Patienten über 60 Jahren) ab. Diese Altersabhängigkeiten hatten jedoch nur unwesentliche Veränderungen der Exposition gegenüber MabThera zur Folge. Gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper wurden nur bei 13 Patienten nachgewiesen und hatten keine klinisch relevanten Anstiege der Clearance zur Folge.
• +Der Datensatz der Abschlussanalyse (der SAWYER Studie) umfasste 80 Patienten, denen zur Behandlung einer CLL MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht worden war. Die mittlere KOF betrug 1,91 m2 (Spanne 1,43 m2 – 2,40 m2).
• +Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der KOF zu.
• -In einem Kühlschrank aufbewahren (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2 °C-8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
• +In einem Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
• -MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2 °C-8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht stabil.
• +MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2 °C - 8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht stabil.
• -Durchstechflaschen zu 1400 mg/11.7 ml: 1 [A]
• +Durchstechflaschen zu 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]
• +Durchstechflaschen zu 1600 mg/13,4 ml: 1 [A]
• +
• -Juni 2016.
• +Mai 2018.