• -Composition
• -Principe actif: rituximabum.
• -Excipients: hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), L-histidine, L-chlorhydrate d'histidine monohydraté, α,α-tréhalose dihydraté, L-méthionine, polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -1 flacon de 11,7 ml de solution pour injection sous-cutanée contient 1400 mg de rituximab.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Lymphomes non hodgkiniens
• -Traitement de patients non prétraités atteints de lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif (stades III-IV) et présentant une charge tumorale élevée, en association avec un protocole CVP ou CHOP. En cas de réponse au traitement, un traitement d'entretien par le rituximab en monothérapie peut être administré pendant 2 ans.
• -Traitement d'entretien de patients atteints de lymphome non hodgkinien folliculaire CD20-positif, récidivant ou réfractaire (stades III-IV), ayant répondu à un traitement d'induction par un protocole CHOP avec ou sans rituximab.
• -Traitement de patients atteints de lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B (DLBCL), CD20-positif, en association avec un protocole CHOP standard (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone sur 8 cycles).
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Il est important de contrôler les étiquettes du médicament pour s'assurer que le patient reçoit la forme d'administration correcte (forme intraveineuse ou sous-cutanée) qui lui a été prescrite.
• -Les administrations de MabThera sous-cutané doivent avoir lieu dans un milieu médicalisé disposant d'un équipement permettant d'assurer immédiatement une réanimation efficace. Les perfusions doivent être effectuées sous le contrôle direct d'un médecin expérimenté dans la discipline concernée.
• -MabThera sous-cutané n'est pas destiné à une administration intraveineuse et ne doit être administré que sous forme d'injections sous-cutanées.
• -MabThera sous-cutané doit être injecté par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale et ne doit jamais être administré dans des zones cutanées présentant une rougeur, une blessure, une douleur à la palpation ou une induration, ni dans des grains de beauté ou des cicatrices. Aucune donnée n'est disponible sur la réalisation de l'injection dans d'autres endroits du corps, par conséquent les injections doivent être limitées à la paroi abdominale. Les injections de MabThera sous-cutané doivent être administrées sur une période d'environ 5 minutes.
• -Au cours du traitement par MabThera sous-cutané, les autres médicaments à usage sous-cutané devront être injectés de préférence dans d'autres endroits.
• -En cas d'interruption de l'injection, il sera possible de la poursuivre au même endroit ou dans une autre zone, si nécessaire.
• -Dans le traitement des lymphomes non hodgkiniens, MabThera sous-cutané à la dose fixe de 1400 mg conduit à une exposition systémique au rituximab supérieure à celle observée avec la formulation intraveineuse de MabThera aux doses recommandées. Cette augmentation de l'exposition systémique est plus importante chez les patients ayant une faible surface corporelle, mais est aussi observée chez ceux ayant une surface corporelle moyenne ou élevée (voir «Effets indésirables»).
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Lymphome non hodgkinien (LNH)
• -Lymphome non hodgkinien folliculaire
• -Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique (par ex. paracétamol) et d'un antihistaminique (par ex. diphénhydramine) doit toujours être donnée avant chaque administration de MabThera.
• -Une prémédication par des glucocorticoïdes doit être envisagée lorsque MabThera n'est pas administré en association avec une chimiothérapie dans le cadre d'un traitement de lymphome non hodgkinien comportant un glucocorticoïde. Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera.
• -Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée que durant le deuxième cycle ou les cycles suivants.
• -Première perfusion: MabThera doit toujours être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• -Injections sous-cutanées ultérieures: les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs.
• -Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent également être traités par voie sous-cutanée lors des cycles ultérieurs de traitement par MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
• -Premier traitement
• -Traitement d'induction
• -MabThera sous-cutané doit être administré le jour 0 ou le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, après l'administration, le cas échéant, du composant glucocorticoïde de la chimiothérapie.
• -Chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire non précédemment traités ainsi que chez les patients atteints d'un lymphome folliculaire récidivant/réfractaire, la posologie recommandée de MabThera en traitement d'induction et en association avec une chimiothérapie est de 375 mg/m2 de surface corporelle avec la formulation intraveineuse de MabThera pour le premier cycle, suivis de la dose fixe de 1400 mg par cycle avec la formulation sous-cutanée de MabThera pour les cycles ultérieurs, indépendamment de la surface corporelle du patient, pendant jusqu'à huit cycles thérapeutiques.
• -Traitement d'entretien
• -Les patients non précédemment traités et ayant répondu au traitement d'induction peuvent poursuivre le traitement par MabThera sous-cutané et recevoir une dose de 1400 mg tous les deux mois en traitement d'entretien. Pour le traitement des récidives, MabThera sous-cutané est administré tous les 3 mois. Le traitement d'entretien doit être administré jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
• -Lymphome non hodgkinien diffus à grandes cellules B
• -Avant chaque perfusion de MabThera (30 à 60 minutes avant le début de la perfusion), une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique (par ex. paracétamol) et d'un antihistaminique (par ex. diphénhydramine) doit toujours être administrée.Une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être envisagée, surtout si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un stéroïde. Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MabThera.
• -Traitement d'induction
• -Traitement en association
• -Tous les patients doivent recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse. La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée que durant le deuxième cycle ou les cycles suivants.
• -MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie suivant un protocole CHOP.
• -Première perfusion: MabThera doit toujours être administré la première fois en perfusion intraveineuse, à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle. La vitesse de perfusion initiale recommandée est de 50 mg/h; après les 60 premières minutes, elle peut être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à une vitesse maximale de 400 mg/h.
• -Injections sous-cutanées ultérieures: les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent également être traités par des doses i.v. de MabThera durant les cycles ultérieurs.
• -Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent également être traités par voie sous-cutanée lors des cycles ultérieurs de traitement par MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané.
• -MabThera sous-cutané est injecté le jour 1 de chaque cycle de chimiothérapie, à la dose fixe de 1400 mg par cycle pendant au total 8 cycles, et ce, après la perfusion intraveineuse du composant glucocorticoïde du traitement CHOP.
• -Instructions spéciales pour la posologie
• -Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
• -L'utilisation et la sécurité d'emploi de MabThera n'ont à ce jour pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.
• -Patients âgés
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.
• -Patients atteints d'insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA). L'association du rituximab avec une chimiothérapie, y compris le méthotrexate, est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement.
• -Mises en garde et précautions
• -Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• -Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) ont été signalés pendant ou après l'utilisation de MabThera. Par ailleurs, deux cas de LEMP d'issue fatale ont été enregistrés dans le cadre d'une étude clinique de phase III menée chez des patients atteints de LNH; ces cas étant survenus après une progression de la maladie et la reprise du traitement. La majorité des patients avait reçu MabThera associé à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les médecins traitant des patients qui développent des symptômes neurologiques doivent penser à une éventuelle LEMP dans le cadre du diagnostic différentiel.
• -Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes évocateurs d'une LEMP. La LEMP a souvent une évolution fatale et résistante à tous les traitements. Les symptômes de la LEMP sont variés, évoluent pendant des jours ou des semaines et peuvent comprendre une faiblesse croissante d'une moitié du corps ou une maladresse au niveau des membres, des troubles de l'équilibre, des troubles visuels, ainsi que des modifications de la pensée, de la mémoire ou de l'orientation, susceptibles d'entraîner une confusion et des troubles de la personnalité.
• -En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM, de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, doivent être envisagés. Le médecin devra être attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP, notamment ceux que le patient ne remarque pas (par ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il convient en outre de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant au sujet de leur traitement, ces derniers pouvant éventuellement remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
• -En cas de suspicion d'une LEMP, un bilan neurologique doit être réalisé immédiatement et le traitement doit être interrompu jusqu'à ce qu'une LEMP soit exclue. En présence d'une LEMP, MabThera doit être arrêté définitivement.
• -Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés atteints de LEMP, une stabilisation ou une amélioration de leur état a été observée. On ignore si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
• -Syndrome de lyse tumorale
• -MabThera provoque la lyse rapide des cellules CD20 positives bénignes et malignes et peut déclencher un syndrome de lyse tumorale avec hyperuricémie, hyperkali��mie, hypocalcémie, hyperphosphat��mie, élévation des taux de LDH et insuffisance rénale aiguë. Les patients présentant un taux élevé de cellules malignes dans la circulation (>25'000/mm3) ou une charge tumorale importante (lésions >10 cm) et courant un risque accru de syndrome de lyse tumorale doivent être traités avec la plus extrême prudence. Chez les patients qui risquent de développer un syndrome de lyse tumorale, il convient d'envisager une prophylaxie appropriée. Chez ces patients, on diminuera la vitesse de perfusion au cours du premier cycle, ainsi que durant les cycles suivants si le nombre de lymphocytes se maintient à >25'000/mm3, ou on répartira la perfusion sur deux jours. Pendant l'administration de la première perfusion, ces patients devront faire l'objet d'une surveillance particulièrement étroite.
• -Réactions d'hypersensibilité/Réactions anaphylactiques
• -Il a été fait état de réactions anaphylactoïdes et d'autres réactions d'hypersensibilité après l'administration intraveineuse de protéines à des patients. En cas de réaction d'hypersensibilité à MabThera, de l'épinéphrine, des antihistaminiques et des glucocorticoïdes doivent être à disposition pour une utilisation immédiate.
• -Tous les patients doivent toujours recevoir leur première dose de MabThera par voie intraveineuse, afin d'éviter une administration irréversible de la dose complète de MabThera sous-cutané pendant le cycle 1. Le risque de développement d'une réaction liée à la perfusion représente le risque le plus important pendant ce cycle et cette réaction peut être bien traitée en ralentissant ou en arrêtant la perfusion.
• -La formulation sous-cutanée ne doit être utilisée que pendant le deuxième cycle ou les cycles suivants. Les patients n'ayant pas pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse doivent continuer d'être traités par la formulation i.v. de MabThera lors des cycles ultérieurs. Les patients ayant pu recevoir la dose complète de MabThera en perfusion intraveineuse peuvent être traités par voie sous-cutanée lors des cycles ultérieurs de traitement par MabThera, en utilisant la formulation MabThera sous-cutané (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Comme avec la formulation intraveineuse, MabThera sous-cutané doit être administré dans un environnement où tout le matériel de réanimation est immédiatement disponible et sous étroit contrôle par un professionnel de santé. Une prémédication composée d'un analgésique/antipyrétique et d'un antihistaminique doit toujours être administrée avant chaque dose de MabThera sous-cutané. Une prémédication par des glucocorticoïdes doit également être envisagée.
• -Après l'administration sous-cutanée de MabThera, les patients doivent être surveillés pendant au moins 15 minutes. Une période d'observation plus longue peut être indiquée chez les patients présentant un risque accru de réactions d'hypersensibilité. Il faut inciter les patients à contacter immédiatement leur médecin en cas de survenue de symptômes évoquant une hypersensibilité sévère ou un syndrome de relargage des cytokines à un moment quelconque après l'administration du médicament.
• -Réactions associées à l'administration de MabThera sous-cutané
• -Des réactions cutanées locales, y compris des réactions au site d'injection, ont été rapportées chez jusqu'à 20% des patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Les symptômes comprenaient des douleurs, un gonflement, une induration, des saignements, un érythème, un prurit et une éruption. Certaines réactions cutanées locales sont survenues plus de 24 heures après l'administration sous-cutanée du médicament. La majorité des réactions cutanées locales survenues après l'utilisation de la formulation sous-cutanée était de grade léger à modéré et a guéri sans traitement spécifique.
• -Événements pulmonaires
• -Les événements pulmonaires observés comprennent une hypoxie, des infiltrats pulmonaires et une insuffisance respiratoire aiguë. Certains de ces événements ont été précédés par des bronchospasmes et des dyspnées sévères. Dans quelques cas, on a observé au cours du temps une aggravation de la symptomatologie, alors que dans d'autres cas, une amélioration initiale a été suivie d'une dégradation clinique. Les patients présentant des événements pulmonaires ou d'autres réactions sévères liées à la perfusion doivent par conséquent faire l'objet d'une étroite surveillance jusqu'à disparition complète de leurs symptômes. Chez les patients présentant des antécédents d'insuffisance pulmonaire ou une infiltration tumorale pulmonaire, le risque d'issue défavorable est plus grand et il faut par conséquent traiter de tels patients avec beaucoup de prudence. Une insuffisance respiratoire aiguë peut s'accompagner d'événements tels qu'une infiltration interstitielle pulmonaire visible sur une radiographie thoracique ou des œdèmes. Ce syndrome survient en général entre une et deux heures après le début de la première perfusion. Chez les patients présentant des événements pulmonaires graves, il faut interrompre immédiatement la perfusion et mettre en place un traitement symptomatique.
• -Système cardiovasculaire
• -Comme une perfusion de MabThera peut s'accompagner de chutes transitoires de la tension artérielle, on envisagera, le cas échéant, d'interrompre un traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion et pour la durée de celle-ci. Lors de l'administration de MabThera, on a observé des cas où une cardiopathie isch��mique préexistante s'est manifestée et a conduit à des symptômes tels qu'un angor et un infarctus du myocarde, ainsi qu'à une fibrillation auriculaire et à un flutter auriculaire. Les patients présentant des antécédents de cardiopathie (par ex. angor, arythmies cardiaques, telles que flutter ou fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque ou infarctus du myocarde) doivent être étroitement surveillés pendant la durée de la perfusion. Les patients atteints d'une insuffisance cardiaque grave (classe IV de la NYHA) ne doivent pas être traités.
• -Surveillance de la formule sanguine
• -Le traitement des patients qui présentent un taux de neutrophiles <1,5× 109/l et/ou un taux plaquettaire <75× 109/l ne doit se faire qu'avec la plus grande prudence, car on ne dispose que d'une expérience clinique limitée pour ces patients.
• -Des contrôles réguliers de la formule sanguine complète, y compris la numération plaquettaire, sont indiqués, comme c'est le cas dans d'autres traitements antitumoraux.
• -Vaccinations préventives
• -L'innocuité d'une immunisation par des vaccins, surtout par des vaccins vivants, après un traitement par MabThera, n'a pas été étudiée. Il n'existe pas non plus d'études portant sur la probabilité d'une réponse humorale primaire aux vaccins.
• -Les patients traités par MabThera ne doivent pas recevoir de vaccins vivants. En cas de nécessité, ils peuvent être immunisés avec des vaccins non vivants, mais il faudra alors s'attendre à un taux de réponse réduit. Dans le cadre d'une étude non randomisée, les patients sous MabThera en monothérapie ont présenté un taux de réponse inférieur à celui observé chez des témoins non traités aux tests de l'antigène de rappel du tétanos (Tetanus-Recall-Antigen) (16% contre 81%) et de l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Haemocyanin - KLH) (4% contre 76%). Les taux de réponse ont été évalués en comptabilisant comme réponses les augmentations de plus du double des titres d'anticorps.
• -Les titres moyens des anticorps pr��thérapeutiques contre une sélection d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) se sont maintenus au même niveau pendant 6 mois au moins après la fin du traitement par MabThera.
• -Réactions cutanées
• -Des réactions muco-cutanées sévères, dont certaines avec issue fatale, ont été décrites dans des cas isolés chez des patients sous MabThera. Ces réactions sont survenues 1 à 13 semaines après le début du traitement. Dans de tels cas, les perfusions doivent être arrêtées et les patients doivent immédiatement faire l'objet d'un examen médical. Une biopsie cutanée peut aider lors du diagnostic différentiel des réactions cutanées et lors du choix du traitement approprié.
• -Les réactions muco-cutanées décrites consistent entre autres en un pemphigus paranéoplasique, une dermatite lichénoïde et une dermatite vésiculobulleuse. Aucune donnée n'est disponible quant à l'innocuité de la reprise du traitement par MabThera dans de tels cas.
• -Des réactions cutanées sévères, telles que nécrolyse épidermique toxique et syndrome de Stevens-Johnson, dont quelques-unes sont associées à une issue fatale, ont été rapportées (voir rubrique «Effets indésirables»). Lorsque de tels événements surviennent et que l'on soupçonne un lien avec MabThera, il convient d'interrompre durablement le traitement.
• -Infections virales sévères
• -Les patients qui présentent des infections virales sévères ne doivent pas être traités par MabThera. Des infections virales sévères, qu'il s'agisse de nouvelles infections ou de réactivation/d'exacerbation d'infections, dont l'issue était fatale dans des cas isolés, ont été signalées sous traitement par le rituximab. La majorité des patients avait reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Exemples de telles infections virales sévères: infections à Herpesviridae (cytomégalie, zona, herpès), infections dues au virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) et infections dues aux virus de l'hépatite B et de l'hépatite C.
• -Des cas de réactivation d'une hépatite B, y compris de l'hépatite fulminante dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés; la majorité des patients touchés a reçu en plus une chimiothérapie cytostatique. Le lien de causalit�� n'est pas clairement établi.
• -Avant l'instauration d'un traitement par MabThera, tous les patients doivent être soumis à un examen de dépistage du virus de l'hépatite B (VHB), conformément aux directives locales. Ce dépistage doit comprendre au moins la détection de l'antigène HBs et celle de l'anti-HBc et être complété par d'autres marqueurs adéquats. Les patients atteints d'une hépatite B active ne doivent pas être traités par MabThera. Les patients présentant une sérologie VHB positive doivent consulter un hépatologue avant de commencer le traitement; ils doivent également être surveillés et traités selon les pratiques médicales locales courantes afin de prévenir toute réactivation de l'hépatite B.
• -Tractus gastro-intestinal
• -Une perforation ou une occlusion gastro-intestinale, dont l'issue a été fatale dans des cas isolés, a été observée chez des patients ayant reçu le rituximab en association avec une chimiothérapie au titre du traitement d'un lymphome non hodgkinien. Si les patients se plaignent de douleurs abdominales, en particulier au début du traitement, des examens approfondis ainsi qu'un traitement approprié doivent être instaurés.
• -Affections du système nerveux
• -Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Dans les cas rapportés, il existait des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR, dont la maladie de fond des patients, une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou une chimiothérapie.
• -Interactions
• -On ne dispose actuellement que de peu de données sur d'éventuelles interactions entre MabThera et d'autres médicaments. Les interactions du rituximab associé à une chimiothérapie (protocoles CHOP et CVP, par exemple) n'ont notamment pas été étudiées.
• -L'administration simultanée de fludarabine ou de cyclophosphamide avec du rituximab n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique de chaque substance. Il en est de même de l'administration simultanée de méthotrexate et de rituximab.
• -Les patients présentant des titres d'anticorps humains antimurins ou d'anticorps humains antichim��riques (AHAM/AHAC) peuvent développer des allergies ou des réactions d'hypersensibilité s'ils reçoivent simultanément d'autres anticorps monoclonaux à titre diagnostique ou thérapeutique.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -On sait que les immunoglobulines de classe G (IgG) franchissent la barrière placentaire. Étant donné le temps de rétention prolongé de MabThera chez les patients ayant une déplétion en cellules B, les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à des méthodes de contraception efficaces pendant le traitement par MabThera ainsi qu'au cours des 12 mois suivant son arrêt.
• -Des études de toxicité sur la reproduction chez le singe n'ont fait état d'aucun dommage chez le fœtus. Chez des nouveau-nés de femelles ayant été exposées à MabThera pendant la gestation, des populations réduites de cellules B ont été observées durant la phase postnatale. Aucune étude n'a été effectuée sur des populations de cellules B de nouveau-nés humains après exposition maternelle à MabThera. On ne dispose pas d'informations suffisantes et bien contrôlées provenant d'études réalisées chez des femmes enceintes, mais, chez quelques nouveau-nés dont les mères ont reçu du rituximab au cours de leur grossesse, on a constaté une déplétion transitoire en cellules B et une lymphocytopénie. C'est la raison pour laquelle on ne doit pas administrer MabThera à des femmes enceintes, sauf si cela est clairement nécessaire. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace et la poursuivre jusqu'à 12 mois après la fin du traitement par MabThera.
• -La formulation sous-cutanée contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20). Concernant l'éventuelle influence de la rHuPH20 sur les paramètres de reproduction et le développement embryonnaire chez l'animal, voir la rubrique «Données précliniques». L'influence d'anticorps neutralisants anti-rHuPH20 ou anti-hyaluronidase endogène sur les paramètres de reproduction est inconnue.
• -Allaitement
• -On ignore si le rituximab passe dans le lait maternel. Toutefois, étant donné que les IgG de la mère passent dans le lait maternel et que MabThera a été mis en évidence dans le lait de singes femelles allaitant, les femmes traitées par MabThera ne doivent pas allaiter.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Aucune étude relative aux répercussions de MabThera sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a été effectuée. Étant donné l'effet pharmacologique du médicament ainsi que ses effets indésirables observés à ce jour, il ne faut s'attendre à aucune influence de MabThera dans ce domaine. Il convient cependant de tenir compte de l'influence d'une prémédication par des antihistaminiques. Après des réactions liées à la perfusion, il convient que le patient attende que son état se stabilise avant de conduire un véhicule ou d'utiliser une machine.
• -Effets indésirables
• -Expérience provenant d'études cliniques en cas de LNH
• -On a rassemblé ci-après les fréquences des effets médicamenteux indésirables rapportés lors de l'administration de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie. Les effets indésirables sont présentés en ordre de gravité décroissant à l'intérieur de chaque groupe de fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).
• -Les réactions médicamenteuses indésirables de tout degré de gravité figurant dans la liste suivante sont basées sur des données issues d'études au cours desquelles MabThera a été administré en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie.
• -Effets indésirables rapportés sous la formulation sous-cutanée de MabThera
• -Les réactions cutanées locales, y compris les réactions au site d'injection, ont été très fréquentes chez les patients ayant reçu MabThera sous-cutané. Dans le cadre de l'étude de phase 3 SABRINA (BO22334, avec 197 patients exposés à MabThera sous-cutané), des réactions cutanées ont été observées chez jusqu'à 20% des patients traités par MabThera sous-cutané. Les réactions cutanées locales survenues le plus fréquemment dans le bras traité par MabThera sous-cutané ont compris un érythème au site d'injection (13%), des douleurs au site d'injection (7%) et un œdème au site d'injection (4%). La gravité des événements observés après administration sous-cutanée a été de grade léger à modéré, excepté chez un patient ayant présenté une réaction cutanée locale de grade 3 (éruption cutanée au site d'injection) dans le cadre de l'étude SABRINA. Dans le bras traité par MabThera sous-cutané, l'incidence des réactions cutanées locales de tous grades a été la plus élevée au cours du premier cycle sous-cutané (cycle 2), suivi du deuxième, et a diminué avec les injections suivantes.
• -Dans les études SparkThera et SABRINA, la dose de 1400 mg de MabThera sous-cutané a conduit à des expositions systémiques au rituximab supérieures à celles observées avec la dose intraveineuse de MabThera de 375 mg/m2. Les données actuellement disponibles provenant du programme de développement clinique de MabThera sous-cutané indiquent que l'augmentation de l'exposition survenant après l'administration de MabThera sous-cutané, notamment chez les patients présentant une surface corporelle faible, n'est pas associée à un risque fortement accru d'effets indésirables comparé à MabThera i.v.
• -Bien que dans l'étude SABRINA, un taux numériquement plus élevé d'effets indésirables (y compris effets indésirables de grade ≥3 et sévères) ait été observé dans le bras traité par MabThera sous-cutané, le pourcentage de patients ayant souffert de tels effets indésirables était comparable dans chaque bras de l'étude.
• -L'analyse intermédiaire des données de sécurité, résumée à partir des phases 1 et 2 de l'étude SABRINA, indique que la survenue d'une neutropénie est éventuellement plus fréquente lors de l'utilisation de la dose fixe de 1400 mg de MabThera sous-cutané que lors de l'utilisation de la formulation i.v. Durant les cycles d'induction 2 à 8 de l'étude ouverte SABRINA, des neutropénies ont été observées chez 23% des patients du bras i.v. et chez 27% des patients du bras s.c. Parmi ces patients, 14% de ceux du bras i.v. et 21% de ceux du bras s.c. ont souffert d'une neutropénie de grade 3 ou plus. Des effets indésirables neutropéniques graves ont été rapportés chez 1/210 patients (<1%) du bras i.v. vs 5/197 patients (3%) du bras s.c.
• -Effets indésirables observés dans les études cliniques chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien ayant reçu MabThera dans la formulation intraveineuse
• -Infections et infestations
• -Très fréquents: infections bactériennes, infections virales, bronchite.
• -Fréquents: septicémie, pneumonie, infection fébrile, zona, infections des voies respiratoires, mycoses, infections d'étiologie indéterminée, sinusite, hépatite B.
• -Cas isolés d'infection à cytomégalovirus, d'infection herpétique, de leucoencéphalopathie multifocale progressive associée au virus JC (voir «Mises en garde et précautions»), d'hépatite C et d'hépatite fulminante.
• -Affections hématologiques et du système lymphatique
• -Très fréquents: neutropénie (éventuellement prolongée et/ou d'apparition retardée après la fin d'un cycle thérapeutique), leucopénie, neutropénie fébrile, thrombocytopénie.
• -Fréquents: anémie, pancytopénie, granulocytopénie.
• -Occasionnels: troubles de la coagulation, anémie aplasique, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
• -Affections du système immunitaire
• -Très fréquents: angioœdème.
• -Fréquents: réactions d'hypersensibilité.
• -Très rares: vascularite.
• -Cas isolés de réactions de type maladie sérique.
• -Troubles du métabolisme et de la nutrition
• -Fréquents: hyperuricémie, hyperglycémie, perte de poids, augmentation des LDH, hypocalcémie.
• -Affections psychiatriques
• -Occasionnels: dépression, nervosit��.
• -Affections du système nerveux
• -Fréquents: paresthésie, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, troubles anxieux.
• -Occasionnels: dysgueusie.
• -Cas isolés: neuropathie périphérique, troubles sensoriels, parésie faciale.
• -Dans le cadre de l'expérience post-commercialisation, des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les symptômes comprennent des troubles visuels, des céphalées, des convulsions et une altération de l'état mental avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont une hypertension, un traitement immunosuppresseur et/ou d'autres traitements associés.
• -Affections oculaires
• -Fréquents: troubles lacrymaux, conjonctivite.
• -Cas isolés de perte visuelle sévère.
• -Affections de l'oreille et du labyrinthe
• -Fréquents: acouphènes, otalgie.
• -Cas isolés de perte de l'audition.
• -Affections cardiaques
• -Fréquents: infarctus du myocarde, arythmie, fibrillation auriculaire, tachycardie, insuffisance cardiaque.
• -Occasionnels: insuffisance ventriculaire gauche, tachycardie supraventriculaire, tachycardie ventriculaire, angor, ischémie myocardique, bradycardie.
• -Affections vasculaires
• -Fréquents: hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
• -Fréquents: bronchospasme, douleurs thoraciques, dyspnée, toux, rhinite.
• -Occasionnels: asthme, bronchiolite oblitérante, insuffisance respiratoire, hypoxie
• -Rares: œdème pulmonaire.
• -Très rares: décès par défaillance respiratoire.
• -Fréquence inconnue: pneumopathies interstitielles, dont certaines d'issue fatale.
• -Affections gastro-intestinales
• -Très fréquents: nausées.
• -Fréquents: vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation pharyngée.
• -Occasionnels: augmentation du volume de l'abdomen.
• -Cas isolés de perforation ou d'occlusion gastro-intestinale.
• -Affections hépatobiliaires
• -Très rares: hépatite.
• -Affections de la peau et du tissu sous-cutané
• -Très fréquents: prurit, éruption cutanée, alopécie.
• -Fréquents: urticaire, alopécie, sudation, sudation nocturne.
• -Cas isolés d'affections cutanées telles que des réactions cutanées bulleuses sévères, y compris cas mortels de nécrolyse épidermique toxique (NET) et de syndrome de Stevens-Johnson (SJS).
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques
• -Fréquents: myalgie, arthralgie, dorsalgie, douleurs du cou/de la nuque, douleurs.
• -Affections du rein et des voies urinaires
• -Très rares: insuffisance rénale aiguë (liée au syndrome de lyse tumorale).
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration
• -Très fréquents: fièvre (48,3%), frissons (31,3%), asthénie, céphalées.
• -Fréquents: fatigue, tremblements, douleurs tumorales, rougeurs, malaise, rhume, œdème périphérique, œdème facial.
• -Occasionnels: douleurs au site de perfusion.
• -Investigations
• -Très fréquents: diminution du taux d'IgG.
• -Surdosage
• -On ne dipose que d'une expérience limitée issue d'essais cliniques menés chez l'être humain avec des doses supérieures à la dose admise pour la formulation intraveineuse de MabThera. La dose la plus élevée de MabThera testée à ce jour chez l'être humain est de 5000 mg (2250 mg/m2) et elle a été évaluée dans le cadre d'une étude d'escalade des doses chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. On n'a pas enregistré d'autres signaux de sécurité.
• -En cas de surdosage, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion et de surveiller étroitement les patients.
• -Trois patients inclus dans l'étude SABRINA (BO22334) réalisée avec MabThera sous-cutané ont reçu par erreur la formulation sous-cutanée par voie intraveineuse jusqu'à une dose maximale de 2780 mg, sans présenter d'effets délétères. En cas de surdosage ou d'erreur d'administration de MabThera sous-cutané, les patients doivent être étroitement surveillés.
• -Chez les patients qui présentent une déplétion en cellules B, il convient de contrôler régulièrement la formule sanguine et d'être très attentif au risque élevé d'infection.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC:L01XC02
• -Mécanisme d'action
• -Le rituximab est un anticorps monoclonal chim��rique (murin/humain), qui se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20. Ce dernier est localisé sur les pr��-lymphocytes B et les lymphocytes B matures, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes et autres tissus normaux. L'antigène est exprimé sur plus de 95% des cellules B des lymphomes non hodgkiniens (LNH) de type à cellules B. Le CD20 ne s'internalise pas lors de la liaison de l'anticorps et n'est pas libéré de la membrane cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme d'antigène libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Au cours des études réalisées jusqu'à présent, aucune relation n'a été constatée entre l'intensit�� de l'expression du CD20 sur les cellules malignes et la réponse au traitement.
• -Le rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et entraîne une lyse des cellules B. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire consistent en une cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ainsi qu'une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) et une induction de l'apoptose. Enfin, des études in vitro ont montré que le rituximab sensibilise des lignées chimiorésistantes de lymphomes humains à cellules B aux effets cytotoxiques de quelques agents chimiothérapeutiques.
• -Le taux de cellules B périphériques a chuté au-dessous de la valeur normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une affection maligne hématologique, les cellules B ont commencé à se régénérer au cours des 6 mois qui ont suivi la fin du traitement, les taux étant en règle générale redevenus normaux au cours des 12 mois suivant la fin du traitement. Ce processus pourrait toutefois durer plus longtemps chez certains patients. La recherche d'anticorps humains antimurins (AHAM) menée chez 67 patients ne s'est révélée positive chez aucun d'entre eux. La recherche d'anticorps humains antichim��riques (AHAC) effectuée chez 356 patients atteints de lymphome non hodgkinien s'est quant à elle révélée positive chez 4 de ces patients, soit 1,1% du collectif.
• -Efficacité clinique
• -Forme d'administration sous-cutanée BO22334 (SABRINA)
• -Lymphome non hodgkinien folliculaire non précédemment traité
• -Une étude de phase 3, en deux étapes, internationale, multicentrique, randomisée, contrôlée et ouverte a été réalisée chez des patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité, afin d'évaluer la non-infériorit�� du profil pharmacocinétique ainsi que la sécurité et l'efficacité de MabThera sous-cutané en association avec un protocole CHOP ou CVP par rapport à MabThera i.v. en association avec un protocole CHOP ou CVP suivi d'un traitement d'entretien par MabThera.
• -L'objectif de la première étape était de déterminer la dose sous-cutanée de rituximab qui entraîne des concentrations sériques résiduelles (Ctrough) comparables à celles obtenues avec MabThera i.v. en cas d'administration toutes les trois semaines dans le cadre du traitement d'induction. Au cours de l'étape 1, des patients (n=127) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.
• -L'objectif de l'étape 2 était de fournir des données supplémentaires sur l'efficacité et la sécurité du rituximab s.c., comparé au rituximab i.v., en utilisant la dose sous-cutanée de 1400 mg déterminée au cours de l'étape 1. Au cours de l'étape 2, des patients (n=283) atteints de lymphome folliculaire (LF) CD20-positif, non traité précédemment, de grade 1, 2 ou 3a, ont été inclus.
• -La conception générale de l'étude était identique dans le cadre des deux études et les patients ont été randomisés dans les deux groupes de traitement suivants:
• -·MabThera sous-cutané (n=205): premier cycle par MabThera i.v. plus 7 cycles par MabThera sous-cutané en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. MabThera sous-cutané a été administré à la dose de 1400 mg. Les patients ayant atteint au moins une RP ont alors reçu MabThera sous-cutané en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
• -·MabThera i.v. (n=205): 8 cycles par MabThera i.v. en association avec jusqu'à 8 cycles de chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines. MabThera i.v. a été administré à la dose standard de 375 mg/m2. Les patients ayant atteint au moins une RP ont alors reçu MabThera i.v. en traitement d'entretien toutes les 8 semaines pendant 24 mois au total.
• -Dans l'analyse regroupée de 410 patients, les estimations ponctuelles du taux de réponse globale ont été de 84,4% (IC à 95%: 78,7; 89,1) dans le bras traité par MabThera i.v. et de 83,4% (IC à 95%: 77,6; 88,2) dans le bras traité par MabThera s.c. Les estimations ponctuelles de la réponse complète ont été de 31,7% (IC à 95%: 25,4; 38,6) dans le bras i.v. et de 32,7% (IC à 95%: 26,3; 39,6) dans le bras s.c.. Les analyses exploratoires ont montré que les taux de réponse dans les sous-groupes ne différaient pas de manière manifeste du taux de réponse observé dans la population ITT en fonction de la surface corporelle, de la chimiothérapie et du sexe.
• -Immunogénicité
• -Les données provenant du programme de développement de la formulation sous-cutanée indiquent que la formation d'anticorps anti-rituximab (anticorps humains anti-chimériques, AHAC) après administration s.c. est comparable à celle observée après administration intraveineuse. Dans l'étude SABRINA (BO22334), l'incidence des anticorps anti-rituximab induits ou augmentés par le traitement était faible dans le groupe s.c. et similaire à celle observée dans le groupe i.v. (1% i.v. vs 2% s.c.). L'incidence des anticorps anti-rHuPH20 induits ou augmentés par le traitement était de 6% dans le groupe i.v. contre 9% dans le groupe s.c. et aucun des patients présentant des anticorps anti-rHuPH20 n'avait d'anticorps neutralisants. La proportion globale des patients porteurs d'anticorps anti-rHuPH20 est restée constante dans les deux cohortes sur la totalité de la période d'observation.
• -La pertinence clinique du développement d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 après le traitement par MabThera sous-cutané est inconnue. Dans les deux études, la présence d'anticorps anti-rituximab ou anti-rHuPH20 n'a eu d'effet ni sur l'efficacité ni sur la sécurité.
• -Pharmacocinétique
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Rituximabum.
• +Hilfsstoffe: Rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, L-Methionin, Polysorbatum 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Durchstechflasche mit 11.7 ml Lösung zur subkutanen Injektion enthält 1400 mg Rituximab.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Non-Hodgkin-Lymphom
• +Behandlung von vorgängig unbehandelten Patienten mit CD20 positivem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV) mit hohem Tumorload in Kombination mit CVP oder CHOP. Bei Ansprechen auf die Therapie kann eine Erhaltungstherapie mit Rituximab Monotherapie über 2 Jahre verabreicht werden.
• +Erhaltungstherapie von Patienten mit CD20 positivem rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Non-Hodgkin-Lymphom (Stadien III-IV), die auf eine Induktionstherapie mit CHOP mit oder ohne Rituximab angesprochen haben.
• +Behandlung von Patienten mit einem CD20 positiven diffusen grosszelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (DLBCL) in Kombination mit Standard-CHOP (8 Zyklen Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
• +Dosierung/Anwendung
• +Es ist wichtig, die Etiketten des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient, die richtige, ihm verschriebene Darreichungsform (intravenöse oder subkutane Darreichungsform) erhält.
• +Die Anwendung von MabThera subkutan sollte in einer medizinischen Einrichtung durchgeführt werden, in der die Mittel für eine wirksame Reanimation sofort eingesetzt werden können unter unmittelbarer Aufsicht eines im jeweiligen Anwendungsbereich erfahrenen Arztes.
• +MabThera subkutan ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und ist nur als subkutane Injektion anzuwenden.
• +MabThera subkutan ist subkutan in die Bauchwand zu injizieren und darf niemals an Stellen appliziert werden, an denen die Haut gerötet, verletzt, empfindlich oder verhärtet ist, oder in Leberflecken oder Narben. Es liegen keine Daten zur Injektion in andere Körperstellen vor. Daher sollte die Injektion auf die Bauchwand beschränkt bleiben. Die Injektionen mit MabThera subkutan sollten über ungefähr 5 Minuten verabreicht werden.
• +Während der Behandlung mit MabThera subkutan sollten andere Arzneimittel zur subkutanen Anwendung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.
• +Wenn eine Injektion unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder wenn nötig an einer anderen Stelle fortgeführt werden.
• +MabThera subkutan in der Fixdosis von 1400 mg führt in der Non-Hodgkin Lymphom Therapie zu einer höheren systemischen Rituximab Exposition, als sie bei der intravenösen Darreichungsform von MabThera in empfohlenen Dosen beobachtet wird. Diese Erhöhung der systemischen Exposition ist ausgeprägter bei Patienten mit geringer Körperoberfläche (KOF), zeigt sich aber auch bei solchen mit mittlerer und grosser KOF (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Non-Hodgkin Lymphom (NHL)
• +Follikuläres Non-Hodgkin-Lymphom
• +Vor jeder Anwendung von MabThera soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte in Erwägung gezogen werden, wenn MabThera nicht in Kombination mit einer Chemotherapie zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms verabreicht wird, die ein Glucocorticoid enthält. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren.
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Die subkutane Verabreichungsform sollte nur im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +Erste Infusion: Die erste Verabreichung von MabThera sollte immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Anschliessende subkutane Injektionen: Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten.
• +Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können anschliessende Zyklen von MabThera auch subkutan verabreicht erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
• +Erstbehandlung
• +Induktionstherapie
• +MabThera subkutan soll am Tag 0 oder Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus nach der Gabe der Glucocorticoid-Komponente der Chemotherapie, falls zutreffend, verabreicht werden.
• +Für eine Induktionstherapie in Kombination mit einer Chemotherapie ist die empfohlene Dosierung von MabThera sowohl für eine Erstbehandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom als auch bei Patienten mit einem rezidivierenden/refraktären follikulären Lymphom: Erster Zyklus mit der intravenösen Darreichungsform von MabThera 375 mg/m2 Körperoberfläche, darauffolgende Zyklen mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera als Fixdosis von 1400 mg pro Zyklus, unabhängig von der Körperoberfläche des Patienten, über bis zu acht Behandlungszyklen.
• +Erhaltungstherapie
• +Zuvor unbehandelte Patienten können nach Ansprechen auf eine Induktionsbehandlung im Sinne einer Erhaltungstherapie mit MabThera subkutan in einer Dosis von 1400 mg einmal alle 2 Monate weiterbehandelt werden. Bei Rezidivbehandlung wird MabThera subkutan einmal alle 3 Monate verabreicht. Die Erhaltungstherapie sollte jeweils bis zum Fortschreiten der Krankheit bzw. bis zu einer Höchstdauer von zwei Jahren gegeben werden.
• +Diffuses grosszelliges B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom
• +Vor jeder MabThera-Infusion (30° bis 60° Minuten vor Infusionsbeginn) soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden.
• +Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden soll ebenfalls erwogen werden, insbesondere wenn MabThera nicht mit einer Chemotherapie kombiniert wird, die ein Steroid enthält. Es wird nicht empfohlen, die Dosis von MabThera zu reduzieren.
• +Induktionstherapie
• +Kombinationstherapie
• +Allen Patienten muss stets ihre erste Dosis MabThera auf intravenösem Wege verabreicht werden. Die subkutane Verabreichungsform sollte nur im zweiten oder in darauf folgenden Zyklen Anwendung finden.
• +MabThera sollte in Kombination mit einer CHOP-Chemotherapie angewendet werden.
• +Erste Infusion: Die erste Verabreichung von MabThera sollte immer als intravenöse Infusion in einer Dosierung von 375 mg/m2 Körperoberfläche gegeben werden. Die empfohlene initiale Infusionsgeschwindigkeit beträgt 50 mg/h; sie kann nach den ersten 60 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
• +Anschliessende subkutane Injektionen: Patienten denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, sollten auch anschliessende Zyklen mit MabThera i.v. Dosen erhalten.
• +Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können anschliessende Zyklen von MabThera auch subkutan erhalten, dies unter Verwendung der MabThera subkutan Darreichungsform.
• +MabThera subkutan wird am Tag 1 eines jeden Chemotherapiezyklus injiziert als fixdosis von 1400 mg pro Zyklus über insgesamt 8 Zyklen, nach der intravenösen Infusion der Glucocorticoid-Komponente der CHOP-Therapie.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Anwendung und Sicherheit von MabThera bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.
• +Betagte Patienten
• +Bei betagten Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV). Rituximab in Kombination mit Chemotherapie inklusive Methotrexat während der Schwangerschaft und Stillzeit.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• +Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
• +Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
• +Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.
• +Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.
• +Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.
• +Tumorlysesyndrom
• +MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkali��mie, Hypokalzämie, Hyperphosphat��mie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl (>25'000/mm3) maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
• +Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaktische Reaktionen
• +Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
• +Ihre erste Dosis von MabThera müssen alle Patienten stets auf intravenösem Weg verabreicht erhalten, um eine irreversible Verabreichung der vollen Dosis von MabThera subkutan während Zyklus 1 zu verhindern. Während dieses Zyklus bestünde bei den Patienten das grösste Risiko, eine Infusionsreaktion zu entwickeln, die durch Verlangsamung oder Abbruch der Infusion gut behandelt werden kann.
• +Die subkutane Verabreichungsform sollte nur im zweiten oder in darauffolgenden Zyklen Anwendung finden. Patienten, denen nicht die vollständige intravenöse Infusionsdosis von MabThera verabreicht werden konnte, sollten in anschliessenden Zyklen weiterhin MabThera i.v. erhalten. An Patienten, denen die vollständige intravenöse Infusionsdosis MabThera verabreicht werden konnte, können anschliessende Zyklen von MabThera subkutan verabreicht werden, dies unter Verwendung der MabThera subkutan-Darreichungsform (siehe «Dosierung und Anwendung»). Gleich wie die intravenöse Darreichungsform sollte auch MabThera subkutan in einer Umgebung mit sofort verfügbaren, umfassenden Reanimationseinrichtungen und unter engmaschiger Überwachung durch eine medizinische Fachperson verabreicht werden. Vor jeder Dosis MabThera subkutan soll stets eine Prämedikation, bestehend aus einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum, verabreicht werden. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden sollte ebenfalls in Erwägung gezogen werden.
• +Nach der subkutanen Verabreichung von MabThera sollten die Patienten während mindestens 15 Minuten überwacht werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen kann eine längere Beobachtungszeit angezeigt sein. Die Patienten sollten angehalten werden, sofort ihren behandelnden Arzt oder ihre behandelnde Ärztin zu kontaktieren, wenn zu irgendeiner Zeit nach der Medikamentenverabreichung Symptome auftreten, die auf eine schwere Überempfindlichkeit oder ein Zytokinausschüttungs-Syndrom hindeuten.
• +Mit der Verabreichung in Zusammenhang stehende Reaktionen für MabThera subkutan
• +Bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, wurde bei bis zu 20% der Patienten über lokale Hautreaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, berichtet. Die Symptome umfassten Schmerz, Schwellung, Verhärtung, Blutung, Erythem, Juckreiz und Ausschlag. Einige lokale Hautreaktionen traten mehr als 24 Stunden nach der subkutanen Verabreichung des Medikaments auf. Die Mehrheit der lokalen Hautreaktionen, die nach der Anwendung der subkutanen Darreichungsform auftraten, war leichten bis mittleren Grades und heilte ohne eine spezifische Therapie ab.
• +Pulmonale Ereignisse
• +Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren Infusionsreaktionen sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
• +Herz-Kreislauf
• +Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende isch��mische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
• +Überwachung des Blutbilds
• +Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5× 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75× 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
• +Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.
• +Schutzimpfungen
• +Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht.
• +Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten, es ist aber mit einer reduzierten Ansprechrate zu rechnen. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
• +Die mittleren pr��-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.
• +Hautreaktionen
• +Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter MabThera beschrieben. Diese Reaktionen traten zwischen 1 und 13 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.
• +Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.
• +Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse und Stevens-Johnson-Syndrom, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
• +Schwere virale Infektionen
• +Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
• +Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalit��t ist nicht klar abgrenzbar.
• +Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
• +Magen-Darm-Trakt
• +Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
• +Störungen des Nervensystems
• +Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.
• +Interaktionen
• +Zurzeit liegen nur wenige Daten über mögliche Wechselwirkungen zwischen MabThera und anderen Arzneimitteln vor. Insbesondere sind die Interaktionen von Rituximab in Kombination mit Chemotherapie (z.B. CHOP, CVP) nicht untersucht worden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Fludarabin oder Cyclophosphamid mit Rituximab führt nicht zur Beeinflussung der Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten, ebenso nicht die gleichzeitige Verabreichung von Methotrexat mit Rituximab.
• +Patienten, die Titer von humanen Anti-Maus-Antikörpern oder humanen antichim��ren Antikörpern (HAMA/HACA) aufweisen, können allergische oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, wenn sie zusätzlich mit anderen diagnostischen oder therapeutischen monoklonalen Antikörpern behandelt werden.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es ist bekannt, dass Immunglobuline der Klasse G die Plazentaschranke passieren. Aufgrund der langen Retentionszeit von MabThera in Patienten mit B-Zell-Depletion sollten Frauen im gebärfähigen Alter während und bis zu 12 Monate nach der Behandlung mit MabThera wirksame kontrazeptive Methoden anwenden.
• +In Untersuchungen zur Reproduktionstoxikologie am Affen wurden keine Schäden beim Foeten festgestellt. Bei Neugeborenen von Muttertieren, die während der Schwangerschaft gegenüber MabThera exponiert wurden, wurden B-Zell depletierte Populationen in der postnatalen Phase festgestellt. Studien über B-Zell-Populationen in menschlichen Neugeborenen nach maternaler Exposition gegenüber MabThera wurden nicht durchgeführt. Es gibt keine ausreichenden und gut kontrollierten Daten aus Studien mit Schwangeren, aber bei einigen Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft Rituximab erhalten hatten, wurden eine vorübergehende B-Zelldepletion und Lymphozytopenie festgestellt. Aus diesen Gründen darf MabThera nicht bei Schwangeren angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter sollen eine effektive kontrazeptive Methode anwenden und bis 12 Monate nach Ende der Behandlung mit MabThera weiterführen.
• +Die subkutane Darreichungsform enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20). Zum möglichen Einfluss von rHuPH20 auf Reproduktionsparameter und Embryonalentwicklung beim Tier siehe Rubrik «Präklinische Daten». Der Einfluss neutralisierender Antikörper gegen rHuPH20 oder endogene Hyaluronidase auf Reproduktionsparameter ist unbekannt.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Rituximab in die Muttermilch übertritt. Da jedoch mütterliche IgG in die Milch übertreten und MabThera in der Milch von stillenden Affenweibchen nachgewiesen wurde, sollten Frauen nicht stillen, wenn sie mit MabThera behandelt werden.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von MabThera auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die pharmakologische Wirkung und die bisher beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen lassen derartige Auswirkungen nicht erwarten. Der Einfluss einer Prämedikation mit Antihistaminika ist jedoch zu beachten. Nach Infusionsreaktionen sollte die Stabilisierung des Patienten abgewartet werden, bevor Fahrzeuge geführt oder Maschinen bedient werden.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Erfahrungen aus klinischen Studien bei NHL
• +Die Häufigkeiten der bei einer MabThera-Monotherapie oder der Kombination mit einer Chemotherapie berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind im Folgenden zusammengefasst. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen aller Schweregrade in der folgenden Liste basieren auf Daten aus Studien in welchen MabThera als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wurde.
• +Nebenwirkungen, die mit der subkutanen Darreichungsform von MabThera berichtet wurden
• +Lokale kutane Reaktionen, einschliesslich Reaktionen an der Injektionsstelle, traten bei Patienten, die MabThera subkutan erhielten, sehr häufig auf. In der Phase-3-Studie SABRINA (BO22334, mit 197 MabThera subkutan-exponierten Patienten) wurden Hautreaktionen bei bis zu 20% der mit MabThera subkutan behandelten Patienten verzeichnet. Zu den häufigsten lokalen Hautreaktionen im mit MabThera subkutan behandelten Arm zählten Erythem an der Injektionsstelle (13%), Schmerz an der Injektionsstelle (7%) und Ödem an der Injektionsstelle (4%). Nach subkutaner Anwendung beobachtete Ereignisse waren leichten bis mittleren Schweregrades, abgesehen von einem Patienten in der SABRINA-Studie, der über eine lokale Hautreaktion von Schweregrad 3 berichtete (Hautausschlag an der Injektionsstelle). Lokale Hautreaktionen jeglichen Grades traten im mit MabThera subkutan behandelten Arm am häufigsten im ersten subkutan-Zyklus (Zyklus 2) auf, gefolgt vom zweiten; mit den folgenden Injektionen nahm die Inzidenz ab.
• +In den SparkThera- und SABRINA-Studien führte die 1400-mg-Dosis von MabThera subkutan verglichen mit der intravenösen MabThera-Dosis von 375 mg/m2 zu höheren systemischen Rituximab-Expositionen. Derzeitig verfügbare Daten aus dem klinischen Entwicklungsprogramm von MabThera subkutan deuten darauf hin, dass die nach Verabreichung von MabThera subkutan auftretende höhere Exposition, insbesondere bei Patienten mit geringer KOF, im Vergleich zu MabThera i.v. nicht mit einem stark erhöhten Risiko für unerwünschte Wirkungen verbunden ist.
• +Obwohl in der SABRINA-Studie im mit MabThera subkutan behandelten Arm eine höhere numerische Zahl von unerwünschten Ereignissen verzeichnet (einschliesslich ≥ Grad 3 und schwere unerwünschte Ereignisse) wurde, war der prozentuale Anteil von Patienten in jedem Studienarm, die solche unerwünschten Ereignisse erlitten, vergleichbar.
• +Die vorläufige Analyse der Sicherheitsdaten, aus Phase 1 und 2 der SABRINA-Studie zusammengefasst, deutet auf die Möglichkeit hin, dass Neutropenie bei der Anwendung der Fixdosis von 1400 mg MabThera subkutan häufiger auftritt als bei der Anwendung der i.v.-Darreichungsform. In den Induktionszyklen 2-8 der offenen Studie SABRINA wurden bei 23% der Patienten im i.v.-Arm und bei 27% der Patienten im s.c.-Arm Neutropenien beobachtet. Von diesen Patienten erlitten im i.v.-Arm 14% und im s.c.-Arm 21% eine Neutropenie vom Grad 3 oder höher. Schwerwiegende unerwünschte neutropenische Ereignisse wurden bei 1/210 Patienten (<1%) im i.v.-Arm vs. 5/197 Patienten (3%) im s.c.-Arm berichtet.
• +Nebenwirkungen die in klinischen Studien bei Patienten mit einer Non-Hodgkin-Lymphom Erkrankung beobachtet wurden, die MabThera in der intravenösen Darreichungsform erhielten
• +Infektionen und Infestationen
• +Sehr häufig: Bakterielle Infekte, virale Infekte, Bronchitis.
• +Häufig: Sepsis, Pneumonie, febriler Infekt, Herpes zoster, Atemwegsinfekte, Mykosen, Infekte unbekannter Ätiologie, Sinusitis, Hepatitis B.
• +Einzelfälle von Zytomegalieinfektion, Herpesinfektion, JC Virus assoziierter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”), Hepatitis C, fulminante Hepatitis.
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Sehr häufig: Neutropenie (eventuell verlängert und/oder verzögert einsetzend nach Abschluss eines Behandlungszyklus), Leukopenie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.
• +Häufig: Anämie, Panzytopenie, Granulozytopenie.
• +Gelegentlich: Gerinnungsstörungen, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Lymphadenopathie.
• +Störungen des Immunsystems
• +Sehr häufig: Angioödem.
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
• +Sehr selten: Vaskulitis.
• +Einzelfälle von Serumkrankheit-ähnlichen Reaktionen.
• +Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Hyperurikämie, Hyperglykämie, Gewichtsabnahme, erhöhte LDH, Hypokalzämie.
• +Psychiatrische Störungen
• +Gelegentlich: Depression, Nervosit��t.
• +Störungen des Nervensystems
• +Häufig: Parästhesie, Hypoästhesie, Unruhe, Schlaflosigkeit, Vasodilatation, Schwindel, Angststörungen.
• +Gelegentlich: Dysgeusie.
• +Einzelfälle: periphere Neuropathie, sensorische Störungen, Fazialisparese.
• +Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Zu den Symptomen zählen Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderter Geisteszustand mit oder ohne begleitende Hypertonie. Eine PRES/RPLS-Diagnose muss durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns bestätigt werden. Bei den gemeldeten Fällen lagen anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS vor, einschliesslich Hypertonie, Immunsuppressionstherapie und/oder anderer Begleittherapien.
• +Augenleiden
• +Häufig: Lakrimationsstörungen, Konjunktivitis.
• +Einzelfälle von schwerem Sehverlust.
• +Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Häufig: Tinnitus, Ohrenschmerzen.
• +Einzelfälle von Hörverlust.
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Häufig: Myokardinfarkt, Arrhythmie, Vorhofflimmern, Tachykardie, Herzinsuffizienz.
• +Gelegentlich: linksventrikuläre Insuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie, ventrikuläre Tachykardie, Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Bradykardie.
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Häufig: Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
• +Atmungsorgane
• +Häufig: Bronchospasmus, Schmerzen im Brustraum, Dyspnoe, Husten, Rhinitis.
• +Gelegentlich: Asthma, Bronchiolitis obliterans, respiratorische Insuffizienz, Hypoxie.
• +Selten: Lungenödem.
• +Sehr selten: Todesfälle durch Atemversagen.
• +Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankungen, einige davon mit tödlichem Ausgang.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Sehr häufig: Übelkeit.
• +Häufig: Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerz, Dysphagie, Stomatitis, Verstopfung, Dyspepsie, Anorexie, Rachenreizung.
• +Gelegentlich: Vergrösserung des Abdomens.
• +Einzelfälle von gastrointestinaler Perforation oder Obstruktion.
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Sehr selten: Hepatitis.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Pruritis, Hautausschlag, Alopezie.
• +Häufig: Urtikaria, Alopezie, Schwitzen, Nachtschweiss.
• +Einzelfälle von Hauterkrankungen wie zum Beispiel schwere bullöse Hautreaktionen, einschliesslich tödlicher Fälle von toxisch-epidermaler Nekrolyse (TEN) und Stevens-Johnson-Syndrom (SJS).
• +Muskelskelettsystem
• +Häufig: Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerz, Hals-/Nackenschmerz, Schmerz.
• +Niere
• +Sehr selten: Akute Niereninsuffizienz (in Zusammenhang mit Tumorlysesyndrom).
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Sehr häufig: Fieber (48,3%), Schüttelfrost (31,3%), Asthenie, Kopfschmerz.
• +Häufig: Müdigkeit, Zittern, Tumorschmerzen, Rötungen, Unwohlsein, Erkältungssyndrom, peripheres Ödem, faziales Ödem.
• +Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.
• +Untersuchungen
• +Sehr häufig: Abfall des IgG-Spiegels.
• +Überdosierung
• +Aus klinischen Prüfungen am Menschen liegen begrenzte Erfahrungen mit höheren Dosen als der zugelassenen Dosis der intravenösen Darreichungsform von MabThera vor. Die höchste bisher am Menschen getestete Dosis von MabThera beträgt 5.000 mg (2.250 mg/m2) und wurde in einer Dosiseskalationsstudie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie getestet. Es wurden keine zusätzlichen Sicherheitssignale festgestellt.
• +Bei Patienten, die eine Überdosierung erhalten haben, ist die Infusion sofort abzubrechen und eine engmaschige Überwachung der Patienten angezeigt.
• +Drei Patienten in der MabThera subkutan Studie SABRINA (BO22334) erhielten unbeabsichtigt bis maximal 2780 mg der subkutanen Verabreichungsform auf intravenösem Weg, ohne dass es zu schädlichen Auswirkungen kam. Patienten, bei denen es zu einer Überdosis oder einem Medikationsfehler nach MabThera subkutan kommt, sollten sorgfältig beobachtet werden.
• +Bei Patienten mit B-Zell-Depletion sollte das Blutbild regelmässig überprüft und dem erhöhten Infektionsrisiko Beachtung geschenkt werden.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: L01XC02
• +Wirkungsmechanismus
• +Rituximab ist ein monoklonaler chim��rer Antikörper (Maus/Mensch), der spezifisch an das Transmembran-Antigen CD20 bindet. Dieses ist auf pr��-B- und auf reifen B-Lymphozyten lokalisiert, nicht jedoch auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderem normalem Gewebe. Das Antigen wird auf >95% aller Zellen von Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) des B-Zell-Typs exprimiert. Nach der Antikörperbindung wird CD20 nicht internalisiert oder von der Zellmembran in die Umgebung abgegeben. CD20 zirkuliert nicht als freies Antigen im Plasma und konkurriert somit nicht um die Bindung des Antikörpers. In den bisherigen Studien ist kein Zusammenhang zwischen der Intensit��t der CD20 Expression auf den malignen Zellen und dem Therapieansprechen gefunden worden.
• +Rituximab bindet an das CD20-Antigen auf B-Lymphozyten und bewirkt eine B-Zell-Lyse. Mögliche Mechanismen der Zell-Lyse sind eine komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) sowie eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und Induktion von Apoptose. Schliesslich haben in-vitro-Studien gezeigt, dass Rituximab arzneimittelresistente humane B-Zell-Lymphomlinien für die zytotoxische Wirkung einiger Chemotherapeutika sensibilisiert.
• +Die Zahl der peripheren B-Zellen sank nach der ersten Dosis von MabThera unter den Normalwert. Bei Patienten, die aufgrund hämatologischer Malignome behandelt wurden, begannen sich die B-Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der Therapie zu regenerieren, wobei innerhalb von 12 Monaten nach Behandlungsende in der Regel wieder Normalwerte gemessen wurden, obwohl dieses bei manchen Patienten länger dauern könnte. Humane anti-Maus Antikörper (HAMA) wurden bei keinem der 67 untersuchten Patienten nachgewiesen. Humane anti-chim��re Antikörper (HACA) wurden bei 4 von 356 untersuchten Patienten (1,1%) mit Non-Hodgkin-Lymphom nachgewiesen.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Subkutane Verabreichungsform BO22334 (SABRINA)
• +Zuvor unbehandeltes Follikuläres Non-Hodgkin Lymphom
• +Eine zweistufige internationale, multizentrische, randomisierte, kontrollierte, offene Phase 3-Studie wurde an Patienten mit zuvor unbehandeltem follikulärem Lymphom durchgeführt, um die Nicht-Inferiorit��t des pharmakokinetischen Profils sowie die Sicherheit und Wirksamkeit von MabThera subkutan in Kombination mit CHOP oder CVP versus MabThera i.v. in Kombination with CHOP oder CVP gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit MabThera zu untersuchen.
• +Das Ziel der ersten Stufe war die Festlegung der subkutanen Dosis von Rituximab, die im Vergleich zu MabThera i.v. zu vergleichbaren Talspiegeln (Ctrough) im Serum von MabThera führt, bei dreiwöchentlicher Gabe als Teil der Induktionsbehandlung. In Stufe 1 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=127) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
• +Das Ziel von Stufe 2 war die Generierung zusätzlicher Daten zu Wirksamkeit und Sicherheit für Rituximab s.c. im Vergleich zu Rituximab i.v. unter Anwendung der in Stufe 1 festgelegten subkutanen Dosis von 1400 mg. In Stufe 2 wurden zuvor unbehandelte Patienten (n=283) mit CD20-positivem, follikulärem Lymphom (FL) Grade 1, 2 oder 3a eingeschlossen.
• +Das allgemeine Studiendesign war in beiden Stufen identisch und Patienten wurden in eine der beiden folgenden Behandlungsgruppen randomisiert:
• +·MabThera subkutan (n=205): erster Zyklus MabThera i.v. plus 7 Zyklen MabThera subkutan in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. MabThera i.v. wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. MabThera subkutan kam in einer Dosis von 1400 mg zur Anwendung. Patienten, die wenigstens eine PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera subkutan einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• +·MabThera i.v. (n=205): 8 Zyklen MabThera i.v. in Kombination mit bis zu 8 Zyklen CHOP oder CVP Chemotherapie alle 3 Wochen. i.v. MabThera wurde in der Standarddosis von 375 mg/m2 angewendet. Patienten, die wenigstens eine PR erreichten, wurde anschliessend im Sinne einer Erhaltungstherapie MabThera i.v. einmal alle 8 Wochen über insgesamt 24 Monate verabreicht.
• +In der gepoolten Analyse von 410 Patienten betrugen die Punktschätzungen für die Gesamtansprechrate in den Behandlungsarmen mit MabThera i.v. bzw. s.c. 84.4% (95% KI: 78.7; 89.1) respektive 83.4% (95% KI: 77.6; 88.2). Die Punktschätzungen für das komplette Ansprechen betrugen 31.7% (95% KI: 25.4; 38.6) respektive 32.7% (95% KI: 26.3; 39.6) in den i.v. resp. s.v. Behandlungsarmen. Explorative Analysen zeigten, dass die Ansprechraten in Subgruppen nach KÖF, Chemotherapie und Geschlecht nicht beobachtbar von der ITT-Population abwichen.
• +Immunogenität
• +Daten aus dem subkutanen Entwicklungsprogramm deuten darauf hin, dass die Bildung von anti-Rituximab Antikörpern (HACAs) nach s.c. Verabreichung derjenigen vergleichbar ist, die nach intravenöser Applikation zu beobachten ist. In der SABRINA-Studie (BO22334) war die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti-Rituximab-Antikörpern in der s.c.-Gruppe niedrig und derjenigen in der i.v.-Gruppe ähnlich (1% i.v. vs 2% s.c.). Die Inzidenz von durch die Behandlung induzierten oder verstärkten anti- rHuPH20 -Antikörpern war in der i.v.-Gruppe 6% verglichen mit 9% in der s.c.-Gruppe, und keiner der Patienten mit positivem Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern hatte neutralisierende Antikörper. Der Gesamtanteil von Patienten mit Nachweis von anti-rHuPH20 Antikörpern blieb über die gesamte Nachbeobachtungszeit in beiden Kohorten konstant.
• +Die klinische Relevanz der Ausbildung von anti-Rituximab oder anti-rHuPH20 Antikörpern im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera subkutan ist nicht bekannt. Das Vorhandensein von Antikörpern gegen Rituximab oder rHuPH20 hatte in beiden Studien keine Auswirkungen auf Wirksamkeit oder Sicherheit.
• +Pharmakokinetik
• -MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection sous-cutanée unique durant la phase d'entretien, après au moins un cycle de traitement par MabThera i.v., chez des patients atteints de LF ayant précédemment répondu à MabThera i.v. durant la phase d'induction [168]. La moyenne pr��dictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough dans le cycle 2 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 32,2 µg/ml avec MabThera sous-cutané tous les 2 mois et de 25,9 µg/ml avec MabThera/Rituxan i.v. tous les 2 mois [168/170].
• +MabThera subkutan wurde in einer fixen Dosis von 1400 mg als einzelne subkutane Injektion in der Erhaltungsphase gegeben, nach wenigstens einem Zyklus MabThera i.v., bei FL-Patienten, die vorgängig auf MabThera i.v. in der Induktion angesprochen hatten [168]. Der pr��diktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte im Zyklus 2 waren in der MabTherasubkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug unter MabThera subkutan alle 2 Monate 32,2 µg/ml und unter MabThera/Rituxan i.v. alle 2 Monate 25,9 µg/ml [168/170].
• -MabThera sous-cutané a été administré à la dose fixe de 1400 mg en injection s.c. dans l'abdomen toutes les trois semaines. Les patients atteints d'un LF CD20+ de grade 1, 2 ou 3a et non précédemment traités ont été randomisés selon un ratio 1:1 dans un groupe traité par MabThera sous-cutané (premier cycle par MabThera i.v. suivi de 7 cycles par MabThera sous-cutané) ou dans un groupe traité par MabThera i.v. (8 cycles) en association avec jusqu'à 8 cycles d'une chimiothérapie CHOP ou CVP toutes les 3 semaines dans le cadre du traitement d'induction. La moyenne pr��dictive et la moyenne géométrique prédictive de la Ctrough avant l'administration de la dose dans le cycle 8 étaient plus élevées dans le groupe MabThera sous-cutané que dans le groupe MabThera i.v. La moyenne géométrique était de 134,6 µg/ml dans le groupe MabThera sous-cutané et de 83,1 µg/ml dans le groupe MabThera i.v. [167]. Les valeurs estimées du modèle de la moyenne géométrique (CV) de l'AUCtau à l'état d'équilibre étaient de 3624 (0,22) µg/ml*jour pour MabThera i.v. et de 5189 (0,31) µg/ml*jour pour MabThera sous-cutané [170].
• -La biodisponibilité de MabThera sous-cutané, estimée sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, est de 71% (IC à 95%: 70,0 – 72,1) [170].
• +MabThera subkutan wurde in einer Fixdosis von 1400 mg als s.c. Injektion in das Abdomen in dreiwöchigen Intervallen verabreicht. Nicht vorbehandelte Patienten mit einem CD20+ FL vom Grad 1, 2 oder 3a wurden im Verhältnis 1:1 für eine Behandlung mit MabThera subkutan (erster Zyklus MabThera i.v. gefolgt von 7 Zyklen mit MabThera subkutan) oder mit Mabthera i.v. (8 Zyklen) in Kombination mit bis zu 8 Zyklen einer CHOP- oder CVP-Chemotherapie alle 3 Wochen als Bestandteil der Induktionstherapie randomisiert. Der pr��diktive Mittelwert und der prädiktive geometrische Mittelwert der Ctrough-Werte vor Dosisgabe im Zyklus 8 waren in der MabThera subkutan-Gruppe höher als in der MabThera i.v.-Gruppe. Der geometrische Mittelwert betrug in der MabThera subkutan Gruppe 134,6 µg/ml und in der MabThera i.v.-Gruppe 83,1 µg/ml [167].Die Modell-Schätzwerte des geometrischen Mittelwerts (CV) der AUCtau im Steady-State betrugen für MabThera i.v. 3624 (0,22) µg/ml*Tag und für MabThera subkutan 5189 (0,31) µg/ml*Tag [170].
• +Die basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse geschätzte Bioverfügbarkeit von MabThera subkutan beträgt 71% (95%-KI: 70,0 – 72,1) [170].
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée du volume de distribution dans le compartiment central (V1), rapportée à la population, était de 4,37 l.
• -Élimination
• -Dans une analyse pharmacocinétique de population chez des patients atteints de LF ayant reçu une ou plusieurs perfusions de MabThera en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, la valeur estimée de la clairance spécifique, rapportée à la population, était de 0,535 l/jour. La demi-vie d'élimination terminale médiane estimée de MabThera sous-cutané était de 29,7 jours (intervalle de 9,9 à 91,2 jours) [170].
• -Analyse PC de population
• -Dans l'ensemble des données de l'analyse finale de 403 patients ayant reçu MabThera sous-cutané et/ou MabThera i.v. dans le cadre des études BP22333 (277 patients) ou BO22334 (126 patients), le poids corporel moyen était de 74,4 kg (intervalle de 43,9 à 130 kg) et la surface corporelle moyenne de 1,83 m2 (intervalle de 1,34 à 2,48 m2). L'âge moyen était de 57,4 ans (intervalle de 23 à 87 ans). Il n'y a eu aucune différence entre les deux études concernant les caractéristiques démographiques et les paramètres de laboratoire. Le taux de lymphocytes B à l'inclusion était cependant nettement plus faible dans l'étude BP22333 que dans l'étude BO22334, car les patients inclus dans l'étude BP22333 avaient reçu au moins quatre cycles de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'induction et au moins un cycle de traitement par MabThera/Rituxan i.v. durant la phase d'entretien, alors que les patients de l'étude BO22334 n'avaient pas reçu de traitement par MabThera avant l'inclusion dans l'étude. Des données sur la charge tumorale à l'inclusion n'étaient disponibles que chez les patients de l'étude BO22334.
• -La surface corporelle a été identifiée comme la covariable la plus importante. Tous les paramètres de clairance et de volume ont augmenté avec la surface corporelle. Outre d'autres liens avec des covariables, le volume du compartiment central a augmenté avec l'âge et la constante d'absorption a diminué avec l'âge (chez les patients de plus de 60 ans). Ces variations en fonction de l'âge n'ont cependant conduit qu'à des modifications insignifiantes de l'exposition à MabThera. Des anticorps dirigés contre le médicament n'ont été mis en évidence que chez 13 patients et n'ont pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de la clairance [170].
• -Populations particulières
• -Ni l'âge, le sexe, l'appartenance ethnique ou l'indice de performance de l'OMS sur l'état général du patient n'ont eu d'influence sur la pharmacocinétique du rituximab.
• -La pharmacocinétique du rituximab n'a pas été étudiée chez des patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.
• -Données précliniques
• -La mutagénicité et la cancérogénicité du rituximab n'ont pas été étudiées. L'association de MabThera avec le méthotrexate n'a pas fait l'objet d'études pr��cliniques.
• -Des études de toxicité sur le développement ont été menées chez des femelles de macaque de Java auxquelles on a administré des doses allant jusqu'à 100 mg par kg de poids corporel (traitement du 20e au 50e jour de gestation). Ces études n'ont fait état d'aucune toxicité fœtale due au rituximab. Une déplétion en cellules B dose-dépendante due au médicament a néanmoins été observée au niveau des organes lymphatiques des fœtus. Cette déplétion s'est maintenue après la naissance et a été associée à une diminution du taux d'IgG chez les nouveau-nés concernés. Chez ces animaux, les taux de cellules B se sont normalisés au cours des 6 mois qui ont suivi la naissance et n'ont pas influé sur la réaction à l'immunisation.
• -La formulation sous-cutanée de MabThera contient de la hyaluronidase humaine recombinante (rHuPH20), une enzyme utilisée pour augmenter la dispersion et l'absorption de médicaments coadministrés par voie sous-cutanée. La survenue d'une absorption systémique de la rHuPH20 est improbable après administration sous-cutanée.
• -Au cours des études sur le développement embryofœtal menées chez la souris, la rHuPH20 a entraîné une réduction du poids des fœtus et une augmentation de la mortalit�� fœtale lors d'expositions systémiques nettement supérieures à l'exposition thérapeutique chez l'être humain. Il n'existe aucune preuve d'une dysmorphogenèse (c.-à-d. tératogenèse) résultant d'une exposition systémique à la rHuPH20.
• -Aucune étude spécifique n'a été réalisée pour déterminer les effets du rituximab ou de la rHuPH20 sur la fertilit��. Dans les études générales portant sur la toxicité chez le singe cynomolgus, aucun effet délétère sur les organes de reproduction des animaux mâles et femelles n'a été observé. Aucun effet de la rHuPH20 sur la qualit�� des spermatozoïdes n'a en outre été constaté.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilit��s
• -Aucune incompatibilit�� n'a été observée entre MabThera souscutané et le matériel des seringues en polypropylène ou en polycarbonate, ou les aiguilles de transfert ou d'injection en acier inoxydable.
• -Influence sur les méthodes de diagnostic
• -D'éventuelles répercussions sur la protection vaccinale ou sur des méthodes diagnostiques reposant sur la mise en évidence d'anticorps n'ont jusqu'à présent pas été étudiées.
• -Stabilité
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver les flacons au réfrigérateur (2-8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans son carton d'origine pour le protéger de la lumière.
• -D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, la préparation doit avoir lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. Le durée et les conditions de conservation précédant l'utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 48 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et 8 heures supplémentaires à une température de 30 °C à la lumière du jour indirecte.
• -Remarques concernant la manipulation et l'élimination
• -MabThera sous-cutané est un liquide limpide à opalescent, incolore à jaunâtre, disponible dans des flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.
• -La solution de MabThera sous-cutané (dès qu'elle est transférée du flacon dans la seringue) est stable sur le plan physico-chimique pendant 48 heures entre 2 °C et 8 °C et pendant 8 heures supplémentaires à 30 °C à la lumière du jour indirecte.
• -Il convient de prêter une attention toute particulière aux points suivants lors de la manipulation et de l'élimination des seringues et de tout autre instrument médical pointu ou tranchant:
• -·Les aiguilles et les seringues ne doivent en aucun cas être utilisées plusieurs fois.
• -·Toutes les aiguilles et toutes les seringues doivent être conservées dans un récipient d'élimination non perforable.
• -À l'issue du traitement ou après la date de péremption du médicament, les restes de produit non utilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation locale.
• -Numéro d’autorisation
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für das Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (V1) 4,37 l.
• +Elimination
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse bei Patienten mit FL, die eine einzelne oder mehrere Infusionen von MabThera als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit einer Chemotherapie erhalten hatten, betrug der populationsbezogene Schätzwert für die spezifische Clearance 0,535 l/Tag. Die geschätzte mediane terminale Eliminationshalbwertszeit von MabThera subkutan betrug 29,7 Tage (Spanne 9,9 bis 91,2 Tage) [170].
• +Populations-PK-Analyse
• +Im Datenset der Abschlussanalyse von 403 Patienten, denen in den Studien BP22333 (277 Patienten) oder BO22334 (126 Patienten) MabThera subkutan und/oder MabThera i.v. verabreicht wurde, betrug das mittlere Körpergewicht 74,4 kg (Spanne 43,9 bis 130 kg) und die mittlere Körperoberfläche 1,83 m2 (Spanne 1,34 bis 2,48 m2). Das mittlere Alter betrug 57,4 Jahre (Spanne 23 bis 87 Jahre). Zwischen den demographischen Merkmalen und den Laborparametern der beiden Studien bestanden keine Unterschiede. Die B-Zell-Zahlen bei Studienbeginn waren jedoch in Studie BP22333 deutlich niedriger als in Studie BO22334, da in die Studie BP22333 Patienten aufgenommen wurden, die mindestens vier Zyklen MabThera/Rituxan i.v. in der Induktionsphase und mindestens einen Zyklus MabThera/Rituxan i.v. in der Erhaltungsphase erhalten hatten, wohingegen die Patienten der Studie BO22334 vor Eintritt in die Studie kein MabThera erhalten hatten. Daten zur Tumorlast bei Studienbeginn waren nur von den Patienten der Studie BO22334 verfügbar.
• +Als wichtigste Kovariate wurde die BSA identifiziert. Alle Clearance- und Volumen-Parameter nahmen mit der Körperoberfläche zu. Neben anderen Abhängigkeiten zu Kovariaten nahm das zentrale Volumen mit dem Alter zu und die Absorptionsratenkonstante mit dem Alter (bei Patienten über 60 Jahren) ab. Diese Altersabhängigkeiten hatten jedoch nur unwesentliche Veränderungen der Exposition gegenüber MabThera zur Folge. Gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper wurden nur bei 13 Patienten nachgewiesen und hatten keine klinisch relevanten Anstiege der Clearance zur Folge [170].
• +Spezielle Populationen
• +Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und WHO-Performancestatus hatten keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Rituximab.
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Angaben über Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.
• +Präklinische Daten
• +Mutagenität und Karzinogenität wurden nicht untersucht. Die Kombination von MabThera und Methotrexat wurde pr��klinisch nicht untersucht.
• +Studien über die Entwicklungstoxizität sind bei Javaneraffen durchgeführt worden, denen Dosen von bis zu 100 mg pro kg Körpergewicht verabreicht wurden (Behandlung vom 20. bis 50. Trächtigkeitstag), ohne dass Hinweise auf eine von Rituximab herrührende foetale Toxizität beobachtet wurden. Allerdings wurde eine medikamentös bedingte, dosisabhängige B-Zell-Depletion in den lymphathischen Organen der Foeten beobachtet. Diese bestand auch nach der Geburt weiter und war mit einem Rückgang der IgG-Konzentration bei den betroffenen neugeborenen Tieren verbunden. Die B-Zell-Zahlen normalisierten sich bei diesen Tieren innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt und beeinträchtigten die Reaktion auf die Immunisierung nicht.
• +Die subkutane Darreichungsform von MabThera enthält rekombinante humane Hyaluronidase (rHuPH20), ein Enzym, welches zur Steigerung der Dispersion und Absorption von gleichzeitig subkutan verabreichten Arzneimitteln verwendet wird. Das Auftreten einer systemischen Absorption von rHuPH20 nach subkutaner Verabreichung ist unwahrscheinlich.
• +In embryofetalen Entwicklungsstudien an Mäusen führte rHuPH20 zu einem verringerten Gewicht des Fetus und einem Anstieg der fötalen Mortalit��t bei systemischen Expositionen, die deutlich höher waren als die menschliche therapeutische Exposition. Es gibt keinen Nachweis für eine Dysmorphogenese (d.h. Teratogenese), aufgrund einer systemischen Exposition gegenüber rHuPH20.
• +Spezifische Studien zur Bestimmung der Wirkungen von Rituximab oder rHuPH20 auf die Fertilit��t wurden nicht durchgeführt. In allgemeinen Studien zur Toxizität an Cynomolgus-Affen wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Reproduktionsorgane von männlichen oder weiblichen Tieren beobachtet. Zusätzlich wurde keine Wirkung von rHuPH20 auf die Qualit��t der Spermien festgestellt.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilit��ten
• +Es wurden keine Inkompatibilit��ten zwischen MabThera subkutan und polypropylenhaltigem oder polycarbonathaltigem Spritzenmaterial oder Transfer- oder Injektionsnadeln aus rostfreiem Stahl beobachtet.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Mögliche Auswirkungen auf den Impfschutz und auf diagnostische Verfahren, die auf dem Nachweis von Antikörpern beruhen, wurden bisher nicht untersucht.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +In einem Kühlschrank aufbewahren (2 °C-8 °C). Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht, sollte das Präparat sofort angewendet werden. Im Falle einer nicht sofortigen Anwendung sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgen. Die Aufbewahrungszeit und Aufbewahrungsbedingungen vor der Anwendung fallen in die Verantwortung des Anwenders. Ein Zeitraum von 48 Stunden bei 2 °C-8 °C und weitere 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht sollte normalerweise nicht überschritten werden.
• +Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
• +MabThera subkutan ist eine klare bis opalisierende, farblose bis gelbliche Flüssigkeit, die in sterilen, pyrogenfreien Durchstechflaschen ohne Konservierungsmittel zum einmaligen Gebrauch zur Verfügung gestellt wird.
• +MabThera subkutan Lösung (sobald von der Durchstechflasche in die Spritze überführt) ist physikalisch und chemisch für 48 Stunden bei 2 °C-8 °C anschliessend 8 Stunden bei 30 °C in indirektem Tageslicht stabil.
• +Die folgenden Punkte sollten beim Umgang mit und der Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen oder scharfen Medizinutensilien strikte Beachtung finden:
• +·Nadeln und Spritzen sollten nie mehrfach verwendet werden.
• +·Alle Nadeln und Spritzen müssen in einem durchstichsicheren Entsorgungsbehälter verwahrt werden.
• +Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel-Reste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Flacons de 1400 mg/11,7 ml: 1 [A]
• -Titulaire de l’autorisation
• -Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.
• -Mise à jour de l’information
• -Juin 2016.
• +Packungen
• +Durchstechflaschen zu 1400 mg/11.7 ml: 1 [A]
• +Zulassungsinhaberin
• +Roche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
• +Stand der Information
• +Juni 2016.