• -Composition
• -Principe actif: abatacept, produit à partir de cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) génétiquement modifiées.
• -Excipients
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion: maltose (obtenu à partir de maïs génétiquement modifié), dihydrogénophosphate de sodium, chlorure de sodium.
• -Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli): saccharose, poloxamer 188, dihydrogénophosphate de sodium, monohydrogène phosphate de sodium, eau pour solution injectable.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion: chaque flacon-ampoule contient 250 mg d'abatacept. Après reconstitution, chaque ml contient 25 mg d'abatacept.
• -Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli): chaque seringue pré-remplie et chaque stylo pré-rempli contient 125 mg d'abatacept dans 1 ml.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• -·ORENCIA est indiqué chez l'adulte en association avec le méthotrexate pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde érosive non traitée précédemment par méthotrexate.
• -·ORENCIA est indiqué pour la réduction des signes et symptômes, l'amélioration des capacités fonctionnelles et la réduction de la progression des lésions structurelles chez les patients adultes souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde modérée à grave ayant présenté une réponse insuffisante aux antirhumatismaux de fond (disease-modifying anti-rheumatic drugs, DMARD) tels que le méthotrexate ou les inhibiteurs du TNF (facteur de nécrose tumorale). Dans cette indication, ORENCIA est utilisé en association avec un traitement par DMARD, à savoir avec le méthotrexate en première intention.
• -L'utilisation d'ORENCIA en association avec un inhibiteur du TNF n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire
• -ORENCIA est indiqué en association avec le méthotrexate dans le traitement de l'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire active, modérée à grave, chez les patients pédiatriques à partir de 6 ans ne répondant pas suffisamment à d'autres DMARD (dont le méthotrexate). ORENCIA n'a pas été évalué chez les enfants de moins de 6 ans.
• -L'utilisation d'ORENCIA en association avec des inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Le traitement par ORENCIA doit être instauré et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la polyarthrite rhumatoïde ou de l'arthrite juvénile idiopathique.
• -ORENCIA peut être administré en perfusion intraveineuse (IV) ou en injection sous-cutanée (SC).
• -Aucune adaptation de dose n'est nécessaire quand ORENCIA est utilisé en association avec d'autres traitements de fond (DMARD), des corticoïdes, des salicylés, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des antalgiques.
• -Posologie pour une perfusion intraveineuse
• -ORENCIA (IV) doit être administré en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Après la première perfusion, ORENCIA doit être administré aux semaines 2 et 4, puis toutes les 4 semaines.
• -ORENCIA doit être administré chez les adultes à la dose indiquée dans le Tableau 1 (env. 10 mg/kg de poids corporel).
• -Tableau 1: Dose d'ORENCIA en perfusion intraveineuse chez les patients adultes souffrant de PR
• -Poids du patient Dose Nombre de flacons-ampoules
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Abatacept, aus gentechnisch veränderten CHO (Chinese Hamster Ovary) Zellen hergestellt.
• +Hilfsstoffe
• +Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats: Maltose (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Natriumdihydrogenphosphat, Natriumchlorid.
• +Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen): Saccharose, Poloxamer 188, Natriumdihydrogenphosphat, Natriummonohydrogenphosphat, Wasser für Injektionszwecke.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats: Jede Durchstechflasche enthält 250 mg Abatacept. Nach Rekonstitution enthält jeder ml 25 mg Abatacept.
• +Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen): Jede Fertigspritze und jeder Fertigpen enthält 125 mg Abatacept in 1 ml.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Rheumatoide Arthritis (RA)
• +·ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung der vorher mit Methotrexat unbehandelten erosiven rheumatoiden Arthritis bei Erwachsenen.
• +·ORENCIA ist indiziert zur Reduzierung der Anzeichen und Symptome, zur Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit und zur Reduktion der Progressionsrate struktureller Schäden bei erwachsenen Patienten mit mässiger bis schwerer rheumatoider Arthritis, die auf krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs disease-modifying anti-rheumatic drugs), wie Methotrexat oder Tumor-Nekrose-Faktor(TNF)-hemmende Substanzen, nicht ausreichend ansprechen. In dieser Indikation wird ORENCIA in Kombination mit einer DMARD-Therapie, in erster Linie mit Methotrexat, verwendet.
• +Die Verwendung von ORENCIA in Kombination mit TNF-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis
• +ORENCIA ist in Kombination mit Methotrexat indiziert zur Behandlung von mässiger bis schwerer aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA) bei pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren, welche auf andere DMARDs (inkl. Methotrexat) nicht ausreichend ansprachen. ORENCIA wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht.
• +Die Verwendung von ORENCIA in Kombination mit TNF-Hemmern wird nicht empfohlen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dosierung/Anwendung
• +Die Behandlung mit ORENCIA muss von einem spezialisierten Arzt bzw. von einer spezialisierten Ärztin mit Erfahrung in der Diagnose und Therapie der rheumatoiden Arthritis resp. der juvenilen idiopathischen Arthritis eingeleitet und überwacht werden.
• +ORENCIA kann als intravenöse (i.v.) Infusion oder als subkutane (s.c.) Injektion verabreicht werden.
• +Bei Kombination mit anderen DMARDs, Kortikosteroiden, Salicylaten, nichtsteroidalen Antirheumatika (NSARs) oder Analgetika ist keine Dosisanpassung von ORENCIA erforderlich.
• +Dosierung der intravenösen Infusion
• +ORENCIA (i.v.) ist als 30-minütige intravenöse Infusion zu verabreichen. Die Infusion ist nach 14 Tagen und 4 Wochen zu wiederholen, danach in 4-wöchigen Intervallen.
• +ORENCIA ist bei Erwachsenen in der in Tabelle 1 spezifizierten Dosierung zu verabreichen (ca. 10 mg/kg Körpergewicht).
• +Tabelle 1: Dosierung von ORENCIA intravenöse Infusion bei erwachsenen RA Patienten
• +Körpergewicht des Patienten Dosis Anzahl Durchstechflaschen
• -≥60 kg à ≤100 kg 750 mg 3
• +≥60 kg bis ≤100 kg 750 mg 3
• -Patients pédiatriques: voir ci-dessous «Patients pédiatriques à partir de 6 ans (administration IV)».
• -Administration (IV): voir rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Posologie pour l'injection sous-cutanée (patients adultes)
• -ORENCIA (SC) est administré en injection sous-cutanée hebdomadaire d'une dose de 125 mg, indépendamment du poids corporel. Le traitement peut être débuté ou non par l'administration d'une dose de charge en perfusion intraveineuse. L'administration d'une dose de charge est particulièrement recommandée chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 100 kg. Chez les patients recevant une dose de charge, le traitement par ORENCIA doit débuter par la perfusion intraveineuse d'une dose unique conforme au Tableau 1, suivie de la première injection sous-cutanée (125 mg).
• -L’innocuité et l’efficacité de la solution pour injection sous-cutanée d’ORENCIA n’ayant pas été étudiées chez les patients pédiatriques (<18 ans), ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
• -En cas de passage de l'administration intraveineuse d'ORENCIA à l'administration sous-cutanée, la première dose sous-cutanée d'ORENCIA doit être administrée à la place de la prochaine dose intraveineuse prévue.
• -Administration (SC): voir rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation».
• -Patients âgés
• -Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.
• -Patients pédiatriques à partir de 6 ans (administration IV)
• -Arthrite juvénile idiopathique: La dose recommandée pour les patients entre 6 et 17 ans présentant une arthrite juvénile idiopathique et pesant moins de 75 kg est de 10 mg/kg de poids corporel. Pour les patients pédiatriques pesant 75 kg ou plus, il faut utiliser la posologie recommandée pour les adultes sans dépasser la dose maximale de 1 g (voir également le paragraphe «Posologie pour une perfusion intraveineuse» ci-dessus).
• -L’innocuité et l’efficacité d’ORENCIA chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été évaluées; par conséquent, l’utilisation d’ORENCIA n’est pas recommandée avant l’âge de 6 ans. L’innocuité et l’efficacité d’ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée n’ayant pas été étudiées chez les patients pédiatriques (<18 ans), ce médicament n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents.
• -Insuffisants rénaux et hépatiques
• -ORENCIA n'a pas été étudié dans ces populations. Aucune recommandation posologique ne peut être faite.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.
• -Infections graves, telles que sepsis et infections opportunistes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Mises en garde et précautions
• -Association avec les inhibiteurs du TNF
• -L'expérience sur l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, les patients ayant reçu une association d'inhibiteurs du TNF et d'abatacept (IV) ont présenté plus d'infections en général, et d'infections graves en particulier que les patients traités par inhibiteurs du TNF et placebo (voir rubrique «Interactions»). L'utilisation d'ORENCIA en association avec un inhibiteur du TNF n'est donc pas recommandée.
• -Lors du passage d'un traitement par inhibiteur du TNF à un traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance du risque infectieux.
• -Réactions allergiques
• -Des réactions allergiques associées au traitement sont observées pour toutes les protéines injectables. Ces réactions ont été observées occasionnellement suite à l'administration d'abatacept dans le cadre d'études cliniques au cours desquelles un prétraitement des patients afin de prévenir des réactions allergiques n'était pas requis (voir rubrique «Effets indésirables: Réactions liées à la perfusion»).
• -Des réactions anaphylactiques ont été rarement observées dans les études en double aveugle et les études en ouvert à long terme.
• -Des réactions d'hypersensibilité, se manifestant dans les 24 heures suivant la perfusion d'abatacept, telles que hypotension, urticaire et dyspnée, ont été rapportées occasionnellement.
• -Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes peuvent apparaître dès la première perfusion et menacer le pronostic vital. Au cours de la surveillance post-commercialisation, un cas d'anaphylaxie fatale a été rapporté après la première perfusion d'ORENCIA.
• -En cas de réaction allergique grave ou anaphylactique, le traitement par ORENCIA (IV et SC) doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié mis en place. L'utilisation d'ORENCIA doit être définitivement arrêtée.
• -Effets sur le système immunitaire
• -Les médicaments qui affectent le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent altérer les défenses de l'organisme contre les infections et les tumeurs malignes et influer sur les réponses aux vaccinations. Au cours d'une petite étude chez des volontaires sains, ORENCIA a réduit la réponse immunologique quantitative (évaluée sur la base du titre des anticorps contre les vaccins contenant le toxoïde du tétanos ou des antigènes pneumococciques). Cependant, la proportion des sujets avec une augmentation double du titre des anticorps contre ces antigènes a été plus ou moins comparable dans tous les groupes (voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions: Vaccinations»).
• -Sous le traitement par ORENCIA, on a observé dans les grandes études contrôlées contre placebo, des diminutions minimes des taux d'immunoglobulines (IgA, IgG et IgM). En l'état actuel des connaissances, la signifiance clinique ne peut pas être évaluée.
• -L'administration concomitante d'ORENCIA avec des agents biologiques immunosuppresseurs ou des agents immunomodulateurs pourrait augmenter les effets d'ORENCIA sur le système immunitaire. Les données disponibles sont insuffisantes pour évaluer l'innocuité et l'efficacité d'ORENCIA en association avec d'autres médicaments biologiques pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, tels que l'anakinra ou le rituximab, et ORENCIA n'a pas été étudié en association avec des agents biologiques qui réduisent le nombre de lymphocytes ou exercent des effets suppresseurs sur la fonction lymphocytaire.
• -Infections
• -Au cours d'études cliniques et dans le cadre de la phase post-marketing, on a observé chez les patients sous traitement par abatacept des cas d'infections graves (y compris sepsis et pneumonie) et de rares cas d'infections opportunistes, y compris des mycoses invasives et systémiques et des pneumonies à Pneumocystis (voir rubrique «Effets indésirables»); quelques-unes de ces infections ont eu une évolution fatale. Beaucoup de ces infections graves ont été observées chez des patients recevant une thérapie immunosuppressive concomitante additionnelle pouvant prédisposer aux infections, en plus de la maladie sous-jacente. Le traitement par ORENCIA ne doit pas être instauré chez des patients atteints d'infections actives tant que celles-ci ne sont pas contrôlées. Les médecins doivent envisager avec prudence l'utilisation d'ORENCIA chez les patients présentant des antécédents d'infections récidivantes ou une maladie sous-jacente qui prédispose aux infections. En cas de survenue d'une infection pendant le traitement par ORENCIA, le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite. Si un patient développe une infection grave, l'administration d'ORENCIA doit être arrêtée.
• -Dans des études cliniques contrôlées contre placebo menées chez 1955 patients sous abatacept et 989 patients sous placebo, deux cas de tuberculose ont été rapportés: un sous abatacept et un sous placebo. Pour le traitement de patients par immunomodulateurs, il convient d'exclure si possible une tuberculose, comme dans les études cliniques mentionnées. ORENCIA n'a pas été étudié chez des patients présentant un test tuberculinique positif et l'innocuité d'emploi d'ORENCIA chez les personnes avec une tuberculose latente est inconnue. Les patients présentant des résultats positifs aux tests de dépistage de la tuberculose doivent être traités conformément à la pratique médicale standard avant de commencer un traitement par ORENCIA.
• -Les traitements antirhumatismaux ont été associés à une réactivation de l'hépatite B. Avant le traitement par ORENCIA, il est donc nécessaire d'effectuer un test de dépistage du virus de l'hépatite, selon les recommandations publiées.
• -Tumeurs malignes
• -Dans des études cliniques contrôlées versus placebo, la fréquence des tumeurs malignes a été de 1,4% chez les patients traités par abatacept et de 1,1% chez les patients sous placebo (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients ayant des tumeurs malignes préexistantes n'ont pas été inclus dans ces études cliniques. Le rôle éventuel d'ORENCIA dans l'apparition de tumeurs malignes, y compris de lymphome, n'est pas connu chez l'homme.
• -Vaccinations
• -Les vaccins vivants ne doivent pas être administrés pendant le traitement par ORENCIA ou dans les 3 mois suivant son arrêt. On ne dispose pas de données sur la transmission secondaire d'infections entre les personnes ayant reçu des vaccins vivants et des patients sous ORENCIA. Les médicaments affectant le système immunitaire, y compris ORENCIA, peuvent atténuer l'efficacité de certaines immunisations.
• -Dans une étude en ouvert menée chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités par ORENCIA, on a observé une réponse immunitaire atténuée après l'administration d'un vaccin antipneumococcique 23-valent. Soixante-six pour cent des patients sans anticorps protecteurs à l'inclusion ont développé une réponse immunitaire protectrice (taux d'anticorps protecteurs [ELISA] ≥1,6 µg/ml contre ≥3 des 5 antigènes examinés) après 4 semaines. Il n'existe pas de données sur l'évolution des titres à long terme.
• -ORENCIA a été évalué lors d'une étude menée en ouvert sur des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde qui ont reçu le vaccin trivalent contre le virus de la grippe saisonnière. 73 des 119 patients traités par ORENCIA sans titres d'anticorps protecteurs au début de l'étude ont pu, après la vaccination contre la grippe, développer une réponse immunitaire suffisante, définie dans l'étude comme au moins une quadruple augmentation du titre d'anticorps d'au moins deux antigènes du vaccin trivalent contre la grippe.
• -Il est donc recommandé de faire des vaccinations avant d'instaurer un traitement par ORENCIA. Cependant, les patients peuvent également être vaccinés durant le traitement par ORENCIA (sauf par vaccins vivants).
• -Avant le traitement par ORENCIA, il est recommandé aux patients atteints d'arthrite juvénile idiopathique d'actualiser leur statut vaccinal conformément aux directives actuelles en matière de vaccinations.
• -Utilisation chez les patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO)
• -Des effets indésirables (incluant exacerbations de la BPCO, bronchite, toux, ronchus et dyspnée) sont survenus plus fréquemment chez les patients adultes atteints de BPCO et traités par ORENCIA que chez les patients sous placebo. Parmi les patients atteints de BCPO, un pourcentage plus élevé de patients sous abatacept que de patients sous placebo a développé des effets indésirables graves. Des troubles respiratoires sont survenus plus fréquemment chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo.
• -Il faut être prudent lors de l'utilisation d'ORENCIA chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et de BPCO, et la fonction respiratoire de ces patients devrait être surveillée pour détecter une détérioration potentielle.
• -Patients âgés
• -Un total de 323 patients âgés de 65 ans ou plus, dont 53 patients âgés de 75 ans ou plus, ont reçu de l'abatacept dans le cadre d'études cliniques contrôlées versus placebo. L'efficacité chez ces patients a été similaire à celle observée chez des patients plus jeunes. Parmi les patients traités par abatacept, la fréquence d'infections graves et de tumeurs malignes a été plus élevée chez ceux de plus de 65 ans que chez ceux de moins de 65 ans par rapport au placebo. L'incidence des infections et des tumeurs malignes étant généralement plus élevée chez les sujets âgés, cette population doit être traitée avec précaution (voir rubrique «Effets indésirables»).
• -Mesure de la glycémie
• -Les médicaments administrés par voie parentérale qui contiennent du maltose peuvent interférer avec la mesure de la glycémie avec des lecteurs de glycémie utilisant des bandelettes à la glucose-déshydrogénase pyrroloquinoléine quinone (GDH PQQ).
• -Les lecteurs de glycémie basés sur la GDH PQQ peuvent réagir avec le maltose présent dans ORENCIA pour utilisation intraveineuse et donner de valeurs de glycémie faussement accrues le jour de la perfusion. Les patients recevant ORENCIA en perfusion intraveineuse et requérant une surveillance de la glycémie doivent être invités à utiliser des méthodes de mesure ne réagissant pas avec le maltose, telles que celles utilisant la glucose-déshydrogénase avec nicotinamide adénine dinucléotide (GDH-NAD), la glucose oxydase ou la glucose hexokinase.
• -ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli) ne contient pas de maltose; un changement de méthode de mesure de la glycémie n'est donc pas nécessaire.
• -Processus auto-immuns
• -Le traitement par ORENCIA pourrait augmenter, en théorie, le risque de processus auto-immuns, par exemple l'aggravation d'une sclérose en plaques. Lors des essais cliniques contrôlés versus placebo, le traitement par l'abatacept, par rapport au placebo, n'a pas conduit à une augmentation de la formation d'auto-anticorps, tels que des anticorps antinucléaires et des anticorps anti-ADNdb (voir rubrique «Effets indésirables»). Pour de plus amples informations concernant les effets auto-immuns, consulter la rubrique «Données précliniques».
• -Patients sous régime hyposodé
• -ORENCIA, poudre pour solution à diluer pour perfusion, contient 1,5 mmol (ou 34,5 mg) de sodium pour une dose maximale de 4 flacons-ampoules (0,375 mmol ou 8,625 mg de sodium par flacon-ampoule). Ceci est à prendre en considération lors du traitement de patients sous régime hyposodé/pauvre en sel.
• -Interactions
• -La majorité des patients inclus dans les études cliniques contrôlées contre placebo ont reçu en concomitance des DMARD, des AINS et/ou des corticoïdes. La plupart des patients ont reçu du méthotrexate. Parmi les autres DMARD concomitants moins souvent utilisés figurent la chloroquine/l'hydroxychloroquine, la sulfasalazine et le léflunomide. On ne dispose que d'une expérience limitée en ce qui concerne l'innocuité de l'abatacept en association avec d'autres DMARD tels que l'azathioprine, l'or et l'anakinra (voir rubrique «Effets indésirables»). Des analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le méthotrexate, les AINS et les corticoïdes ne modifient pas la clairance de l'abatacept (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
• -Association avec les inhibiteurs du TNF
• -L'expérience de l'utilisation d'abatacept en association avec les inhibiteurs du TNF est limitée (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, bien que les inhibiteurs du TNF n'aient pas affecté la clairance de l'abatacept, les patients sous traitement associant l'abatacept à un inhibiteur du TNF ont développé plus d'infections et des infections plus graves que les patients ayant reçu des inhibiteurs du TNF seuls. Par conséquent, l'utilisation d'ORENCIA en association avec des inhibiteurs du TNF n'est pas recommandée.
• -Voir rubrique «Mises en garde et précautions» concernant l'association avec d'autres médicaments affectant le système immunitaire et les vaccinations.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Il n'existe pas de données suffisantes sur l'utilisation d'abatacept chez la femme enceinte. Dans les études du développement embryo-fÅ“tal chez le rat et le lapin, aucun effet indésirable significatif sur la progéniture n'a été observé à des doses atteignant jusqu'à 29 fois celle de 10 mg/kg administrée chez l'homme (voir rubrique «Données précliniques»). L'utilisation d'ORENCIA chez la femme enceinte n'est pas recommandée. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par ORENCIA. Dans les études cliniques sur l'abatacept, on a recommandé aux patientes d'éviter une grossesse jusqu'à 10 semaines après la dernière administration d'abatacept.
• -L’abatacept peut pénétrer à travers le placenta dans le sérum des nourrissons dont les mères ont été traitées par abatacept pendant la grossesse. Par conséquent, il existe un risque infectieux accru pour ces nourrissons. L’innocuité de l’administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l’abatacept in utero n’est pas connue. L’administration de vaccins vivants à des nourrissons qui ont été exposés à l’abatacept in utero n’est pas recommandée pendant 10 semaines après la dernière exposition de la mère à l’abatacept pendant la grossesse.
• -Allaitement
• -Chez le rat, il a été démontré que l'abatacept se retrouvait dans le lait. On ignore si l'abatacept est excrété dans le lait humain. Un traitement par ORENCIA n'est pas recommandé chez la femme qui allaite.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -Aucune étude n'a été effectuée à ce sujet.
• -Effets indésirables
• -Effets indésirables chez l'adulte
• -L'abatacept a fait l'objet d'études cliniques contrôlées versus placebo menées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde active (1955 patients sous abatacept, 989 sous placebo). Ces études ont été réalisées en double aveugle sur une période de 6 mois (258 patients sous l'abatacept, 133 sous placebo) ou d'un an (1697 patients sous l'abatacept, 856 sous placebo). La plupart des patients inclus dans ces essais ont également reçu du méthotrexate (81,9% en plus de l'abatacept, 83,3% en plus d'un placebo). Les autres médicaments concomitants ont été: AINS (83,9% avec l'abatacept, 85,1% avec le placebo); corticoïdes systémiques (74,7% avec l'abatacept, 75,8% avec le placebo); antirhumatismaux de fond (DMARD) non biologiques, le plus souvent chloroquine/hydroxychloroquine, léflunomide et/ou sulfasalazine (26,9% avec l'abatacept, 32,1% avec le placebo); inhibiteurs du TNF, principalement l'étanercept (9,4% avec l'abatacept, 12,3% avec le placebo); et l'anakinra (1,1% avec l'abatacept, 1,6% avec le placebo).
• -Dans des études cliniques contrôlées contre placebo, des effets indésirables (EI) ont été rapportés chez 52,2% des patients traités par l'abatacept et chez 46,1% des patients sous placebo. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥5%) chez les patients traités par abatacept ont été des céphalées et des nausées. La proportion de patients qui ont arrêté le traitement en raison d'effets indésirables a été de 3,4% pour les patients traités par abatacept et de 2,2% pour les patients du groupe de contrôle.
• -La liste est présentée par classes de systèmes d'organes et par fréquence, selon les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10000 à <1/1000); très rares (<1/10000).
• -Infections et infestations
• -Fréquents: infections des voies respiratoires inférieures (incluant bronchites), infections des voies urinaires, infections par le virus de l'herpès (incluant herpès simplex, herpès labial et zona), infections des voies respiratoires supérieures (incluant trachéite, rhinopharyngite), rhinites.
• -Occasionnels: infections dentaires, ulcères cutanés infectés, onychomycoses, pneumonie, pyélonéphrite, cystite.
• -Rares: sepsis, bactériémie.
• -Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)
• -Occasionnels: carcinome basocellulaire.
• -Troubles de la circulation sanguine et lymphatique
• -Occasionnels: thrombocytopénie, leucopénie.
• -Troubles du système immunitaire
• -Occasionnels: hypersensibilité.
• -Troubles psychiatriques
• -Occasionnels: dépression, anxiété, trouble du sommeil (incluant insomnie).
• -Troubles du système nerveux
• -Très fréquents: céphalées (10%).
• -Fréquents: étourdissements.
• -Occasionnels: paresthésies, migraines.
• -Troubles oculaires
• -Occasionnels: conjonctivite, diminution de l'acuité visuelle, sécheresse oculaire.
• -Troubles de l'oreille et du conduit auditif
• -Occasionnels: vertiges.
• -Troubles cardiaques
• -Occasionnels: tachycardie, bradycardie, palpitations.
• -Troubles vasculaires
• -Fréquents: hypertension, bouffées vasomotrices («flush»).
• -Occasionnels: hypotension, bouffées de chaleur.
• -Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux
• -Fréquents: toux.
• -Occasionnels: sensation de gorge serrée, bronchospasmes.
• -Troubles gastro-intestinaux
• -Fréquents: douleurs abdominales, diarrhées, nausées, dyspepsie.
• -Occasionnels: gastrite, ulcères buccaux, stomatite aphteuse.
• -Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
• -Fréquents: éruptions cutanées («rash»), incluant les dermatites.
• -Occasionnels: tendance à la formation d'hématomes, alopécie, sécheresse cutanée, urticaire, psoriasis, hyperhidrose, érythème.
• -Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
• -Occasionnels: arthralgies, douleurs des extrémités.
• -Troubles fonctionnels du système reproducteur et des seins
• -Occasionnels: aménorrhée, ménorragie.
• -Troubles généraux et accidents liés au site d'administration
• -Fréquents: fatigue, asthénie.
• -Occasionnels: syndrome grippal.
• -Réactions liées à la perfusion et à l'injection: voir «Informations complémentaires» ci-dessous.
• -Investigations
• -Fréquents: tension artérielle élevée, anomalies des tests de la fonction hépatique (incluant une élévation des transaminases).
• -Occasionnels: chute de la tension artérielle, prise de poids.
• -Informations complémentaires
• -Infections:
• -Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des infections avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 23,2% des patients sous abatacept et chez 19,5% des patients sous placebo.
• -Des infections graves avec au moins un lien possible au traitement ont été rapportées chez 1,8% des patients sous abatacept et chez 1,0% des patients sous placebo. Les infections graves rapportées chez au moins un patient traité par abatacept (0,05% des patients) ont englobé: pneumonie; bronchite, cellulite, pyélonéphrite aiguë, infection urinaire, diverticulite, abcès intestinal, infection localisée, abcès cutané, infection musculo-squelettique, sepsis, empyème, hépatite E et tuberculose (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Tumeurs malignes:
• -Dans les études cliniques contrôlées versus placebo, des tumeurs malignes ont été rapportées chez 27 des 1955 patients traités par abatacept, exposés pendant 1687 années-patients, et chez 11 des 989 patients traités par placebo, exposés pendant 794 années-patients.
• -Dans des études cliniques en ouvert et en double aveugle chez 4149 patients traités par abatacept (10365 années-patients), le taux d'incidence de tumeurs malignes était de 1,41 par 100 années-patients. Le taux d'incidence par 100 années-patients était de 0,74 pour les tumeurs cutanées autres que des mélanomes, de 0,59 pour les tumeurs malignes solides et de 0,12 pour les tumeurs malignes hématologiques. La tumeur solide la plus fréquemment rapportée a été le cancer du poumon (0,16 per 100 années-patients) et la tumeur maligne hématologique la plus fréquemment rapportée a été le lymphome (0,07 par 100 années-patients).
• -Les types de tumeurs malignes rapportées pendant les périodes en ouvert des études ont été similaires à ceux rapportés pendant les périodes en double aveugle.
• -Le taux d'incidence de tumeurs malignes observées a correspondu à celui attendu dans une population de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et présentant des caractéristiques comparables en ce qui concerne l'âge et le sexe (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
• -Réactions liées à la perfusion:
• -Les événements aigus liés à la perfusion (effets indésirables survenus dans l'heure suivant le début de la perfusion) dans les études II, III et IV (voir rubrique «Propriétés/Effets») ont été plus fréquents chez les patients sous abatacept que chez les patients sous placebo (9,8% sous abatacept, 6,7% sous placebo). Les événements les plus fréquemment rapportés sous abatacept (1 à 2%) ont été des étourdissements, des céphalées et une hypertension.
• -Les événements aigus liés à la perfusion qui ont été rapportés chez >0,1% et ≤1% de patients sous abatacept ont englobé des symptômes cardio-pulmonaires, tels que hypotension, hypertension, baisse de tension artérielle et dyspnée. D'autres symptômes observés ont été: nausées, bouffées vasomotrices («flush»), urticaire, toux, hypersensibilité, prurit, éruptions cutanées («rash») et respiration sifflante. La plupart de ces réactions ont été légères à modérées.
• -Voir aussi rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Réactions liées à l'injection:
• -Au total, la fréquence des réactions au point d'injection était de 2,6% (19/736) dans le groupe recevant une injection sous-cutanée et de 2,5% (18/721) dans le groupe recevant une perfusion intraveineuse. Toutes les réactions au site d'injection ont été décrites comme légères à modérées (hématome, prurit, érythème) et n'ont généralement pas entraîné d'interruption de la thérapie. Des rapports en post-marketing concernant des réactions systémiques liées aux injections (par ex. prurit, sensation d'étroitesse dans la gorge et dyspnée) ont été obtenus après l'administration sous-cutanée d'ORENCIA.
• -Effets indésirables chez des patients atteints de broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO):
• -Voir rubrique «Mises en garde et précautions».
• -Auto-anticorps:
• -Comparé au placebo, le traitement par abatacept n'a pas augmenté le taux d'auto-anticorps.
• -Effets indésirables chez les patients pédiatriques souffrant d'arthrite juvénile idiopathique (AJI) polyarticulaire:
• -ORENCIA a été évalué chez 190 patients pédiatriques, âgés de 6 à 17 ans, souffrant d'arthrite juvénile idiopathique polyarticulaire (voir «Propriétés/Effets»). Les effets secondaires (événements d'une fréquence d'au moins 5% durant les 4 mois de la phase d'induction en ouvert de l'étude) ont été similaires en nature à ceux observés chez les adultes, hormis la pyrexie observée chez les patients pédiatriques.
• -Immunogénicité:
• -Patients adultes:
• -Une analyse de l'immunogénicité a été effectuée au moyen d'un test ELISA non spécifique aux isotypes chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et traités jusqu'à 8,7 ans par l'abatacept.
• -251 (6,3%) des 3985 sujets inclus ont présenté, durant l'étude (incluant un suivi de 85 jours après le traitement), des anticorps anti-abatacept ou des anticorps anti-CTLA4 de l'isotype IgG, IgA ou IgM, mais pas d'anticorps de l'isotype IgE. Des anticorps ont été induits durant et après le traitement (jusqu'à 70 jours après la dernière administration d'abatacept). Dans environ la moitié des cas, des anticorps ont été passagers et dans l'autre moitié, ceux-ci ont persisté sur plusieurs séances de traitement consécutives. 178 (4,6%) des 3868 sujets ont présenté une réponse positive aux anticorps à l'abatacept et 81 (2,0%) des 3985 sujets ont été positifs concernant les anticorps anti-CTLA4. 26 (47%) des 55 sujets évalués présentant des anticorps anti-CTLA4 ont montré une activité neutralisante significative.
• -L'influence des anticorps neutralisants sur la neutralisation de l'effet de l'abatacept et l'influence des anticorps sur le développement de nouvelles maladies auto-immunes ne peuvent pas être exclues.
• -Dans l'ensemble, aucune corrélation n'a été identifiée entre le développement d'anticorps et la réponse clinique ou la survenue d'événements indésirables. Toutefois, le nombre de patients ayant développé des anticorps est trop limité pour en tirer des conclusions définitives. L'importance du rôle clinique potentiel de la présence d'anticorps neutralisants n'est pas connue.
• -Patients pédiatriques:
• -Parmi les patients pédiatriques qui, après un traitement par abatacept, ont été randomisés dans le groupe placebo et n'ont ainsi plus pris d'abatacept pendant une période allant jusqu'à 6 mois, 40,7% (22/54) ont présenté une séropositivité. La concentration des anticorps anti-abatacept a été basse. La présence d'anticorps n'a pas été associée à des effets secondaires, à des réactions liées à la perfusion ou à une modification de l'efficacité ou de la concentration sérique en abatacept. Aucun des 54 patients sans traitement par ORENCIA pendant la phase en double-aveugle pour une durée de jusqu'à 6 mois, n'a montré de réaction liée à la perfusion lors de la reprise du traitement par ORENCIA.
• -Expérience clinique chez les patients naïfs de méthotrexate (MTX):
• -L'étude VI était une étude clinique active contrôlée chez des patients naïfs de MTX (voir rubrique «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»). Les données de l'étude VI n'ont pas été intégrées aux données sur l'innocuité décrites ci-dessus dans cette rubrique. Les données sur l'innocuité chez des patients naïfs de MTX sont cependant cohérentes avec les données décrites ci-dessus (concernant les patients qui n'ont pas suffisamment répondu aux antirhumatismaux de fond comme le MTX ou les inhibiteurs du TNF). Dans l'étude VI, le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous MTX seul a correspondu à ce qui était attendu. Le profil d'effets secondaires observé chez les patients sous abatacept associé au MTX a été similaire à celui observé chez les patients sous MTX seul.
• -Surdosage
• -Des doses allant jusqu'à 50 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse sans effet toxique apparent. En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l'apparition de signes et symptômes d'effets indésirables et d'instaurer un traitement symptomatique approprié.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: L04AA24
• -L'abatacept est une protéine de fusion soluble, composée du domaine extracellulaire de l'antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) et de la partie Fc modifiée (charnière, CH2 et CH3) de l'immunoglobuline humaine G1 (IgG1). L'abatacept est produit au moyen de la technologie de l'ADN recombinant et est exprimé dans des cellules ovariennes de hamster chinois.
• -Mécanisme d'action
• -L'abatacept module sélectivement un signal clé de co-stimulation nécessaire à l'activation complète des lymphocytes T exprimant le CD28. Les lymphocytes T sont présents dans la synoviale des patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde. Les lymphocytes T activés contribuent à la pathogenèse de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes. L'activation complète des lymphocytes T nécessite deux signaux transmis par les cellules présentatrices de l'antigène: la reconnaissance d'un antigène spécifique par un récepteur du lymphocyte T (1er signal) et un second signal de co-stimulation. L'une des principales voies de co-stimulation passe par la liaison des molécules CD80 et CD86 à la surface des cellules présentatrices de l'antigène, au récepteur CD28 exprimé sur les lymphocytes T (2e signal). L'abatacept présente une plus grande avidité aux CD80 et CD86 que CD28. Il inhibe donc sélectivement cette voie de co-stimulation en se liant spécifiquement aux molécules CD80 et CD86. Les études montrent que les réponses médiées par les lymphocytes T naïfs sont plus affectées par l'abatacept que celles des lymphocytes T mémoires.
• -Des études menées in vitro et sur des modèles animaux montrent que l'abatacept module la production d'anticorps (réponse humorale) lymphocyte T-dépendante, ainsi que l'inflammation. In vitro, l'abatacept atténue l'activation des lymphocytes T humains mesurée par la diminution de la prolifération lymphocytaire et de la production de cytokines. L'abatacept diminue la production antigène spécifique du TNFα, de l'interféron γ et de l'interleukine 2 par les lymphocytes T. Dans un modèle d'arthrite induite par collagène chez le rat, l'abatacept a inhibé l'inflammation, réduit la production d'anticorps dirigés contre le collagène et réduit la production d'interféron γ spécifique à l'antigène.
• -Pharmacodynamique
• -Des études cliniques de recherche de dose ont été conduites avec l'abatacept (IV) en monothérapie (placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg et 10 mg/kg) et avec l'abatacept associé au méthotrexate (placebo, 2 mg/kg et 10 mg/kg). Dans les deux études, le taux de répondeurs ACR20 (American College of Rheumatology) a augmenté aux doses de 2 mg/kg et de 10 mg/kg avec l'augmentation de la dose.
• -Des réductions dose-dépendantes ont été observées sous abatacept dans les taux sériques du récepteur soluble de l'interleukine 2 (marqueur de l'activation des lymphocytes T), de l'interleukine 6 (produit par les macrophages synoviaux activés et les synoviocytes «fibroblast-like» dans la polyarthrite rhumatoïde), du facteur rhumatoïde (auto-anticorps produit par les plasmocytes) et de la protéine C-réactive (marqueur en phase aiguë de l'inflammation). Les taux sériques de la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP3), à l'origine de la destruction du cartilage et du remodelage tissulaire, ont également diminué. Des baisses du TNFα sérique ont également été observées.
• -Dans les biopsies synoviales, le traitement par abatacept s'est accompagné d'une expression réduite des cytokines pro-inflammatoires provenant de lymphocytes T et de macrophages.
• -Ces modifications sont en accord avec le mécanisme d'action de ce modulateur sélectif de la co-stimulation.
• -Efficacité clinique
• -L'efficacité et l'innocuité de l'abatacept en administration intraveineuse ont été évaluées dans des études cliniques randomisées, contrôlées, effectuées en double aveugle chez des patients adultes (≥18 ans dans les études I à IV et VI, 18-75 ans dans l'étude V) souffrant d'une polyarthrite rhumatoïde (PR) active diagnostiquée conformément aux critères de l'ACR (American College of Rheumatology). Dans les études I, II, III, V et VI, les patients devaient présenter à l'inclusion au moins 12 articulations douloureuses et 10 articulations gonflées. Il n'était pas exigé de nombre précis d'articulations douloureuses ou gonflées dans l'étude IV.
• -L'étude SC-I était une étude de non infériorité, randomisée, en double aveugle («double dummy») comparant l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept administré par voie sous-cutanée (SC) ou intraveineuse (IV) chez des patients souffrant de PR recevant une thérapie de fond par méthotrexate (MTX) et ne répondant pas suffisamment à MTX.
• -Les études I, II et V ont comparé l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept par rapport à un placebo chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante au méthotrexate. Ces patients ont continué à recevoir leur dose stable de méthotrexate. L'étude V a examiné également l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept et de l'infliximab versus placebo. L'étude III a examiné l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept chez des patients ayant présenté une réponse insuffisante à un inhibiteur du TNF. Chez ces patients, l'inhibiteur du TNF a été arrêté avant la randomisation; d'autres antirhumatismaux de fond étaient autorisés. L'étude IV a évalué principalement l'innocuité de l'abatacept chez des patients présentant une polyarthrite rhumatoïde active, nécessitant une intervention supplémentaire malgré un traitement en cours par des antirhumatismaux de fond biologiques et/ou non biologiques. Tous les traitements de fond en cours à l'inclusion ont été poursuivis. Dans l'étude VI, on a évalué l'efficacité et l'innocuité de l'abatacept chez des patients atteints d'une forme précoce et érosive de polyarthrite rhumatoïde (durée de la maladie ≤2 ans), naïfs de méthotrexate (MTX) et positifs pour le facteur rhumatoïde et/ou pour les anticorps anti-peptides cycliques citrullinés 2 (anti-CCP2). Dans cette étude, les patients naïfs de MTX ont été randomisés soit dans un groupe abatacept plus MTX, soit dans un groupe MTX plus placebo.
• -Les patients de l'étude I ont reçu de façon randomisée l'abatacept à la dose de 2 ou 10 mg/kg ou un placebo pendant 12 mois. Les patients des études II, III, IV et VI ont reçu de façon randomisée une dose fixe d'environ 10 mg/kg d'abatacept ou de placebo pendant 12 (études II, IV et VI) ou 6 mois (étude III). La dose d'abatacept était de 500 mg pour les patients de moins de 60 kg, de 750 mg pour les patients de 60 à 100 kg et de 1 gramme pour les patients de plus de 100 kg. Les patients de l'étude V ont reçu de façon randomisée cette même dose fixe d'abatacept ou 3 mg/kg d'infliximab ou un placebo pendant 6 mois. L'étude a ensuite été poursuivie encore 6 mois de plus avec les seuls groupes traités par abatacept et par infliximab.
• -Dans l'étude SC-I, l'abatacept était administré toutes les semaines par voie sous-cutanée après une dose de charge par voie intraveineuse aux patients répartis dans des groupes en fonction de leur poids (<60 kg, 60 à 100 kg, >100 kg). A partir de la randomisation, les patients continuaient d'utiliser leur dose actuelle de méthotrexate.
• -Dans les études I, II, III, IV, V et VI, respectivement 339, 638, 389, 1441, 431 et 509 patients ont été évalués.
• -Réponse clinique
• -Réponse ACR:
• -Le Tableau 2 donne le pourcentage des patients traités par abatacept qui ont atteint des réponses ACR20, ACR50 ou ACR70 dans les études II, III,VI et SC-I. Parmi les patients présentant une réponse inadéquate au méthotrexate (étude II), à des inhibiteurs du TNF (étude III) ou les patients naïfs de méthotrexate (étude VI), les groupes traités par abatacept ont atteint à 6 mois des taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 supérieurs en comparaison avec le groupe sous placebo. Dans les études II et VI, les taux de réponse ACR20, ACR50 et ACR70 à 12 mois ont été plus élevés chez les patients sous abatacept que dans le groupe sous placebo. Chez les patients traités par abatacept, une amélioration de toutes les composantes de la réponse ACR a été constatée à 6 et 12 mois. Les résultats des études I et V sont en accord avec ceux des études II, III et VI.
• -Dans l'étude SC-I, l'abatacept administré par voie sous-cutanée n'a pas été inférieur à l'administration intraveineuse en termes de réponse ACR20 à 6 mois. Sur une période correspondante, les patients traités par abatacept par voie souscutanée ont présenté des réponses ACR50 et ACR70 similaires à celles des patients traités par abatacept intraveineux. Aucune différence de réponse clinique entre les trois groupes de poids n'a été observée.
• -Tableau 2: Réponses ACR dans les études contrôlées
• - Pourcentage de patientsa
• -Administration intraveineuse Administration sous-cutanée
• -Réponse inadéquate au méthotrexate (MTX) Réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF Naïfs de MTX Réponse inadéquate au méthotrexate (MTX)
• -Étude II Étude III Étude VI Étude SC-I
• -Taux de réponse Abataceptb + MTX n = 424 Placebo + MTX n = 214 Abataceptb + DMARDc n = 256 Placebo + DMARDc n = 133 Abataceptb + MTX n = 256 Placebo + MTX n = 253 Abatacepte SC + MTX n = 696 Abatacepte IV + MTX n = 683
• +Pädiatrische Patienten: siehe unten «Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren (i.v. Verabreichung)».
• +Anwendung (i.v.): siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
• +Dosierung der subkutanen Injektion (erwachsene Patienten)
• +ORENCIA (s.c.) wird unabhängig vom Körpergewicht wöchentlich in einer Dosis von 125 mg als subkutane Injektion verabreicht. Die Therapieeinleitung kann mit oder ohne Verabreichung einer Sättigungsdosis per intravenöser Infusion erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit einem Gewicht über 100 kg ist die Verabreichung einer Sättigungsdosis empfohlen. Bei Patienten, welche eine Sättigungsdosis erhalten, soll ORENCIA mit einer einzigen intravenösen Infusion in einer Dosis entsprechend Tabelle 1 eingeleitet werden, gefolgt von der ersten subkutanen Injektion (125 mg).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektionslösung von ORENCIA wurde bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) nicht untersucht und ist daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.
• +Patienten, welche von einer Therapie mit per intravenöser Infusion verabreichtem ORENCIA auf eine subkutane Verabreichung von ORENCIA wechseln, soll die erste subkutane Dosis anstatt der nächsten geplanten intravenösen Dosis verabreicht werden.
• +Anwendung (s.c.): siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung».
• +Ältere Patienten
• +Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Pädiatrische Patienten ab 6 Jahren (i.v. Verabreichung)
• +Juvenile idiopathische Arthritis: Die empfohlene Dosierung für Patienten im Alter zwischen 6 und 17 Jahren mit juveniler idiopathischer Arthritis, welche weniger als 75 kg wiegen, ist 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung für pädiatrische Patienten, welche 75 kg oder mehr wiegen, soll gemäss der Dosierungsempfehlung für Erwachsene erfolgen und die maximale Dosis von 1 g nicht überschreiten (siehe auch Abschnitt «Dosierung der intravenösen Infusion» weiter oben).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA bei Kindern im Alter von weniger als 6 Jahren wurde nicht untersucht, und darum ist die Anwendung von ORENCIA bei Kindern im Alter von weniger als 6 Jahren nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit der subkutanen Injektionslösung von ORENCIA wurde bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) nicht untersucht und ist daher für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht geeignet.
• +Nieren- oder Leberschaden
• +ORENCIA wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
• +Kontraindikationen
• +Ãœberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +Schwere Infektionen, wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Kombination mit TNF-Hemmern
• +Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit der Verwendung von Abatacept in Kombination mit TNF-Hemmern (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). In placebo-kontrollierten klinischen Studien zeigten Patienten, die eine Kombination von TNF-Hemmern und Abatacept (i.v.) erhielten, im Vergleich zu Patienten, die mit TNF-Hemmern und Placebo behandelt wurden, eine Zunahme der Infektionen insgesamt sowie der schweren Infektionen (siehe Rubrik «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit ORENCIA und einem TNF-Hemmer ist daher nicht zu empfehlen.
• +Bei Umstellung von einem TNF-Hemmer auf die ORENCIA Therapie sind die Patienten auf Anzeichen von Infektionen zu überwachen.
• +Allergische Reaktionen
• +Allergische Reaktionen sind bei Behandlung mit jedem injizierbaren Protein zu beobachten. Ãœber derartige Reaktionen wurde bei Abatacept-Verabreichung in klinischen Studien gelegentlich berichtet, in denen eine Vorbehandlung der Patienten zur Vermeidung von allergischen Reaktionen nicht gefordert war (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Infusionsbedingte Reaktionen»).
• +Anaphylaxie trat sowohl in den doppelblinden Studien als auch in den offenen Langzeitstudien selten auf.
• +Ãœber Ãœberempfindlichkeitsreaktionen innerhalb 24 Stunden nach der Abatacept-Infusion, wie Hypotonie, Urtikaria und Dyspnoe, wurde gelegentlich berichtet.
• +Anaphylaxie oder anaphylaktoide Reaktionen können schon nach der ersten Infusion auftreten und können lebensbedrohlich sein. Von einem Fall einer tödlichen Anaphylaxie nach der ersten Infusion von ORENCIA wurde seit Markteinführung berichtet.
• +Bei Auftreten einer schweren allergischen oder anaphylaktischen Reaktion muss die Verabreichung von ORENCIA (i.v. und s.c.) sofort gestoppt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. ORENCIA ist dauerhaft abzusetzen.
• +Wirkungen auf das Immunsystem
• +Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen, einschliesslich ORENCIA, können die Abwehr gegen Infektionen und Malignome sowie die Reaktion auf Impfungen beeinträchtigen. In einer kleineren Studie bei gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass ORENCIA die quantitative Immunantwort (gemessen am Antikörper-Titer auf die Impfstoffe Tetanus-Toxoid sowie Pneumokokkenantigene) reduzierte. Der Anteil von Probanden mit einem zweifachen Anstieg des Antikörpertiters gegen diese Antigene war jedoch in allen Gruppen in etwa vergleichbar (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Impfungen»).
• +Unter ORENCIA wurden im Vergleich zu Placebo in den grossen placebo-kontrollierten Studien geringfügige Abnahmen der Spiegel von Immunglobulinen (Ig-A, Ig-G und Ig-M) beobachtet. Ãœber die klinische Relevanz kann beim gegenwärtigen Stand des Wissens nicht entschieden werden.
• +Die gemeinsame Verabreichung von ORENCIA mit biologischen Immunsuppressiva oder Immunmodulatoren könnte die Wirkung von ORENCIA auf das Immunsystem verstärken. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA in Kombination mit anderen biologischen Arzneimitteln für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis wie Anakinra oder Rituximab, und ORENCIA wurde nicht in Kombination mit biologischen Substanzen untersucht, welche die Lymphozytenfunktion supprimieren oder die Lymphozytenzahl senken.
• +Infektionen
• +In klinischen Studien und in der Postmarketing-Phase wurde bei Patienten unter Abatacept über schwere Infektionen (inkl. Sepsis und Pneumonie) und seltene Fälle opportunistischer Infektionen (inkl. invasive und systemische Mykosen und Pneumocystis Pneumonien) berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Einige dieser Infektionen waren tödlich. Viele dieser schweren Infektionen traten bei Patienten mit einer zusätzlichen immunsuppressiven Begleittherapie auf, welche über die zu Grunde liegende Krankheit hinaus zu Infektionen prädisponieren kann. Bei Patienten mit aktiven Infektionen sollte so lange keine Behandlung mit ORENCIA eingeleitet werden, bis die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten mit einer Anamnese rezidivierender Infektionen oder mit Grunderkrankungen, die zu Infektionen disponieren, sollte der Arzt bzw. die Ärztin die Verwendung von ORENCIA nur mit Vorsicht in Erwägung ziehen. Patienten, bei denen während der Behandlung mit ORENCIA eine neue Infektion auftritt, sind sorgfältig zu überwachen. Entwickelt ein Patient eine schwere Infektion, muss ORENCIA abgesetzt werden.
• +In placebo-kontrollierten klinischen Studien an 1955 mit Abatacept behandelten und 989 mit Placebo behandelten Patienten wurde über zwei Fälle von Tuberkulose berichtet, je einer in der Abatacept- und der Placebo-Gruppe. Bei Behandlung von Patienten mit immunmodulierenden Therapien ist es angebracht, eine Tuberkulose möglichst auszuschliessen, wie dies in den angeführten klinischen Studien der Fall war. ORENCIA wurde nicht bei Patienten mit positivem Tuberkulosetest geprüft, und die Sicherheit von ORENCIA bei Personen mit latenter Tuberkulose ist unbekannt. Erweisen sich Patienten im Tuberkulosescreening als positiv, sollten sie vor einer Therapie mit ORENCIA entsprechend dem medizinischen Standard behandelt werden.
• +Antirheumatische Therapien wurden mit der Reaktivierung von Hepatitis B in Verbindung gebracht. Daher muss vor Beginn der ORENCIA Therapie eine Untersuchung auf Virushepatitis gemäss den veröffentlichten Richtlinien durchgeführt werden.
• +Malignome
• +In den placebo-kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Malignomen in der Abatacept-Gruppe 1,4% und in der Placebo-Gruppe 1,1% (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit bekannten Malignomen wurden nicht in diese klinischen Studien aufgenommen. Die mögliche Rolle von ORENCIA bei der Entstehung von Malignomen, einschliesslich Lymphomen, ist beim Menschen nicht bekannt.
• +Impfungen
• +Lebendvakzine sollten während der Behandlung mit ORENCIA sowie innerhalb von 3 Monaten nach dem Absetzen nicht gegeben werden. Hinsichtlich einer Sekundärübertragung von Infektionen von Personen, die mit Lebendvakzinen geimpft wurden, auf mit ORENCIA behandelte Patienten sind keine Daten verfügbar. Arzneimittel, die das Immunsystem beeinflussen, einschliesslich ORENCIA, können die Wirksamkeit einiger Immunisierungen abschwächen.
• +In einer offenen Studie mit ORENCIA behandelten RA-Patienten wurde nach Verabreichung eines 23-valenten Pneumokokken-Impfstoffs eine attenuierte Impfantwort beobachtet. 66% der Patienten ohne protektive Antikörper bei Baseline zeigten nach vier Wochen eine protektive Impfantwort (protektive Antikörperspiegel (ELISA) ≥1,6 µg/ml bei ≥3 von 5 untersuchten Antigenen). Es sind keine Daten vorhanden zum Titerverlauf über längere Zeitdauer.
• +ORENCIA wurde auch in einer offenen Studie bei RA-Patienten untersucht, welchen der saisonale, trivalente Influenzavirus-Impfstoff verabreicht wurde. 73 von 119 mit ORENCIA behandelte Patienten ohne protektive Antikörperspiegel bei Baseline konnten nach der Influenza-Impfung eine ausreichende Immunantwort aufbauen, in der Studie definiert als mindestens ein vierfacher Anstieg des Antikörpertiters auf mindestens zwei Antigene des trivalenten Influenzaimpfstoffes.
• +Aufgrund dieser Datenlage wird empfohlen, Impfungen vor Beginn einer Therapie mit ORENCIA durchzuführen. Patienten können Impfungen jedoch auch während einer ORENCIA Therapie erhalten (mit Ausnahme von Lebendimpfstoffen).
• +Es wird empfohlen den Impfstatus von Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis vor Beginn einer ORENCIA Therapie entsprechend den aktuellen Impfrichtlinien zu aktualisieren.
• +Anwendung bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
• +Bei erwachsenen COPD-Patienten, welche mit ORENCIA behandelt wurden, traten häufiger unerwünschte Wirkungen (inkl. COPD-Exazerbationen, Bronchitis, Husten, Rhonchi und Dyspnoe) auf als bei den Patienten unter Placebo. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen entwickelten sich bei einem höheren Prozentsatz der mit Abatacept behandelten als bei den mit Placebo behandelten COPD-Patienten. Respiratorische Störungen waren häufiger bei den mit Abatacept behandelten Patienten als bei der Placebo-Gruppe.
• +Die Anwendung von ORENCIA bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis und COPD sollte mit Vorsicht erfolgen, und diese Patienten sollten hinsichtlich einer Verschlechterung des respiratorischen Zustandes überwacht werden.
• +Ältere Patienten
• +Insgesamt 323 Patienten im Alter von 65 Jahren und darüber (hiervon 53 Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter) erhielten Abatacept in placebo-kontrollierten Studien. Bei diesen Patienten war die Wirksamkeit mit jener bei jüngeren Patienten vergleichbar. Die Häufigkeit von schweren Infektionen und Malignomen im Verhältnis zu Placebo war bei den mit Abatacept behandelten Patienten über 65 Jahren höher als bei jenen unter 65 Jahren. Da bei älteren Menschen die Inzidenz von Infektionen und Malignomen generell erhöht ist, ist bei Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Blutzuckerbestimmung
• +Arzneimittel zur parenteralen Anwendung, welche Maltose enthalten, können die Messung von Blutzucker-Messgeräten stören, welche Teststreifen mit Glukosedehydrogenase-Pyrrolochinolinchinon (GDH-PQQ) verwenden.
• +Die auf GDH-PQQ basierten Blutzucker-Messsysteme können mit der Maltose, welche in ORENCIA zur intravenösen Anwendung enthalten ist, reagieren und zu falsch erhöhten Blutzucker-Messwerten am Tag der Infusion führen. Patienten, welche ORENCIA als intravenöse Infusion erhalten und eine Blutzuckerüberwachung benötigen, müssen angewiesen werden, Messmethoden zu berücksichtigen, welche nicht mit Maltose interagieren, wie jene, welche auf Glukosedehydrogenase-Nicotinamidadenindinukleotid (GDH-NAD), Glukoseoxidase oder Glukosehexokinase basieren.
• +ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze oder Fertigpen) enthält keine Maltose, eine Änderung der Glukosemessmethode ist darum nicht nötig.
• +Autoimmunprozesse
• +Theoretisch könnte die Behandlung mit ORENCIA das Risiko von Autoimmunprozessen, z.B. Verschlechterung einer Multiplen Sklerose, erhöhen. In den placebokontrollierten klinischen Studien führte die Behandlung mit Abatacept im Vergleich zur Behandlung mit Placebo nicht zu einer erhöhten Bildung von Autoantikörpern wie antinukleären und Anti-dsDNA-Antikörpern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Für weitere Informationen bzgl. Autoimmuneffekte siehe Abschnitt «Präklinische Daten».
• +Patienten unter kontrollierter Natriumdiät
• +ORENCIA Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats enthält 1,5 mmol (oder 34,5 mg) Natrium pro Maximaldosis von 4 Durchstechflaschen (0,375 mmol oder 8,625 mg Natrium pro Durchstechflasche). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.
• +Interaktionen
• +Die Mehrzahl der Patienten in den placebo-kontrollierten klinischen Studien erhielten gleichzeitig DMARDs, NSARs und/oder Kortikosteroide. Die meisten Patienten nahmen Methotrexat. Zu den sonstigen, weniger häufig verwendeten, begleitenden DMARDs zählten Chloroquin/Hydroxychloroquin, Sulfasalazin und Leflunomid. Es gibt nur begrenzte Erfahrungen zur Sicherheit mit Abatacept in Kombination mit anderen DMARDs, wie Azathioprin, Gold und Anakinra (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten, dass Methotrexat, NSARs und Kortikosteroide die Abatacept-Clearance nicht beeinflussen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Kombination mit TNF-Hemmern
• +Die Erfahrungen bei der Kombination von Abatacept und TNF-Hemmern sind begrenzt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Während TNF-Hemmer die Abatacept-Clearance nicht beeinflussten, traten in placebo-kontrollierten Studien bei Patienten, die eine gleichzeitige Behandlung mit Abatacept und TNF-Hemmern erhielten, mehr und schwerere Infektionen auf als bei Patienten, die nur mit TNF-Hemmern behandelt wurden. Eine gleichzeitige Therapie mit ORENCIA und TNF-Hemmern ist deshalb nicht zu empfehlen.
• +Siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» hinsichtlich der Kombination mit anderen Substanzen, die das Immunsystem beeinflussen, sowie mit Impfungen.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es gibt keine ausreichenden Daten über die Verwendung von Abatacept bei Schwangeren. In Abatacept-Studien über die embryofetale Entwicklung an Ratten und Kaninchen mit dem bis zu 29-fachen der beim Menschen verwendeten Exposition von 10 mg/kg, wurden keine relevanten unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommenschaft beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Verwendung von ORENCIA bei Schwangeren ist nicht zu empfehlen. Bei gebärfähigen Frauen ist während der Behandlung mit ORENCIA eine wirksame Empfängnisverhütung erforderlich. In klinischen Abatacept-Studien wurde den Patientinnen empfohlen, während bis zu 10 Wochen nach der letzten Abatacept-Behandlung eine Schwangerschaft zu vermeiden.
• +Abatacept kann über die Plazenta in das Serum von Säuglingen gelangen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Abatacept behandelt wurden. Folglich besteht für diese Säuglinge ein erhöhtes Infektionsrisiko. Die Sicherheit der Verabreichung von Lebendvakzinen bei Säuglingen, welche in utero Abatacept ausgesetzt waren, ist nicht bekannt. Die Verabreichung von Lebendvakzinen bei Säuglingen, welche in utero Abatacept ausgesetzt waren, wird während den 10 Wochen nach der letzten Abatacept-Exposition der Mutter in der Schwangerschaft nicht empfohlen.
• +Stillzeit
• +Abatacept fand sich in der Rattenmilch. Es ist nicht bekannt, ob Abatacept in die menschliche Milch abgesondert wird. Die Anwendung von ORENCIA durch stillende Frauen ist nicht zu empfehlen.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Unerwünschte Wirkungen bei Erwachsenen
• +Abatacept wurde in placebo-kontrollierten klinischen Studien an Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht (1955 Patienten mit Abatacept, 989 mit Placebo). Die Studien erstreckten sich über eine doppelblinde, placebo-kontrollierte Periode von entweder 6 Monaten (258 Patienten mit Abatacept, 133 mit Placebo) oder 1 Jahr (1697 Patienten mit Abatacept, 856 mit Placebo). Die meisten Patienten in diesen Studien nahmen Methotrexat (81,9% mit Abatacept, 83,3% mit Placebo). Andere Begleitmedikationen waren: NSARs (83,9% mit Abatacept, 85,1% mit Placebo); systemische Kortikosteroide (74,7% mit Abatacept, 75,8% mit Placebo); nicht-biologische DMARD-Therapie, am häufigsten Chloroquin/Hydroxychloroquin, Leflunomid und/oder Sulfasalazin (26,9% mit Abatacept, 32,1% mit Placebo); TNF-Hemmer, hauptsächlich Etanercept (9,4% mit Abatacept, 12,3% mit Placebo) und Anakinra (1,1% mit Abatacept, 1,6% mit Placebo).
• +In placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Abatacept wurden unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) bei 52,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und 46,1% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥5%) bei den mit Abatacept behandelten Patienten waren Kopfschmerzen und Nausea. Der Anteil der Patienten, welche die Therapie wegen UAW abbrachen, betrug 3,4% bei den mit Abatacept behandelten Patienten und 2,2% in der Kontrollgruppe.
• +Die Liste ist nach Systemorganklassen sowie nach der Häufigkeit geordnet. Es werden folgende Kategorien verwendet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).
• +Infektionen und Infestationen
• +Häufig: Infektionen des unteren Respirationstrakts (einschliesslich Bronchitis), Infektionen des Harntrakts, Herpes-Infektionen (inkl. Herpes simplex, oralem Herpes und Herpes zoster), Infektionen des oberen Respirationstrakts (einschliesslich Tracheitis, Nasopharyngitis), Rhinitis.
• +Gelegentlich: Zahninfektionen, infizierte Hautgeschwüre, Onychomycosis, Pneumonie, Pyelonephritis, Cystitis.
• +Selten: Sepsis, Bakteriämie.
• +Benigne, maligne und unspezifische Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)
• +Gelegentlich: Basalzellkarzinom.
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie.
• +Störungen des Immunsystems
• +Gelegentlich: Hypersensitivität.
• +Psychiatrische Störungen
• +Gelegentlich: Depression, Angst, Schlafstörungen (inkl. Schlaflosigkeit).
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (10%).
• +Häufig: Benommenheit.
• +Gelegentlich: Parästhesien, Migräne.
• +Augenleiden
• +Gelegentlich: Konjunktivitis, Verminderung der Sehschärfe, trockene Augen.
• +Funktionsstörungen des Ohrs und des Innenohrs
• +Gelegentlich: Vertigo.
• +Funktionsstörungen des Herzens
• +Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, Palpitationen.
• +Funktionsstörungen der Gefässe
• +Häufig: Hypertonie, Flush.
• +Gelegentlich: Hypotonie, Hitzewallung.
• +Atmungsorgane (respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)
• +Häufig: Husten.
• +Gelegentlich: Engegefühl im Hals, Bronchospasmen.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Häufig: Bauchschmerzen, Diarrhoe, Nausea, Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Gastritis, Mundulcera, aphthöse Stomatitis.
• +Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Häufig: Rash (einschliesslich Dermatitis).
• +Gelegentlich: Erhöhte Neigung zur Hämatombildung, Alopezie, trockene Haut, Urticaria, Psoriasis, Hyperhidrose, Erythem.
• +Funktionsstörung des Muskelskelettsystems und Bindegewebes
• +Gelegentlich: Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten.
• +Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Gelegentlich: Amenorrhoe, Menorrhagie.
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Häufig: Müdigkeit, Asthenie.
• +Gelegentlich: Influenzaartige Erkrankungen.
• +Infusions- und injektionsbedingte Reaktionen: siehe «Zusätzliche Informationen» weiter unten.
• +Untersuchungen
• +Häufig: Erhöhter Blutdruck, abnormer Leberfunktionstest (einschliesslich erhöhter Transaminasen).
• +Gelegentlich: Blutdruckabfall, Gewichtszunahme.
• +Zusätzliche Informationen
• +Infektionen:
• +In den placebo-kontrollierten klinischen Studien wurde bei 23,2% der mit Abatacept behandelten Patienten und 19,5% der mit Placebo behandelten Patienten über zumindest möglicherweise therapiebezogene Infektionen berichtet.
• +Schwere Infektionen in zumindest möglichem Zusammenhang mit der Behandlung wurden bei 1,8% der mit Abatacept behandelten Patienten und 1,0% der mit Placebo behandelten Patienten angegeben. Zu den schweren Infektionen, die zumindest bei einem der mit Abatacept behandelten Patienten (0,05% der Patienten) angegeben wurde, zählten: Pneumonie, Bronchitis, Cellulitis, akute Pyelonephritis, Harntraktinfektionen, Divertikulitis, Darmabszess, lokale Infektionen, Hautabszesse, muskuloskeletale Infektionen, Sepsis, Empyem, Hepatitis E und Tuberkulose (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Malignome:
• +In placebo-kontrollierten klinischen Studien wurden Malignome bei 27 von 1955 mit Abatacept behandelten Patienten in einem Beobachtungszeitraum von 1687 Patientenjahren angegeben, in der Placebo-Gruppe bei 11 von 989 Patienten über einen Beobachtungszeitraum von 794 Patientenjahren.
• +In doppelblinden und offenen klinischen Studien mit 4149 Patienten, welche mit Abatacept über 10365 Patientenjahre behandelt wurden, lag die Inzidenzrate von Malignomen bei 1,41 pro 100 Patientenjahre. Die Inzidenzrate pro 100 Patientenjahre war 0,74 für Nichtmelanom-Hautkrebsarten, 0,59 für solide Malignome und 0,12 für hämatologische Malignome. Das am häufigsten berichtete solide Organkarzinom war das Lungenkarzinom (0,16 pro 100 Patientenjahre) und das am häufigsten berichtete hämatologische Malignom war das Lymphom (0,07 pro 100 Patientenjahre). Art und Muster der in den offenen Studienperioden erhobenen Malignomerkrankungen waren jenen der Doppelblindperioden ähnlich.
• +Die Inzidenzrate der beobachteten Malignome entsprach jener, die in einer alters- und geschlechts-angepassten Population mit rheumatoider Arthritis zu erwarten wäre (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infusionsbedingte Reaktionen:
• +Akute infusionsbedingte Ereignisse (unerwünschte Reaktionen, die innerhalb einer Stunde nach Infusionsbeginn auftraten) in den Studien II, III, und IV (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen») waren bei den mit Abatacept behandelten Patienten häufiger als in der Placebo-Gruppe (9,8% für Abatacept, 6,7% für Placebo). Die am häufigsten mit Abatacept berichteten Ereignisse (1-2%) waren Benommenheit, Kopfschmerzen und Hypertonie.
• +Zu den akuten infusionsbedingten Ereignissen, über die bei >0,1% und ≤1% der mit Abatacept behandelten Patienten berichtet wurde, zählten kardiopulmonäre Symptome, wie Hypotonie, erhöhter Blutdruck, erniedrigter Blutdruck und Dyspnoe; andere Symptome waren Nausea, Flush, Urtikaria, Husten, Ãœberempfindlichkeit, Pruritus, Rash und Stridor. Die meisten dieser Reaktionen waren leicht bis mässig.
• +Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Injektionsbedingte Reaktionen:
• +Die Häufigkeit von Reaktionen an der Einstichstelle lag bei der Gruppe mit subkutaner Verabreichung bei insgesamt 2,6% (19/736) und bei der Gruppe mit intravenöser Verabreichung bei insgesamt 2,5% (18/721). Alle Reaktionen an der Einstichstelle wurden als mild bis mässig (Hämatom, Pruritus, Erythem) beschrieben und erforderten im Allgemeinen keinen Abbruch der Therapie. Postmarketing-Berichte von systemischen Injektions-Reaktionen (z.B. Pruritus, Engegefühl im Hals und Dyspnoe) wurden nach der subkutanen Anwendung von ORENCIA erhalten.
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD):
• +Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Autoantikörper:
• +Die Behandlung mit Abatacept führte im Vergleich zu Placebo zu keiner erhöhten Bildung von Autoantikörpern.
• +Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (JIA):
• +ORENCIA wurde bei 190 pädiatrischen Patienten mit polyartikulärer JIA im Alter von 6 bis 17 Jahren untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Nebenwirkungen (Ereignisse mit einer Häufigkeit von mindestens 5% in der 4-monatigen offenen Einführungsphase der Studie) waren in der Art ähnlich denjenigen, welche bei Erwachsenen beobachtet wurden, mit Ausnahme der bei pädiatrischen Patienten beobachteten Pyrexie.
• +Immunogenität:
• +Erwachsene Patienten:
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und einer Behandlung mit Abatacept über bis zu 8,7 Jahre wurden mittels Isotyp-unspezifischem ELISA eine Immunogenitätsanalyse durchgeführt.
• +Von den 3985 eingeschlossenen Probanden wurden während der Studie (inklusive 85 Tage Follow-up nach Behandlung) bei 251 Probanden (6,3%) anti-Abatacept- oder anti-CTLA4-Antikörper vom IgG-, IgA- oder IgM-Isotyp nachgewiesen, jedoch keine vom IgE-Isotyp. Antikörper wurden sowohl während als auch nach der Therapie induziert (bis 70 Tage nach letzter Abatacept-Dosis). In jeweils etwa der Hälfte der Fälle traten Antikörper passager auf oder aber persistierten über mehrere konsekutive Behandlungssitzungen. 178 von 3868 (4,6%) Probanden hatten eine positive Antikörper-Antwort auf Abatacept und 81 von 3985 (2,0%) Probanden waren positiv hinsichtlich anti-CTLA4-Antikörper.
• +26/55 (47%) Probanden mit anti-CTLA4-Antikörpern, die ausgewertet wurden, zeigten eine signifikante neutralisierende Aktivität.
• +Der Einfluss von neutralisierenden Antikörpern auf eine Neutralisierung der Abatacept-Wirkung und der Einfluss von Antikörpern auf eine Entwicklung von neuen Autoimmunerkrankungen kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Insgesamt zeigte sich keine erkennbare Korrelation zwischen Antikörperbildung und klinischer Response oder unerwünschten Ereignissen. Allerdings war die Zahl der Patienten, die Antikörper bildeten, für eine definitive Beurteilung zu klein. Die potenzielle klinische Relevanz der Bildung neutralisierender Antikörper ist unbekannt.
• +Pädiatrische Patienten:
• +Von den pädiatrischen Patienten, welche nach Behandlung mit Abatacept auf Placebo randomisiert wurden und somit bis zu 6 Monate ohne Abatacept-Behandlung waren, wurden 40,7% (22/54) seropositiv. Diese Anti-Abatacept Antikörper hatten niedrige Titer. Die Anwesenheit von Antikörpern war nicht mit Nebenwirkungen, infusionsbedingten Reaktionen oder mit einer veränderten Wirksamkeit oder Abatacept Serum-Konzentration assoziiert. Keiner der 54 Patienten, welche während der doppelblinden Phase bis zu 6 Monate ohne ORENCIA Behandlung waren, zeigte eine infusionsbedingte Reaktion nach Wiederbeginn der ORENCIA Therapie.
• +Klinische Erfahrung bei Methotrexat (MTX)-naiven Patienten:
• +Studie VI war eine aktiv-kontrollierte klinische Studie bei MTX-naiven Patienten (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»). Die Daten von Studie VI wurden nicht in die weiter oben in diesem Abschnitt beschriebenen Daten zur Sicherheit integriert. Die Erfahrung zur Sicherheit bei MTX-naiven Patienten ist jedoch konsistent mit derjenigen Erfahrung, welche oben beschrieben ist (betreffend Patienten, die nicht ausreichend auf DMARDs wie z.B. MTX oder TNF-Blocker ansprachen). In Studie VI war das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter MTX alleine beobachtet wurde, wie erwartet. Das Nebenwirkungsprofil, welches bei Patienten unter Abatacept plus MTX beobachtet wurde, war ähnlich zu dem bei Patienten unter MTX alleine.
• +Ãœberdosierung
• +Dosen bis zu 50 mg/kg wurden ohne erkennbare toxische Wirkungen intravenös verabreicht. Im Falle einer Ãœberdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome unerwünschter Reaktionen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Therapie einzuleiten.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: L04AA24
• +Abatacept ist ein lösliches Fusionsprotein, das aus der extrazellulären Domäne des mit zytotoxischen T-Lymphozyten assoziierten Antigens 4 (CTLA-4) und dem modifizierten Fc-Teil (Hinge-, CH2- und CH3-Domäne) des menschlichen Immunglobulins G1 (IgG1) besteht. Abatacept wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Chinesischen Hamster-Ovarzellen hergestellt.
• +Wirkungsmechanismus
• +Abatacept moduliert selektiv ein wesentliches kostimulatorisches Signal für die volle Aktivierung der CD28 exprimierenden T-Lymphozyten. T-Lymphozyten finden sich im Synovium von Patienten mit rheumatoider Arthritis. Aktivierte T-Lymphozyten tragen zur Pathogenese der rheumatoiden Arthritis und anderer Autoimmunkrankheiten bei. Die volle Aktivierung von T-Lymphozyten erfordert zwei Signale der antigenpräsentierenden Zellen: Erkennung eines spezifischen Antigens durch einen T-Zell-Rezeptor (Signal 1) sowie ein zweites, kostimulatorisches Signal. Ein zentraler kostimulatorischer Signalweg beinhaltet die Bindung von CD80- und CD86-Molekülen der Oberfläche antigenpräsentierender Zellen an den CD28-Rezeptor auf den T-Lymphozyten (Signal 2). Abatacept hat eine höhere Avidität für CD80 und CD86 als CD28. Durch spezifische Bindung von CD80 und CD86 hemmt Abatacept daher selektiv diesen kostimulatorischen Signalweg. Studien zeigen, dass die Reaktionen naiver T-Lymphozyten durch Abatacept stärker beeinträchtigt sind als jene der Memory-T-Lymphozyten.
• +Untersuchungen in vitro und in Tiermodellen zeigen, dass Abatacept die von T-Lymphozyten abhängige Antikörperbildung und die Entzündung moduliert. In vitro schwächt Abatacept die Aktivierung humaner T-Lymphozyten ab; dies zeigte sich anhand einer verminderten Proliferation und Zytokinproduktion. Abatacept vermindert die antigenspezifische Produktion von TNFα, Interferon-γ und Interleukin-2 durch T-Lymphozyten. In einem Kollagen-induzierten Arthritismodell bei der Ratte unterdrückte Abatacept die Entzündung, verminderte die Bildung von Anti-Kollagen-Antikörpern und reduzierte die antigenspezifische Bildung von Interferon-γ.
• +Pharmakodynamik
• +Die klinischen Dosisfindungsstudien wurden mit Abatacept (i.v.) als Monotherapie (Placebo, 0,5 mg/kg, 2 mg/kg und 10 mg/kg) sowie in Kombination mit Methotrexat (Placebo, 2 mg/kg und 10 mg/kg) durchgeführt. In beiden Studien erhöhte sich die ACR (American College of Rheumatology)-20 Responserate bei 2 mg/kg und 10 mg/kg mit steigenden Dosen.
• +Eine dosisabhängige Reduktion mit Abatacept fand sich bei Serumspiegeln des löslichen Interleukin-2-Rezeptors, einem Marker der T-Lymphozyten-Aktivierung, beim Serum-Interleukin-6, einem Produkt aktivierter Synovialmakrophagen und fibroblastenähnlicher Synoviozyten bei rheumatoider Arthritis, beim Rheumafaktor, einem von Plasmazellen gebildeten Autoantikörper, sowie beim C-reaktiven Protein, einem Akutphaseprotein der Entzündung. Des weiteren waren die Serumspiegel der Matrix-Metalloproteinase-3 vermindert, welche Knorpeldestruktion und Gewebs-Remodelling bewirkt. Es wurden auch Verminderungen des Serum-TNFα beobachtet.
• +In Synovialbiopsien war die Abatacept-Behandlung von einer verminderten Expression der von T-Lymphozyten und Makrophagen stammenden prophlogistischen Zytokine begleitet.
• +Diese Veränderungen stehen im Einklang mit dem Wirkungsmechanismus dieses selektiven Kostimulationsmodulators.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept zur intravenösen Verabreichung wurde in randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien an erwachsenen Patienten (Alter ≥18 in den Studien I-IV und VI, 18-75 in Studie V) mit aktiver rheumatoider Arthritis (RA) geprüft, die entsprechend den American College of Rheumatology (ACR) -Kriterien diagnostiziert wurde. Die Studien I, II, III, V und VI bedingten Patienten mit zumindest 12 schmerzempfindlichen und 10 geschwollenen Gelenken bei der Randomisierung. Die Studie IV bedingte keine spezifische Anzahl schmerzempfindlicher oder geschwollener Gelenke.
• +Die Studie SC-I war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, non-inferiority Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von subkutan (s.c.) mit intravenös (i.v.) verabreichtem Abatacept verglich bei RA-Patienten mit einer Methothrexat-Basistherapie (MTX), welche nicht ausreichend auf MTX ansprachen.
• +In Studie I, II und V wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept, verglichen mit Placebo, bei Patienten erhoben, welche ungenügend auf Methotrexat ansprachen und auf ihrer stabilen Methotrexat-Dosis blieben. Zusätzlich untersuchte Studie V die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept oder Infliximab gegenüber Placebo. In Studie III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf einen TNF-Hemmer erhoben, wobei der TNF-Hemmer vor der Randomisierung abgesetzt wurde; andere DMARDs waren erlaubt. Studie IV untersuchte primär die Sicherheit bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis, die trotz bestehender Therapie mit nicht-biologischen und/oder biologischen DMARDs eine zusätzliche Intervention benötigten. Alle DMARDs, welche bei der Aufnahme der Patienten in die Studie verwendet wurden, wurden weitergeführt. In Studie VI wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Abatacept bei Methotrexat (MTX)-naiven, Rheuma-Faktor (RF) und/oder anti-Cyclic Citrullinated Peptide 2 (Anti-CCP2)-positiven Patienten mit einer frühen, erosiven Form der rheumatoiden Arthritis (Krankheitsdauer ≤2 Jahre) untersucht. In Studie VI wurden vorgängig MTX-naive Patienten entweder auf Abatacept plus MTX oder MTX plus Placebo randomisiert.
• +Die Patienten in Studie I wurden für 12 Monate auf eine von 2 Abatacept-Dosierungen (2 oder 10 mg/kg) oder Placebo randomisiert. Die Patienten der Studien II, III, IV und VI wurden auf eine Fixdosis von ungefähr 10 mg/kg KG Abatacept oder auf Placebo für 12 (Studie II, IV und VI) bzw. 6 Monate (Studie III) randomisiert. Die Abatacept-Dosis war 500 mg für Patienten mit einem Gewicht <60 kg, 750 mg für Patienten mit einem Gewicht zwischen 60 und 100 kg und 1 Gramm für Patienten mit einem Gewicht von über 100 kg. Die Patienten der Studie V wurden entweder auf dieselbe Fixdosis Abatacept oder 3 mg/kg Infliximab oder Placebo für 6 Monate randomisiert. Die Studie wurde dann mit den Abatacept- und Infliximab-Gruppen für weitere 6 Monate fortgesetzt.
• +In Studie SC-I wurde Abatacept subkutan nach einer intravenösen Sättigungsdosis und danach wöchentlich an Patienten verabreicht, welche in Gruppen nach Körpergewicht (<60 kg, 60 bis 100 kg, >100 kg) eingeteilt waren. Die Patienten blieben vom Tag der Randomisierung an auf ihrer aktuellen Methotrexat-Dosis.
• +Die Studien I, II, III, IV, V bzw. VI evaluierten 339, 638, 389, 1441, 431 bzw. 509 Patienten.
• +Klinische Response
• +ACR-Response:
• +Die Prozentsätze der mit Abatacept behandelten Patienten, die in den Studien II, III, VI und SC-I eine ACR20-, ACR50- oder ACR70-Response erzielten, sind in Tabelle 2 wiedergegeben. Von den Personen mit unzureichendem Ansprechen auf Methotrexat (Studie II), mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Hemmer (Studie III) bzw. den Methotrexat-naiven Personen (Studie VI) hatten die mit Abatacept behandelten Patienten im Vergleich zur Placebo-Gruppe nach 6 Monaten höhere Responseraten bei ACR20, ACR50 und ACR70. In Studie II und VI waren die ACR20-, ACR50- und ACR70-Responseraten nach 12 Monaten bei den mit Abatacept behandelten Patienten grösser als bei der Placebo-Gruppe. Bei den mit Abatacept behandelten Patienten zeigte sich eine Besserung aller Komponenten der ACR-Response über 6 und 12 Monate. Die Ergebnisse der Studie I und V stehen im Einklang mit jenen der Studien II, III und VI.
• +In Studie SC-I war subkutan verabreichtes Abatacept gegenüber intravenös verabreichten Infusionen von Abatacept bzgl. der ACR20-Response nach 6 Monaten nicht unterlegen. Nach 6 Monaten erreichten die Patienten, welche mit subkutan verabreichtem Abatacept behandelt wurden, gegenüber den Patienten unter intravenöser Abatacept-Therapie auch ähnliche ACR50- und ACR70-Responses. Keine Unterschiede hinsichtlich der klinischen Response zeigten die drei Gewichtsgruppen.
• +Tabelle 2: ACR-Response in kontrollierten Studien
• + Prozent Patientena
• +Intravenöse Verabreichung Subkutane Verabreichung
• +Inadäquate Response auf Methotrexat Inadäquate Response auf TNF-Blocker MTX-Naive Inadäquate Response auf Methotrexat (MTX)
• +Studie II Studie III Studie VI Studie SC-I
• +Response Rate Abataceptb + MTX n = 424 Placebo + MTX n = 214 Abataceptb + DMARDsc n = 256 Placebo + DMARDsc n = 133 Abataceptb + MTX n = 256 Placebo + MTX n = 253 Abatacepte s.c. + MTX n = 696 Abatacepte i.v. + MTX n = 683
• -Mois 6 68%*** 40% 50%*** 20% 75%** 62% 76%§ 76%
• -Mois 12 73%*** 40% NAd NAd 76%*** 62% NA NA
• +Monat 6 68%*** 40% 50%*** 20% 75%** 62% 76%§ 76%
• +Monat 12 73%*** 40% NAd NAd 76%*** 62% NA NA
• -Mois 6 40%*** 17% 20%*** 4% 53%*** 38% 51% 50%
• -Mois 12 48%*** 18% NAd NAd 57%*** 42% NA NA
• +Monat 6 40%*** 17% 20%*** 4% 53%*** 38% 51% 50%
• +Monat 12 48%*** 18% NAd NAd 57%*** 42% NA NA
• -Mois 6 20%*** 7% 10%** 2% 32%** 20% 26% 25%
• -Mois 12 29%*** 6% NAd NAd 43%*** 27% NA NA
• +Monat 6 20%*** 7% 10%** 2% 32%** 20% 26% 25%
• +Monat 12 29%*** 6% NAd NAd 43%*** 27% NA NA
• -** p <0,01, abatacept versus placebo.
• -*** p <0,001, abatacept versus placebo.
• -§ IC à 95%: -4,2; 4,8 (basé sur une limite pré-définie de non-infériorité de -7,5%)
• -a Tous les patients ayant abandonné le traitement prématurément ont été considérés comme des non-répondeurs.
• -b Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)
• -c Les antirhumatismaux de fond (DMARD) associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, azathioprine, chloroquine/hydroxychloroquine, or, léflunomide, sulfasalazine et anakinra.
• -d Après 6 mois, il a été proposé aux patients de poursuivre l'étude clinique en ouvert.
• -e Selon le protocole, les données sont présentées sous forme tabulaire. Pour ITT, n=736 pour l'abatacept SC, n=721 pour l'abatacept IV.
• -Chez les patients ayant reçu de l'abatacept dans les études II et III, des différences statistiquement significatives du taux de réponse ACR20 versus placebo sont apparues dès l'administration de la première dose (jour 15). Ces différences sont restées significatives pendant toute la durée des études. Dans l'étude VI, on a observé une amélioration du taux de réponse ACR20 chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) par rapport aux patients traités par MTX plus placebo au 29e jour, puis pendant toute la durée de la phase en double aveugle. Dans les études II et III, la réponse ACR50 à 2 ou 3 mois a été significativement plus importante sous abatacept que sous placebo, avec poursuite de l'amélioration du taux de réponse ACR50 jusqu'à 12 mois dans l'étude II et jusqu'à 6 mois dans l'étude III. Dans les études II et III, la réponse ACR70 à 3 ou 2 mois a été significativement plus importante sous abatacept que sous placebo, avec amélioration progressive du taux de réponse ACR70 jusqu'à 12 mois dans l'étude II et jusqu'à 6 mois dans l'étude III.
• -Une réponse clinique majeure, définie comme le maintien d'une réponse ACR70, a été examinée pendant une période de 6 mois. Dans l'étude II, parmi les patients traités par abatacept, 14% ont atteint une réponse clinique majeure versus 2% des patients sous placebo (p <0,001). En outre, 6% des patients sous abatacept de cette étude de 12 mois ont atteint une réponse clinique majeure prolongée (réponse ACR70 persistant sur 9 mois), par rapport à 0,5% des patients sous placebo (p = 0,002). Dans l'étude II, le pourcentage des patients sous abatacept atteignant une réponse clinique majeure ou une réponse clinique majeure prolongée a augmenté à 34,3% et 24,5% respectivement au cours des deux ans d'étude (phase en double aveugle et phase en ouvert).
• -Dans l'étude VI, 27% des patients traités par abatacept plus MTX et 12% des patients traités par MTX plus placebo ont atteint une réponse clinique majeure.
• -De plus grandes améliorations ont été observées sous abatacept que sous placebo également pour les autres paramètres de l'activité de la polyarthrite rhumatoïde (hors critères de réponse ACR, par exemple raideur matinale).
• -Dans les études d'extension en ouvert I, II, III et VI, les réponses ACR20, ACR50 et ACR70 ont été durables et se sont maintenues sur des périodes de 48, 24, 18 et 24 mois respectivement, chez les patients traités par abatacept, en se basant sur une analyse des cas observés.
• -Dans l'étude VI, 196 des 219 patients (90%) ont atteint après 2 ans une réponse ACR20, 169 des 217 patients (78%) une réponse ACR50 et 124 des 216 patients (57%) une réponse ACR70.
• -Réponse DAS28:
• -L'activité de la maladie a également été évaluée en utilisant le score d'activité de la maladie DAS28 (DAS28 ESR). Dans les études II, III et V, le score DAS28 initial moyen a été de 6,8, 6,9 et 6,8 unités respectivement, ce qui correspond à un degré élevé d'activité de la maladie. Dans l'étude II, l'amélioration moyenne du DAS28 à 12 mois a été significativement supérieure chez les patients sous abatacept (score de 2,9) par rapport aux patients sous placebo (score de 1,5) (p <0,001). Une rémission telle que définie sur la base du DAS28 a été atteinte à 12 mois par 17% des patients sous abatacept versus 2% des patients sous placebo (p <0,001).
• -Dans l'étude III, les patients sous abatacept ont présenté à 6 mois une amélioration significativement supérieure du DAS28 en comparaison avec les patients sous placebo (réduction de 2,0 vs 0,7 unités; p <0,001). Une rémission telle que définie sur la base du DAS28 a été atteinte à 6 mois chez 10% des patients sous abatacept versus 1% des patients sous placebo (p = 0,007).
• -Dans l'étude VI, le taux de rémission DAS28-CRP à 12 mois a été plus élevé chez les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) que chez les patients traités par MTX plus placebo (abatacept 41%, placebo 23%, p <0,001).
• -Étude V: abatacept ou infliximab versus placebo, en association avec le méthotrexate:
• -Une étude randomisée, en double aveugle, a été conduite afin d'évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'abatacept ou de l'infliximab versus placebo chez des patients présentant une réponse insuffisante au méthotrexate (étude V).
• -Le critère d'évaluation principal était la variation moyenne de l'activité de la maladie à 6 mois chez les patients traités par abatacept par rapport aux patients sous placebo, complété d'une évaluation en double aveugle à 12 mois de la sécurité et de l'efficacité de l'abatacept et de l'infliximab.
• -Le nombre de patients randomisés a été de 156 pour l'abatacept, de 165 pour l'infliximab et de 110 pour le placebo. Les variations moyennes du DAS28 à 6 et 12 mois par rapport aux valeurs initiales, ainsi que les pourcentages de patients ayant atteint une faible activité de la maladie («low disease activity») ou une rémission selon le DAS28 sont présentés dans le Tableau 3.
• -Dans la partie de l'étude contrôlée contre placebo, une amélioration plus importante (p <0,001) du DAS28 a été constatée à 6 mois sous abatacept et sous infliximab que sous placebo. Les résultats ont été similaires dans les groupes sous abatacept et sous infliximab. A 12 mois, une amélioration supplémentaire a été observée sous abatacept. Les réponses ACR observées dans l'étude V sont cohérentes avec celles du DAS28.
• -Tableau 3: Résultats du DAS28 (score d'activité de la maladie) dans l'étude V
• -Réponse au DAS28 Abatacept + MTX n = 150 Infliximab + MTX n = 156 Placebo + MTX n = 102
• -Amélioration moyenne
• -Mois 6 2,5 *** 2,3 *** 1,5
• -Mois 12 2,9 2,3 NAa
• -Faible activité de la maladie
• -Mois 6 21% 26% 11%
• -Mois 12 35% 22% NAa
• -Rémission
• -Mois 6 11% 13% 3%
• -Mois 12 19% 12% NAa
• +** p <0,01, Abatacept vs. Placebo.
• +*** p <0,001, Abatacept vs. Placebo.
• +§ 95% CI: −4,2; 4,8 (basierend auf einer für non-inferiority vordefinierten Grenze von -7,5%)
• +a Alle Patienten, welche die Therapie abbrachen, wurden als Non-Responder angesehen.
• +b Fixdosis im Bereich von 10 mg/kg (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +c Zu den begleitenden DMARDs zählten eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Gold, Leflunomid, Sulfasalazin und Anakinra.
• +d Nach 6 Monaten hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Studie einzutreten.
• +e Gemäss Protokoll werden die Daten in Tabellenform dargestellt. Für ITT; n = 736, 721 für s.c. bzw. i.v. Abatacept.
• +Bei den Patienten, die in den Studien II und III Abatacept erhielten, zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede in der ACR20-Response gegenüber Placebo bereits nach der Verabreichung der ersten Dosis bei Messung am Tag 15. Diese Unterschiede blieben über die gesamte Studiendauer signifikant. In Studie VI wurde eine Verbesserung der ACR20-Responserate bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten gegenüber den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten am Tag 29 und danach während der ganzen doppelblinden Phase der Studie beobachtet. Die ACR50-Response war in den Studien II und III nach 2 bzw. 3 Monaten mit Abatacept signifikant grösser als mit Placebo, wobei sich die ACR50-Responserate in Studie II bis 12 Monate und in Studie III bis 6 Monate weiter besserte. Die ACR70-Response war in den Studien II und III nach 3 bzw. 2 Monaten mit Abatacept signifikant grösser als mit Placebo, mit einer progressiven Verbesserung der ACR70-Responserate bis 12 Monate in Studie II und bis 6 Monate in Studie III.
• +Eine klinische Major Response, definiert als kontinuierliche ACR70-Response, wurde über einen Zeitraum von 6 Monaten untersucht. In Studie II erzielten von den mit Abatacept behandelten Patienten 14% eine klinische Major Response, gegenüber 2% der Placebo-Patienten (p <0,001). Weiter erzielten 6% der mit Abatacept behandelten Patienten in dieser 12-monatigen Studie eine verlängerte klinische Major Response (anhaltende ACR70-Response über 9 Monate), gegenüber 0,5% der mit Placebo behandelten Patienten (p = 0,002). In Studie II erhöhte sich bei den über zwei Jahre in der doppelblinden und offenen Studienperiode mit Abatacept behandelten Patienten der Prozentsatz jener, die eine klinische Major Response oder eine verlängerte klinische Major Response erzielten, auf 34,3% bzw. 24,5%.
• +In Studie VI wurde eine klinische Major Response bei 27% der mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten und bei 12% der mit MTX plus Placebo behandelten Patienten erzielt.
• +Grössere Besserungen mit Abatacept gegenüber Placebo zeigten sich auch bei anderen Parametern der Krankheitsaktivität der rheumatoiden Arthritis, die nicht in den ACR-Responsekriterien enthalten sind, wie z.B. der Morgensteifigkeit.
• +In den offenen Fortsetzungsstudien I, II, III und VI fanden sich beständige und anhaltende Besserungen auf ACR20-, ACR50- und ACR70-Niveau nach 48, 24, 18 bzw. 24 Monaten Abatacept-Behandlung basierend auf einer «as-observed» Analyse.
• +In Studie VI erzielten nach 2 Jahren 196 von 219 (90%) der Patienten eine ACR20-Response, 169 von 217 (78%) Patienten eine ACR50-Response und 124 von 216 (57%) der Patienten eine ACR70-Response.
• +DAS28-Response:
• +Die Krankheitsaktivität wurde auch mit dem Krankheits-Aktivitäts-Score 28 (Disease Activity Score 28, DAS28 ESR) bewertet. In den Studien II und III und V betrug der mittlere DAS28-Ausgangswert 6,8 bzw. 6,9 und 6,8 Einheiten, was einen hohen Aktivitätsgrad der Erkrankung darstellt. In Studie II war nach 12 Monaten die mittlere Besserung des DAS28 bei den mit Abatacept behandelten Patienten mit 2,9 signifikant besser als die mittlere Besserung von 1,5 bei den Placebo-Patienten (p <0,001). Anhand von DAS28 definierte Remissionen nach 12 Monaten erzielten 17% der mit Abatacept behandelten Patienten gegenüber 2% der mit Placebo behandelten Patienten (p <0,001).
• +In Studie III zeigte sich nach 6 Monaten bei den mit Abatacept behandelten Patienten eine signifikant grössere Besserung des DAS28 als bei den mit Placebo behandelten Patienten (Reduktion um 2,0 vs. 0,7 Einheiten; p <0,001). Remissionen, definiert nach DAS28, wurden nach 6 Monaten bei 10% der mit Abatacept behandelten Patienten, gegenüber 1% der mit Placebo behandelten Patienten, erreicht (p = 0,007).
• +In Studie VI war die DAS28-CRP-Remissionsrate nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten höher als bei den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten (Abatacept 41%, Placebo 23%; p <0,001).
• +Studie V: Abatacept oder Infliximab verglichen mit Placebo, in Kombination mit Methotrexat:
• +Eine randomisierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept oder Infliximab gegenüber Placebo bei Patienten, welche ungenügend auf Methotrexat ansprachen, zu bewerten (Studie V).
• +Der primäre Endpunkt war die mittlere Änderung der Krankheitsaktivität bei mit Abatacept behandelten Patienten verglichen mit Placebo-Patienten nach 6 Monaten mit einer nachfolgenden doppelblinden Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Abatacept und Infliximab nach 12 Monaten.
• +Die Anzahl randomisierter Patienten war für Abatacept 156, für Infliximab 165 und für Placebo 110. Die mittlere DAS28-Änderung zum Ausgangswert nach 6 und 12 Monaten und der Prozentsatz der Patienten, welche eine gemäss DAS28-Definition «low disease activity» bzw. Remission erreichten, ist in Tabelle 3 ersichtlich.
• +Im placebo-kontrollierten Teil der Studie wurde nach 6 Monaten eine grössere Verbesserung (p <0.001) bzgl. DAS28 mit Abatacept und mit Infliximab verglichen mit Placebo beobachtet. Die Resultate der Abatacept- und Infliximab-Gruppen waren ähnlich. Eine weitere Verbesserung nach 12 Monaten wurde mit Abatacept beobachtet. Die ACR-Responses in der Studie V waren konsistent mit dem DAS28 Score.
• +Tabelle 3: Disease Activity Score 28 (DAS28 ESR) Resultate in Studie V
• +DAS28-Response Abatacept + MTX n = 150 Infliximab + MTX n = 156 Placebo + MTX n = 102
• +Mittlere Verbesserung
• +Monat 6 2,5 *** 2,3 *** 1,5
• +Monat 12 2,9 2,3 NAa
• +Low Disease Activity
• +Monat 6 21% 26% 11%
• +Monat 12 35% 22% NAa
• +Remission
• +Monat 6 11% 13% 3%
• +Monat 12 19% 12% NAa
• -Remarque: la vérification des hypothèses n'a été faite que pour le critère d'évaluation principal, c'est-à-dire pour la variation moyenne du DAS28 à 6 mois.
• -*** p <0,001 versus placebo.
• -a Le placebo n'a été administré que pendant les 6 premiers mois.
• -À 6 mois, le pourcentage de tous les effets indésirables graves liés au traitement a été de 1,9% (3 patients) sous abatacept, 4,8% (8) sous infliximab et 2,7% (3) sous placebo. La fréquence des infections graves a été de 1,3% (2), 2,4% (4) et 0,9% (1) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo respectivement. La fréquence des effets indésirables aigus liés à la perfusion a été de 5,1% (8), 18,2% (30) et 10,0% (11) dans les groupes abatacept, infliximab et placebo respectivement. A 12 mois, le pourcentage de tous les effets indésirables graves liés au traitement a été de 3,2% (5) sous abatacept et de 8,5% (14) sous infliximab. La fréquence des infections graves a été de 1,3% (2) et 6,1% (10) dans les groupes abatacept et infliximab respectivement, avec 5 infections opportunistes graves sous infliximab (aucune sous abatacept). En ce qui concerne les valeurs de laboratoire anormales, on a observé à 6 mois des anticorps antinucléaires chez 1,7% (2) des patients sous abatacept, 32,2% (38) des patients sous infliximab et 4,9% (4) des patients sous placebo.
• -Réponse radiologique:
• -Les lésions structurelles articulaires ont été évaluées radiologiquement sur une période de 2 ans dans l'étude II. Les résultats ont été évalués en utilisant le score total de Sharp modifié par Genant et ses composantes, les scores d'érosion et de pincement articulaire (joint space narrowing [JSN]-score). Pendant la première année, les patients ont reçu de l'abatacept ou un placebo en double aveugle. Au début de l'étude (valeurs initiales), plus de 99% des patients présentaient une maladie érosive et les scores radiologiques étaient similaires dans tous les groupes de traitement. Les résultats à 1 an sont indiqués dans le Tableau 4. L'abatacept a significativement réduit la progression des lésions structurelles en comparaison avec le placebo. Pendant la deuxième année, tous les patients – y compris ceux traités initialement par placebo – ont reçu de l'abatacept en ouvert. Chez les patients initialement randomisés pour recevoir le traitement par abatacept, puis inclus à la période de traitement en ouvert, c'est-à-dire chez les patients ayant reçu de l'abatacept aussi bien pendant la première que pendant la deuxième année, la variation moyenne du score total à 24 mois par rapport aux valeurs initiales a été de 1,6 unité. Chez les patients initialement randomisés pour recevoir le placebo, puis inclus à la période de traitement en ouvert, c'est-à-dire chez les patients n'ayant reçu de l'abatacept que pendant la deuxième année, la variation moyenne du score total par rapport aux valeurs initiales a été de 3,2 unités. Les patients ayant reçu de l'abatacept pendant 2 ans ont présenté une progression significativement plus faible des lésions structurelles que les patients traités initialement par placebo et n'ayant donc reçu de l'abatacept que pendant 1 an dans la phase en ouvert (p = 0,003). Cette réduction de la progression des lésions structurelles sous abatacept a été constatée indépendamment de la durée de la maladie (moins de 2 ans, 2 à 5 ans, 5 à 10 ans, plus de 10 ans).
• -Tableau 4: Changements radiologiques moyens sur 12 mois dans l'étude II
• -Paramètre Abatacept/MTX n= 391 Placebo/MTX n= 195 Valeur pa
• -Score total de Sharp 1,21 2,32 0,012
• -Score d'érosion 0,63 1,14 0,029
• -Score de pincement (JSN) 0,58 1,18 0,009
• +Hinweis: Die Ãœberprüfung der Hypothesen erfolgte nur bzgl. dem primären Endpunkt von DAS28 mittlere Veränderung nach 6 Monaten.
• +*** p <0,001 verglichen mit Placebo.
• +a Placebo nur in den ersten 6 Monaten verabreicht.
• +Nach 6 Monaten lag der Prozentsatz von allen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden, bei 1,9% (3 Patienten) in der Abatacept-Gruppe, 4,8% (8) in der Infliximab-Gruppe und 2,7% (3) in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit von ernsthaften Infektionen lag bei 1,3% (2) in der Abatacept-Gruppe, 2,4% (4) in der Infliximab-Gruppe und 0,9% (1) in der Placebo-Gruppe. Die Häufigkeit von akuten infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen lag bei 5,1% (8) in der Abatacept-Gruppe, 18,2% (30) in der Infliximab-Gruppe und 10,0% (11) in der Placebo-Gruppe. Nach 12 Monaten lag der Prozentsatz von allen schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden, bei 3,2% (5) in der Abatacept-Gruppe und 8,5% (14) in der Infliximab-Gruppe. Die Häufigkeit von schwerwiegenden Infektionen lag bei 1,3% (2) in der Abatacept-Gruppe und 6,1% (10) in der Infliximab-Gruppe, wobei sich 5 schwerwiegende opportunistische Infektionen in der Infliximab-Gruppe und keine in der Abatacept-Gruppe ereigneten. Hinsichtlich abnormer Labor-Werte entwickelten sich nach 6 Monaten antinukleare Antikörper mit einer Häufigkeit von 1,7% (2) in der Abatacept-Gruppe, 32,2% (38) in der Infliximab-Gruppe und 4,9% (4) in der Placebo-Gruppe.
• +Radiologische Response:
• +Strukturelle Gelenksschäden wurden in Studie II über einen Zeitraum von 2 Jahren radiologisch bewertet. Die Bewertung erfolgte nach dem Genant-modifizierten Sharp-Gesamtscore und seinen Komponenten, dem Erosions-Score und dem Gelenkspaltverschmälerungs-Score (joint space narrowing [JSN]-score). Im ersten Jahr erhielten die Patienten Abatacept oder Placebo im Doppelblindversuch. Zu Studienbeginn (Baseline) bestand bei mehr als 99% der Patienten eine erosive Erkrankung, und die radiologischen Scores waren bei den Behandlungsgruppen ähnlich. Die Ergebnisse des ersten Jahres sind in Tabelle 4 wiedergegeben. Abatacept verminderte die Progression struktureller Schäden signifikant im Vergleich zu Placebo. Im zweiten Jahr erhielten alle Personen, einschliesslich jener, die ursprünglich der Placebo-Gruppe zugeteilt waren, unverblindet Abatacept. Bei den ursprünglich auf Abatacept randomisierten Patienten, die in die offene Periode eintraten und damit Abatacept sowohl im Jahr 1 als auch im Jahr 2 erhielten, betrug nach 24 Monaten die mittlere Änderung des Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 1,6 Einheiten. Bei den ursprünglich auf Placebo randomisierten Patienten, die in die offene Periode eintraten und Abatacept nur im Jahr 2 erhielten, betrug nach 24 Monaten die mittlere Änderung des Gesamtscores gegenüber dem Ausgangswert 3,2. Patienten, die Abatacept über 2 Jahre erhalten hatten, zeigten eine signifikant niedrigere Progression struktureller Schäden als die mit Placebo behandelten Patienten, die Abatacept nur 1 Jahr in der offenen Periode erhalten hatten (p = 0,003). Diese Verminderung der Progression struktureller Schäden mit Abatacept zeigte sich unabhängig von der Dauer der Erkrankung (weniger als 2 Jahre, 2 bis 5 Jahre, 5 bis 10 Jahre, und länger als 10 Jahre).
• +Tabelle 4: Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in Studie II
• +Parameter Abatacept/MTX n= 391 Placebo/MTX n= 195 P-Werta
• +Sharp Gesamtscore 1,21 2,32 0,012
• +Erosions-Score 0,63 1,14 0,029
• +JSN-Score 0,58 1,18 0,009
• -a Analyses non paramétriques.
• -Dans l'étude VI, le changement moyen du score total de Sharp après 12 mois a été significativement plus bas chez les patients traités par abatacept plus MTX que chez les patients traités par MTX plus placebo.
• -Parmi les patients inclus dans la phase ouverte de 12 mois, la progression des lésions structurelles a été inférieure chez les patients traités en continu par abatacept plus MTX (pendant 24 mois) par rapport aux patients traités initialement par MTX plus placebo (pendant 12 mois), puis par abatacept plus MTX au cours des 12 mois suivants. Parmi ces patients, 57% (121/213) de ceux qui avaient reçu un traitement continu par abatacept plus MTX et 44% (84/192) de ceux qui avaient reçu un traitement initial par MTX plus placebo, puis abatacept plus MTX, n'ont présenté aucune progression (changement du score total de Sharp ≤0).
• -Amélioration des capacités fonctionnelles:
• -Dans les études II, III, IV, V et VI, l'amélioration des capacités fonctionnelles a été mesurée par le HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire Disability Index) alors que le HAQ-DI modifié a été utilisé dans l'étude I. Les résultats des études II et III sont présentés dans le Tableau 5. Dans les études I à V, l'abatacept a permis une amélioration significativement supérieure du HAQ-DI par rapport aux valeurs initiales en comparaison avec le placebo, et une proportion significativement plus importante du groupe sous abatacept que du groupe sous placebo a atteint une amélioration cliniquement importante (réduction du HAQ-DI ≥0,3 unité par rapport aux valeurs initiales). Dans l'étude VI, les patients traités par abatacept plus méthotrexate (MTX) ont présenté une amélioration significativement supérieure du HAQ-DI par rapport aux patients traités par MTX plus placebo (comparé aux valeurs initiales); et un nombre significativement plus important de patients du groupe abatacept plus MTX ont présenté une amélioration cliniquement significative après 12 mois par rapport aux patients du groupe MTX plus placebo. Dans l'étude SC-I, l'amélioration par rapport à la valeur initiale (déterminée par HAQ-DI après 6 mois et au fil du temps) a été similaire en administration sous-cutanée et en administration intraveineuse. Dans l'étude II, parmi les patients répondeurs à 12 mois au HAQ, respectivement 88% et 85% des patients ont conservé cette réponse à 18 et 24 mois. Pendant les périodes en ouvert des études I, II et III, l'amélioration des capacités fonctionnelles s'est maintenue sur 48, 24 et 18 mois respectivement.
• -Tableau 5: Amélioration des capacités fonctionnelles au cours des études cliniques contrôlées versus placebo
• - Réponse inadéquate au méthotrexate Réponse inadéquate aux inhibiteurs du TNF
• -Étude II Étude III
• -HAQc DisabilityIndex Abatacepta + MTX Placebo + MTX Abatacepta + DMARDb Placebo + DMARDb
• -Valeurs initiales (moyenne) 1,69 (n = 422) 1,69 (n = 212) 1,83 (n = 249) 1,82 (n = 130)
• -Amélioration moyenne par rapport aux valeurs initiales
• -Mois 6 0,59*** (n = 420) 0,40 (n = 211) 0,45*** (n = 249) 0,11 (n = 130)
• -Mois 12 0,66*** (n = 422) 0,37 (n = 212) NAe NAe
• -% de patients avec une amélioration cliniquement significatived
• -Mois 6 61%*** 45% 47%*** 23%
• -Mois 12 64%*** 39% NAe NAe
• +a Nicht-parametrische Analyse.
• +In Studie VI war die mittlere Änderung des Sharp Gesamtscores nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten signifikant tiefer im Vergleich zu den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten.
• +Unter den Patienten, welche in die offene 12-monatige Studienphase eintraten, war die Progression struktureller Schäden geringer bei denjenigen Patienten, welche kontinuierlich mit Abatacept plus MTX behandelt wurden (für 24 Monate), verglichen mit den Patienten, welche initial mit MTX plus Placebo (für 12 Monate) und danach mit Abatacept plus MTX für die folgenden 12 Monate behandelt wurden. Von diesen Patienten hatten 57% (121/213), welche eine kontinuierliche Behandlung mit Abatacept plus MTX erhielten und 44% (84/192), welche initial MTX plus Placebo und danach Abatacept plus MTX erhielten, keine Progression (Änderung vom Ausgangs-Sharp Gesamtscore ≤0).
• +Response der körperlichen Funktionsfähigkeit:
• +Die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit wurde in den Studien II, III, IV, V und VI gemäss Health Assessment Questionnaire Disability Index (HAQ-DI) ermittelt, in Studie I mit dem modifizierten HAQ-DI. Die Resultate der Studien II und III sind ersichtlich in Tabelle 5. In den Studien I bis V zeigte Abatacept gegenüber dem Ausgangswert eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI als Placebo, und ein signifikant grösserer Anteil der Abatacept- als der Placebo-Gruppe erzielte eine klinisch erhebliche Besserung (Reduktion des HAQ-DI von ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert). In Studie VI wurde bei den mit Abatacept plus Methotrexat (MTX) behandelten Patienten eine signifikant grössere Besserung des HAQ-DI vom Ausgangswert beobachtet als bei Patienten unter MTX plus Placebo, und signifikant mehr Patienten in der Abatacept plus MTX Gruppe erreichten im Vergleich zur MTX plus Placebo Gruppe eine klinisch bedeutsame Besserung nach 12 Monaten. In Studie SC-I war die Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert (ermittelt mit HAQ-DI nach 6 Monaten und im Verlauf der Zeit) ähnlich zwischen subkutaner und intravenöser Verabreichung. Bei den HAQ-Respondern nach 12 Monaten in Studie II blieb die Response bei 88% auch nach 18 Monaten und bei 85% auch noch nach 24 Monaten erhalten. In der offenen Periode der Studien I, II und III blieb die Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bis 48 bzw. 24 bzw. 18 Monate erhalten.
• +Tabelle 5: Besserung der körperlichen Funktionsfähigkeit in placebo-kontrollierten Studien
• + Inadäquate Response auf Methotrexat Inadäquate Response auf TNF-Hemmer
• +Studie II Studie III
• +HAQc Disability Index Abatacepta + MTX Placebo + MTX Abatacepta + DMARDsb Placebo + DMARDsb
• +Baseline (Mittelwert) 1,69 (n = 422) 1,69 (n = 212) 1,83 (n = 249) 1,82 (n = 130)
• +Mittlere Besserung gegenüber Baseline
• +Monat 6 0,59*** (n = 420) 0,40 (n = 211) 0,45*** (n = 249) 0,11 (n = 130)
• +Monat 12 0,66*** (n = 422) 0,37 (n = 212) NAe NAe
• +Anteil der Patienten mit klinisch erheblicher Besserungd
• +Monat 6 61%*** 45% 47%*** 23%
• +Monat 12 64%*** 39% NAe NAe
• -*** p <0,001, abatacept versus placebo.
• -a Dose fixe d'environ 10 mg/kg (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -b Les antirhumatismaux de fond (DMARD) associés ont inclus un ou plusieurs des médicaments suivants: méthotrexate, azathioprine, chloroquine/hydroxychloroquine, or, léflunomide, sulfasalazine, et anakinra.
• -c Health Assessment Questionnaire (HAQ); meilleur score = 0, plus mauvais score = 3; le HAQ inclut 20 questions réparties en 8 catégories: habillement, soins corporels, se lever, manger, marche à pied, hygiène, atteindre, faculté de saisir et activités.
• -d Réduction du HAQ-DI ≥0,3 unité par rapport aux valeurs initiales.
• -e Après 6 mois, il était proposé aux patients de poursuivre l'étude clinique en ouvert.
• -Résultats relatifs à la santé et qualité de vie:
• -La qualité de vie en fonction de la santé a été évaluée au moyen du questionnaire SF-36 à 6 mois dans les études I, II et III ainsi qu'à 12 mois dans les études I et II. Dans ces études, une amélioration cliniquement importante et statistiquement significative ont été observées dans le groupe sous abatacept comparé au groupe sous placebo dans toutes les 8 sous-échelles du SF-36 (4 domaines physiques: capacités fonctionnelles, rôle physique, douleur corporelle, état général; 4 domaines mentaux: vitalité, fonction sociale, rôle émotionnel, santé mentale), aussi bien que dans le Physical Component Summary (PCS) et dans le Mental Component Summary (MCS).
• -Dans l'étude VI, une amélioration aussi bien du PCS que du MCS a été observée après 12 mois et s'est maintenue pendant 24 mois dans le groupe abatacept plus méthotrexate (MTX) par rapport au groupe MTX plus placebo.
• -Dans les études II et III, la fatigabilité accrue a été mesurée au moyen d'une échelle visuelle analogique validée (Fatigue Visual Analogue Scale), et les troubles du sommeil ont été mesurés au moyen de l'échelle d'évaluation des problèmes du sommeil Sleep Problems Index (SPI) du Medical Outcomes Study Sleep Module. A 12 mois dans l'étude II et à 6 mois dans l'étude III, il est apparu que les patients sous abatacept ont présenté une réduction statistiquement significative des problèmes de fatigue et des troubles du sommeil par rapport aux patients sous placebo. Dans l'étude VI, les patients traités par abatacept plus MTX ont présenté après 6 et 12 mois une réduction plus importante du score de fatigue que les patients traités par MTX plus placebo. Dans le traitement en ouvert par abatacept, les améliorations des résultats relatifs à la santé et de la qualité de vie se sont maintenues sur une période allant jusqu'à 4 ans.
• -Population pédiatrique:
• -L'innocuité et l'efficacité d'ORENCIA ont été évaluées dans une étude en 3 phases portant sur 190 enfants et adolescents âgés de 6 à 17 ans présentant une AJI active modérée à grave avec une réponse insuffisante ou une intolérance à un DMARD au moins. L'étude comprenait 3 phases: une phase d'induction en ouvert (phase A), une phase de retrait randomisée, en double aveugle (phase B) et une phase d'extension en ouvert (phase C).
• -La moyenne d'âge des patients était de 12,4 ans. La durée moyenne de la maladie était de 4,4 ans. Le nombre moyen d'articulations touchées s'élevait à 16. Les sous-types de l'AJI au début de la maladie étaient oligo-articulaire (16%), polyarticulaire (64% dont 20% positifs pour le facteur rhumatoïde) et systémique (20%).
• -Tous les patients avaient reçu un traitement préalable par DMARD (74% par méthotrexate).
• -Pendant la phase A, tous les patients recevaient 10 mg/kg d'abatacept aux jours 1, 15, 29, 57 et 85 et étaient examinés au jour 113. A la fin de la phase A, 65% des patients étaient répondeurs selon les critères ACR Pedi 30, et 122 ont été randomisés pour la phase en double aveugle. Ils ont alors reçu soit ORENCIA, soit un placebo pendant 6 mois ou jusqu'à l'aggravation des symptômes.
• -53% des patients sous placebo et 20% des patients sous abatacept ont présenté une aggravation. Le risque de poussée de la maladie durant les 6 mois a été significativement inférieur chez les patients poursuivant le traitement par abatacept (risque relatif de 0,31, IC à 95% de 0,16, 0,59, p = 0,0002).
• -Dans la phase C en ouvert de l'étude, 153 patients ont été traités (36 non-répondeurs de la phase A et 117 patients de la phase B). La durée médiane de traitement était de 898 jours.
• -Tableau 6: Proportion (%) de patients atteints d'AJI polyarticulaire présentant une réponse ACR ou une maladie inactive
• - Fin de la phase A (jour 113) Fin de la phase Ba (jour 169) Phase C (jour 589)
• -Abatacept Abatacept Placebo Groupe abatacept phase B Groupe placebo phase B Non-répondeurs phase A
• +*** p <0,001, Abatacept vs. Placebo.
• +a Fixdosis im Bereich von 10 mg/kg (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +b Zu den begleitenden DMARDs zählten eine oder mehrere der folgenden Substanzen: Methotrexat, Azathioprin, Chloroquin/Hydroxychloroquin, Gold, Leflunomid, Sulfasalazin und Anakinra.
• +c Health Assessment Questionnaire; 0 = am besten, 3 = am schlechtesten; 20 Fragen, 8 Kategorien: Anziehen und Körperpflege, Aufrichten, Essen, Gehen, Hygiene, Reichweite, Greifen und Aktivitäten.
• +d Reduktion des HAQ-DI um ≥0,3 Einheiten gegenüber dem Ausgangswert (Baseline).
• +e Nach 6 Monaten hatten die Patienten die Möglichkeit, in eine offene Studie einzutreten.
• +Gesundheitsbezogene Resultate und Lebensqualität:
• +Die gesundheitsbezogene Lebensqualität wurde nach 6 Monaten in den Studien I, II und III, sowie nach 12 Monaten in den Studien I und II mit dem SF-36-Fragebogen erhoben. In diesen Studien zeigte sich in der Abatacept-Gruppe gegenüber Placebo eine klinisch erhebliche und statistisch signifikante Verbesserung in allen 8 Subskalen des SF-36 (4 körperliche Bereiche: körperliche Funktionsfähigkeit, körperliche Rollenerfüllung, körperlicher Schmerz, allgemeiner Gesundheitszustand; sowie 4 mentale Bereiche: Vitalität, soziale Funktion, emotionale Rollenerfüllung, mentaler Gesundheitszustand), ebenso wie im Physical Component Summary (PCS) und dem Mental Component Summary (MCS).
• +In Studie VI wurde nach 12 Monaten bei der Abatacept plus Methotrexat (MTX) Gruppe gegenüber der MTX plus Placebo Gruppe eine Verbesserung sowohl des PCS als auch des MCS beobachtet und während 24 Monaten beibehalten.
• +In den Studien II und III wurde die erhöhte Ermüdbarkeit (Fatigue) anhand einer validierten Fatigue Visual Analogue Scale erhoben, Schlafprobleme wurden mit dem Sleep Problems Index (SPI) des Medical Outcomes Study Sleep Module bestimmt. Nach 12 Monaten in Studie II und 6 Monaten in Studie III zeigten sich bei den mit Abatacept behandelten Patienten gegenüber der Placebo-Gruppe statistisch signifikante Verminderungen der Ermüdungs- und Schlafprobleme. In Studie VI zeigte sich nach 6 und nach 12 Monaten bei den mit Abatacept plus MTX behandelten Patienten eine grössere Reduktion des Fatigue Scores als bei den mit MTX plus Placebo behandelten Patienten. In der offenen Therapie mit Abatacept blieben die Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Resultate und der Lebensqualität bis zu 4 Jahre aufrecht.
• +Pädiatrische Population:
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von ORENCIA wurde in einer 3-phasigen Studie untersucht, welche 190 Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren mit einer mässigen bis schweren aktiven JIA und einem ungenügenden Ansprechen oder Intoleranz auf mindestens ein DMARD einschloss. Die drei Phasen der Studie bestanden aus einer offenen Einführungsphase (Phase A), einer doppelblinden, randomisierten Absetzphase (Phase B) und einer offenen Fortsetzungsphase (Phase C).
• +Die Patienten waren durchschnittlich 12,4 Jahre alt. Die durchschnittliche Krankheitsdauer lag bei 4,4 Jahren. Die durchschnittliche Anzahl der betroffenen Gelenke betrug 16. Die JIA Subtypen bei Krankheitsbeginn waren oligoartikulär (16%), polyartikulär (64%; 20% waren Rheumafaktor positiv) und systemisch (20%).
• +Alle Patienten wurden mit DMARD vorbehandelt (zu 74% mit Methotrexat).
• +In der Phase A erhielten alle Patienten 10 mg/kg Abatacept an den Tagen 1, 15, 29, 57 und 85 und wurden am Tag 113 beurteilt. 65% der Patienten waren ACR Pedi 30 Responder am Ende der Phase A und 122 wurden in die doppelblinde Phase randomisiert. Sie erhielten entweder ORENCIA oder Placebo während 6 Monaten oder bis zur Verschlechterung der Symptome.
• +Unter Placebo verschlechterten sich 53% der Patienten, unter Abatacept 20%. Das Risiko eines Aufflammens der Erkrankung war bei Patienten, welche die Abatacept-Behandlung fortführten, signifikant niedriger während der 6 Monate (Hazard Ratio 0,31; 95% CI 0,16, 0,59, p = 0,0002).
• +In der offenen Phase C der Studie wurden 153 Patienten behandelt (36 Nonresponder aus Phase A, 117 Patienten aus Phase B), die mediane Behandlungsdauer betrug 898 Tage.
• +Tabelle 6: Anteil (%) der polyartikulären JIA Patienten mit ACR-Response oder inaktiver Erkrankung
• + Ende von Phase A (Tag 113) Ende von Phase Ba (Tag 169) Phase C (Tag 589)
• +Abatacept Abatacept Placebo Abatacept Gruppe in Phase B Placebo Gruppe in Phase B Non-responder in Phase A
• -Maladie inactive non défini 31 10 43 23 5
• +Inaktive Erkrankung nicht bestimmt 31 10 43 23 5
• -a jour 169, dernière observation reportée (Last Observation Carried Forward, LOCF) pour les patients traités en phase C.
• -En phase B, des anticorps ont été observés chez 40,7% des patients du groupe placebo. 10 patients sur 25 présentaient des anticorps neutralisant l'activité anti-CTLA4. L'impact de ces anticorps sur l'efficacité n'est pas clair. Même les patients qui présentaient des anticorps en phase B ont répondu de nouveau en phase C.
• -Des réactions d'hypersensibilité n'ont pas été observées chez ces patients.
• -Etude SC-I: Sous-étude avec le stylo pré-rempli
• -Dans la sous-étude de l'extension en ouvert de l'étude SC-I, les patients ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept par voie sous-cutanée (SC) par le biais d'une seringue pré-remplie pendant au moins 4 mois. Ensuite, ils ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept SC par le biais d'un stylo pré-rempli pendant 12 semaines. Les moyennes géométriques ajustées des concentrations minimales d'abatacept à l'état d'équilibre (Cmin ss) étaient de 25,3 µg/ml pour le stylo pré-rempli et de 27,8 µg/ml pour la seringue pré-remplie (avec un ratio de 0,91 [IC à 90%: 0,83, 1,00]). Durant les 12 semaines de la période de traitement avec le stylo pré-rempli, 1,7% (2/117) des patients utilisant le stylo pré-rempli ont présenté des réactions locales au site d'injection.
• -Pharmacocinétique
• -Patients adultes atteints de PR – administration intraveineuse
• -Après administration d'abatacept en dose unique de 10 mg/kg chez l'adulte sain, la demi-vie terminale a été de 16,7 jours (fourchette: 12 à 23 jours). La clairance systémique de l'abatacept a été d'environ 0,23 ml/h/kg. Le volume de distribution (Vss) s'est situé entre 0,06 et 0,13 l/kg. La concentration sérique maximale (Cmax) d'abatacept après cette dose a été d'environ 290 μg/ml.
• -Après une succession de perfusions intraveineuses (jours 1, 15, 30 et toutes les 4 semaines par la suite), la pharmacocinétique de l'abatacept chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde a montré des augmentations de la Cmax et de l'ASC proportionnelles à la dose pour des doses allant de 2 mg/kg à 10 mg/kg. A 10 mg/kg, la demi-vie terminale moyenne a été de 13,1 jours (fourchette: 8 à 25 jours). Le volume de distribution moyen (Vss) a été de 0,07 l/kg, variant de 0,02 à 0,13 l/kg. La clairance systémique de l'abatacept a été d'environ 0,22 ml/h/kg. La concentration Cmin à l'état d'équilibre a été d'environ 25 μg/ml et la concentration Cmax moyenne a été d'environ 290 μg/ml. Aucune accumulation systémique de l'abatacept n'a été observée après un traitement continu à des doses mensuelles de 10 mg/kg chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. La pharmacocinétique de l'abatacept s'est avérée comparable chez les patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde et les sujets sains.
• -Des analyses pharmacocinétiques de population ont révélé que la clairance de l'abatacept a tendance à augmenter en fonction du poids corporel. La réponse clinique n'a toutefois pas été affectée par le poids corporel étant donné que la dose a été définie en fonction du poids. Aucune tendance n'a été constatée en ce qui concerne l'âge des patients ou leur fonction rénale. Après ajustement en fonction du poids corporel, aucune influence du sexe n'a été constatée sur la pharmacocinétique de l'abatacept. Le méthotrexate, les AINS, les corticoïdes et les inhibiteurs du TNF n'ont montré aucune influence sur la clairance de l'abatacept.
• -Patients adultes atteints de PR – administration sous-cutanée
• -La pharmacocinétique de l'abatacept, après administration sous-cutanée par le biais d'une seringue pré-remplie, a été évaluée dans la phase en double-aveugle de l'étude SC-I: Après administration sous-cutanée, la moyenne (fourchette) de Cmin et Cmax à l'état d'équilibre a été de 32,5 μg/ml (6,6 à 113,8 μg/ml) ou de 48,1 μg/ml (9,8 à 132,4 μg/ml). La biodisponibilité absolue de l'abatacept administré par voie sous-cutanée est de 78,6%.
• -Les patients (N = 117) inclus dans la sous-étude de l'extension en ouvert de l'étude SC-I ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept par voie sous-cutanée (SC) par le biais d'une seringue pré-remplie pendant au moins 4 mois. Ensuite, ils ont reçu une dose hebdomadaire de 125 mg d'abatacept SC par le biais d'un stylo pré-rempli pendant 12 semaines. Les moyennes géométriques ajustées des concentrations minimales d'abatacept à l'état d'équilibre (Cmin ss) étaient de 25,3 µg/ml pour le stylo pré-rempli et de 27,8 µg/ml pour la seringue pré-remplie (avec un ratio de 0,91 [IC à 90%: 0,83, 1,00]).
• -Cinétique chez des groupes de patients particuliers
• -Aucune étude n'a été conduite pour examiner les effets de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique de l'abatacept.
• -Population pédiatrique (administration IV)
• -La clairance de l'abatacept a été (après normalisation sur le poids corporel) plus élevée chez les patients atteints d'AJI (0,44 ml/h/kg) que chez les patients adultes, et l'exposition systémique à l'abatacept a été plus basse que chez les adultes. Les concentrations moyennes observées au pic et au nadir se situaient autour de 217 (fourchette entre 57 et 700) ou autour de 11,9 (fourchette entre 0,15 et 44,6) µg/ml. Les valeurs moyennes des volumes de distribution et la demi-vie d'élimination ont été respectivement de 0,12 l/kg et 11,2 jours. Un traitement associé (comme le méthotrexate, les corticoïdes ou les AINS) n'a pas eu d'influence sur la clairance de l'abatacept chez les patients atteints d'AJI.
• -Données précliniques
• -Aucune mutagénicité ou clastogénicité n'a été observée dans une série d'études in vitro menées sur l'abatacept. Dans une étude de carcinogénicité chez la souris, des augmentations de l'incidence des lymphomes et des tumeurs des glandes mammaires (chez les femelles) ont été observées. L'augmentation de l'incidence des lymphomes et des tumeurs mammaires observées chez des souris traitées par abatacept pourrait être associée à un contrôle réduit du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire de la souris dans le cadre d'une immunomodulation prolongée. Dans une étude de toxicité d'un an chez des singes Cynomolgus, l'abatacept n'a été associé à aucune toxicité significative. Les effets pharmacologiques réversibles allaient de légères diminutions passagères des IgG sériques à une déplétion lymphoïde minime à sévère des centres germinaux dans la rate et/ou dans les ganglions lymphatiques. Chez le rat, l'abatacept n'a provoqué aucun effet indésirable sur la fertilité masculine ou féminine. Aucun signe de lymphome ou de changement morphologique prénéoplasique n'a été observé malgré la présence du lymphocryptovirus, connu pour causer de telles lésions chez les singes immunodéprimés sur une période correspondant à la durée de cette étude. La signification de ces résultats pour l'utilisation clinique d'ORENCIA est inconnue.
• -Des études sur le développement embryo-fÅ“tal ont été menées avec l'abatacept chez des souris, des rats et des lapins à des doses 20 à 30 fois supérieures à la dose de 10 mg/kg administrée chez l'homme, sans que l'on ait constaté d'effets indésirables sur la progéniture. Chez les rats et les lapins, l'exposition à l'abatacept, basée sur l'ASC, a été jusqu'à 29 fois supérieure à l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. L'abatacept traverse la barrière placentaire. Dans une étude de développement pré- et postnatale menée avec l'abatacept chez des rats, aucun effet indésirable n'a été observé chez les jeunes des femelles ayant reçu l'abatacept à des doses allant jusqu'à 45 mg/kg, correspondant (sur la base de l'ASC) à 3 fois l'exposition de l'homme à la dose de 10 mg/kg. A une dose de 200 mg/kg correspondant, sur la base de l'ASC, à 11 fois l'exposition humaine à la dose de 10 mg/kg, des modifications limitées de la fonction immunitaire (réponse humorale dépendante des lymphocytes T multipliée par 9 chez les jeunes femelles et inflammation de la thyroïde chez une jeune femelle sur une population de 10 jeunes mâles et 10 jeunes femelles étudiés à cette dose) ont été observées.
• -Dans une étude de 6 mois sur la souris, des inflammations multifocales chroniques, des infiltrats lymphocytaires et des dégénérescences tubulaires ont été observés au niveau des reins à des doses supérieures ou égales à 65 mg/kg. Les causes de ces effets et leur signification pour l'homme n'ont pas été établies.
• -Aucune étude préclinique n'a été faite sur l'abatacept en association avec le méthotrexate ou un autre antirhumatismal de fond (DMARD).
• -Études précliniques pertinentes pour la population pédiatrique
• -Les études chez les rats exposés à l'abatacept ont montré des anomalies du système immunitaire comprenant une incidence plus élevée d'infections létales (rats jeunes), ainsi que des inflammations irréversibles de la thyroïde et du pancréas (rats jeunes et adultes), associées à une réduction des cellules régulatrices T (Treg). Des études menées chez les souris et les singes adultes n'ont pas révélé de résultats similaires (les Treg n'ont pas été évaluées). La réceptivité accrue aux infections opportunistes observée chez les jeunes rats est probablement liée à l'exposition à l'abatacept avant le développement de la mémoire immunitaire (memory response). La pertinence de ces résultats chez l'être humain âgé de plus de 6 ans, lorsque la mémoire immunitaire a plus de temps pour se développer, n'est pas connue.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilités
• -En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
• -La solution pour perfusion ne doit pas être administrée avec d'autres substances par la même ligne intraveineuse. Aucune étude n'a été effectuée sur la compatibilité physico-chimique d'ORENCIA avec d'autres substances en vue d'une administration simultanée.
• -La solution pour perfusion NE DOIT PAS être utilisée avec des seringues siliconées (voir la rubrique «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation»).
• -Conservation
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -Flacon-ampoule non ouvert: le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
• -Solution reconstituée avant la dilution: La stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation a été démontrée sur 24 heures entre 2 et 8 °C. En raison des risques microbiologiques, la solution reconstituée devrait être diluée immédiatement.
• -Solution de perfusion diluée: Pour la solution reconstituée diluée immédiatement, la stabilité chimique et physique dans les conditions d'utilisation de la solution diluée pour perfusion a été démontrée sur 24 heures entre 2 et 8 °C. En raison des risques microbiologiques, le produit devrait être utilisé immédiatement. La durée de conservation ne devrait cependant pas dépasser 24 heures à des températures entre 2 et 8 °C.
• -Solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli):
• -Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».
• -Précautions particulières de conservation
• -A conserver au réfrigérateur (entre 2 et 8 °C).
• -Pour protéger de la lumière, conserver dans l'emballage d'origine.
• -ORENCIA, solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli) ne doit pas être congelé. Si la solution a été congelée, elle ne doit plus être utilisée.
• -Pour les conditions de conservation de la poudre pour solution à diluer pour perfusion (solution reconstituée et diluée), voir rubrique «Remarques particulières: Conservation».
• -Remarques concernant la manipulation
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -Avant la reconstitution, le lyophilisat d'abatacept apparaît sous forme de masse unitaire ou fragmentée de couleur blanche ou crème.
• -1. Déterminer la dose et le nombre de flacons-ampoules d'ORENCIA nécessaires (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).
• -2. Reconstitution:
• -Dans des conditions aseptiques, reconstituer chaque flacon-ampoule d'ORENCIA avec 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables en utilisant la SERINGUE JETABLE DÉPOURVUE DE SILICONE FOURNIE AVEC CHAQUE FLACON-AMPOULE (voir rubrique «Remarques particulières: Incompatibilités») et une aiguille de 18 à 21 G. Retirer l'opercule du flacon-ampoule et essuyer le bouchon en caoutchouc à l'aide d'un tampon imbibé d'alcool. Insérer l'aiguille de la seringue dans le flacon au centre du bouchon en caoutchouc et diriger le flux d'eau stérile pour préparations injectables contre la paroi de verre du flacon-ampoule. Ne pas utiliser le flacon-ampoule s'il n'y a pas de vide. Retirer la seringue et l'aiguille après que les 10 ml d'eau stérile pour préparations injectables ont été injectés dans le flacon-ampoule. Pour minimiser la formation de mousse dans les solutions d'ORENCIA, agiter doucement le flacon jusqu'à ce que le contenu soit complètement dissous. NE PAS SECOUER. Eviter l'agitation prolongée ou vigoureuse. Après dissolution complète de la poudre, faire une prise d'air dans le flacon-ampoule avec une aiguille pour dissiper la mousse éventuellement présente. Après reconstitution, la solution doit être limpide et incolore à jaune pâle. Ne pas utiliser si des particules troubles, une coloration ou des particules étrangers sont présents.
• -3. Préparation de la solution pour perfusion:
• -Immédiatement après la reconstitution, le produit doit être dilué dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) jusqu'à un volume total de 100 ml. Retirer de la poche ou du flacon pour perfusion de 100 ml un volume de solution de chlorure de sodium à 0,9% (9 mg/ml) équivalent au volume total de solution d'ORENCIA reconstituée nécessaire pour obtenir la dose calculée. Transférer lentement le volume nécessaire de solutions d'ORENCIA reconstituées de chaque flacon-ampoule dans la poche ou le flacon pour perfusion en utilisant LES MÊMES SERINGUES JETABLES DÉPOURVUES DE SILICONE FOURNIES AVEC CHAQUE FLACON-AMPOULE. Mélanger doucement. La concentration finale d'abatacept dans la poche ou le flacon pour perfusion dépend de la quantité d'ORENCIA ajoutée, mais ne dépasse pas 10 mg/ml.
• -Contrairement à la dose pour adultes, il se peut que la dose applicable aux patients pédiatriques nécessite une partie seulement de la quantité d'ORENCIA contenue dans un flacon-ampoule. Il convient d'en tenir compte lors de la préparation de la solution à perfuser.
• -Toute fraction inutilisée dans les flacons-ampoules doit être immédiatement éliminée.
• -4. Administration de la solution pour perfusion:
• -Avant l'administration, la solution d'ORENCIA doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules ou une coloration. Jeter la solution si des particules ou une coloration sont observées. La solution diluée d'ORENCIA doit être administrée en totalité sur une période de 30 minutes en utilisant un set de perfusion et un filtre stérile, apyrogène, à faible liaison aux protéines (diamètre des pores de 0,2 à 1,2 µm). Ne pas conserver de solution inutilisée en vue d'une réutilisation.
• -Solution pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie ou stylo pré-rempli):
• -La solution d'ORENCIA pour injection sous-cutanée est une solution limpide, incolore à jaune pâle, prête à l'emploi, sans agents conservateurs. Aucun des éléments de la seringue pré-remplie ou du stylo pré-rempli ne contient de latex.
• -ORENCIA, solution injectable de 125 mg en seringue/stylo, n'est pas destiné à l'injection intraveineuse.
• -La solution injectable d'ORENCIA ne doit être utilisée que sous contrôle d'un médecin ou d'un autre professionnel de santé. Après une formation adéquate à la technique de l'auto-injection sous-cutanée, le patient peut injecter ORENCIA lui-même lorsqu'un médecin ou un autre professionnel de santé l'estime indiqué.
• -Les patients doivent être avisés de suivre les instructions du professionnel de santé pour les détails complémentaires concernant l'administration du médicament.
• -L'absence de coloration et de particules dans les médicaments à usage parentéral doit être contrôlée visuellement si le contenant et la solution le permettent. Si la solution injectable d'ORENCIA (en seringue pré-remplie ou en stylo pré-rempli) présente des particules ou une coloration, elle ne doit pas être utilisée. La solution injectable d'ORENCIA doit être limpide et incolore à jaune pâle. Tout résidu de solution dans la seringue pré-remplie ou dans le stylo pré-rempli ne doit pas être utilisé.
• -Les patients doivent être avisés d'injecter la totalité de la solution de la seringue ou du stylo (1 ml), c'est-à-dire 125 mg d'abatacept, conformément au mode d'emploi de l'information destinée aux patients et/ou du guide d’utilisation. Il faut varier le site d'injection et ne pas injecter sur une peau sensible, lésée, rouge ou durcie (induration).
• -Un mode d'emploi détaillé pour la préparation et l'administration d'ORENCIA par voie d'injection par le biais d’une seringue pré-remplie est contenu dans l'information destinée aux patients de la solution d'ORENCIA pour injection sous-cutanée (seringue pré-remplie).
• -Un mode d’emploi détaillé pour la préparation et l’administration d’ORENCIA par voie d'injection par le biais d’un stylo pré-rempli est contenu dans l’information destinée aux patients et dans le guide d’utilisation avec les instructions importantes d’utilisation de la solution d’ORENCIA pour injection sous-cutanée (stylo pré-rempli).
• -Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
• -Numéro d’autorisation
• +a Tag 169 Last Observation Carried Forward (LOCF) für Patienten behandelt in Phase C.
• +In der Placebo-Gruppe der Phase B wurden bei 40,7% der Patienten Antikörper beobachtet. 10/25 hatten die anti-CTLA4 Aktivität neutralisierenden Antikörper. Der Impact dieser Antikörper auf die Wirkung ist nicht klar. Auch Patienten mit Antikörpern in Phase B hatten ein erneutes Ansprechen in Phase C.
• +Ãœberempfindlichkeitsreaktionen wurden in diesen Patienten nicht beobachtet.
• +Studie SC-I: Fertigpen-Substudie
• +Die Patienten in der Substudie der offenen Verlängerung der SC-I Studie erhielten eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigspritze für mindestens 4 Monate. Danach wurden sie umgestellt auf eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigpen für 12 Wochen. Die angepassten geometrischen Mittelwerte der minimalen Konzentrationen im Steady-State (Cminss) waren 25,3 µg/ml für den Fertigpen und 27,8 µg/ml für die Fertigspritze (Verhältnis 0,91 [90% CI: 0,83-1,00]). Während der 12-wöchigen Behandlungsphase mit dem Fertigpen hatten 1,7% (2/117) der Patienten, welche den Fertigpen verwendeten, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle.
• +Pharmakokinetik
• +Erwachsene Patienten mit RA - Intravenöse Verabreichung
• +Nach einer intravenösen Einzeldosis von 10 mg/kg Abatacept bei gesunden Erwachsenen betrug die terminale Halbwertszeit 16,7 Tage, mit einem Bereich von 12 bis 23 Tagen. Die systemische Clearance von Abatacept war circa 0,23 ml/h/kg. Das Verteilungsvolumen (Vss) bewegte sich zwischen 0,06 und 0,13 l/kg. Die maximale Serumkonzentration (Cmax) von Abatacept nach dieser Dosis war circa 290 μg/ml.
• +Nach multiplen intravenösen Infusionen (Tage 1, 15, 30, und danach alle 4 Wochen) zeigte die Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis über den Dosisbereich von 2 mg/kg bis 10 mg/kg proportionale Anstiege von Cmax und der AUC. Bei 10 mg/kg betrug die mittlere terminale Halbwertszeit 13,1 Tage, mit einem Bereich von 8 bis 25 Tagen. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss) war 0,07 l/kg und bewegte sich zwischen 0,02 und 0,13 l/kg. Die systemische Clearance betrug circa 0,22 ml/h/kg. Der mittlere Trough-Spiegel im Steady State betrug circa 25 μg/ml, und die mittlere Cmax-Konzentration war circa 290 μg/ml. Bei mehrfach wiederholter Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis mit 10 mg/ml in monatlichen Intervallen fand sich keine systemische Akkumulation von Abatacept. Die Pharmakokinetik von Abatacept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis und gesunden Probanden erwies sich als vergleichbar.
• +Populationspharmakokinetische Analysen ergaben einen Trend zur höherer Abatacept-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Die klinische Response war allerdings vom Körpergewicht nicht beeinträchtigt, da die Dosierung auf dem Gewichtsbereich beruhte. Es fanden sich keine Trends hinsichtlich Alter oder Nierenfunktion. Nach Korrektur hinsichtlich des Körpergewichts zeigte sich kein Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Abatacept. Methotrexat, NSARs, Kortikosteroide und TNF-Hemmer liessen keinen Einfluss auf die Abatacept-Clearance erkennen.
• +Erwachsene Patienten mit RA - Subkutane Verabreichung
• +Die Pharmakokinetik von Abatacept nach subkutaner Verabreichung mit der Fertigspritze wurde in der doppelblinden Phase der Studie SC-I untersucht: Nach subkutaner Verabreichung war der Durchschnitt (Bereich) von Cmin und Cmax im Steady State 32,5 µg/ml (6,6-113,8 µg/ml) bzw. 48,1 µg/ml (9,8-132,4 µg/ml). Die absolute Bioverfügbarkeit von subkutan verabreichtem Abatacept ist 78,6%.
• +Die Patienten in der Substudie (N = 117) der offenen Verlängerung der SC-I Studie erhielten eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigspritze für mindestens 4 Monate. Danach wurden sie umgestellt auf eine wöchentliche, subkutane Verabreichung von 125 mg Abatacept via Fertigpen für 12 Wochen. Die angepassten geometrischen Mittelwerte der minimalen Konzentrationen im Steady-State (Cminss) waren 25,3 µg/ml für den Fertigpen und 27,8 µg/ml für die Fertigspritze (Verhältnis 0,91 [90% CI: 0,83-1,00]).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Es gibt keine Studien zur Ãœberprüfung der Auswirkungen von Nieren- oder Leberschäden auf die Pharmakokinetik von Abatacept.
• +Pädiatrische Population (i.v. Verabreichung)
• +Die Clearance von Abatacept war (nach Normierung auf das Körpergewicht) bei JIA- Patienten höher (0,44 ml/h/kg) als bei erwachsenen Patienten und die systemische Exposition von Abatacept tiefer als bei Erwachsenen. Die beobachteten durchschnittlichen Peak- und Trough-Konzentrationen lagen bei 217 (Bereich: 57 bis 700) bzw. 11,9 (Bereich: 0,15 bis 44,6) µg/ml. Die durchschnittlichen Werte für das Distributionsvolumen und die Eliminations-Halbwertszeit waren 0,12 l/kg bzw. 11,2 Tage. Eine Begleitmedikation wie z.B. Methotrexat, Kortikosteroide oder NSARs hatte keinen Einfluss auf die Clearance von Abatacept bei JIA-Patienten.
• +Präklinische Daten
• +In einer Serie von in vitro-Studien mit Abatacept fand sich keine Mutagenität oder Klastogenität. In einer Karzinogenitäts-Studie an Mäusen fand sich eine Zunahme der Inzidenz von malignen Lymphomen und Mammatumoren (bei Weibchen). Die bei den mit Abatacept behandelten Mäusen beobachtete erhöhte Inzidenz von Lymphomen und Mammatumoren könnte mit einer verminderten Kontrolle des murinen Leukämievirus bzw. Mammatumorvirus im Rahmen der Langzeit-Immunmodulation zusammenhängen. In einer einjährigen Toxizitätsstudie an Javaaffen war Abatacept mit keiner signifikanten Toxizität assoziiert. Reversible pharmakologische Wirkungen fanden sich in Form von minimalen, vorübergehenden Abnahmen des Serum-IgGs und minimalen bis schweren lymphatischen Depletionen der Keimzentren in Milz und/oder Lymphknoten. Bei Ratten hatte Abatacept keine unerwünschten Wirkungen auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit. Es fanden sich keine Hinweise auf Lymphome oder präneoplastische morphologische Veränderungen, trotz der Gegenwart eines Virus, eines Lymphocryptovirus, das bekanntermassen bei immunsupprimierten Affen im zeitlichen Rahmen dieser Studie derartige Läsionen erzeugt. Die Relevanz dieser Befunde für die klinische Anwendung von ORENCIA ist nicht bekannt.
• +In embryo-fetalen Entwicklungsstudien mit Abatacept an Mäusen, Ratten und Kaninchen in Dosierungen bis zum 20- bis 30-fachen der menschlichen 10 mg/kg-Dosis fanden sich keine unerwünschten Wirkungen auf die Nachkommenschaft. Basierend auf der AUC war die Abatacept-Exposition bei Ratten und Kaninchen bis zu 29 Mal höher als die menschliche 10 mg/kg-Exposition. Abatacept passiert die Plazentaschranke. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie mit Abatacept an Ratten fanden sich bei den Jungen von Müttern, die Abatacept-Dosen von bis zu 45 mg/kg erhalten hatten, dem Dreifachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, keine unerwünschten Wirkungen. Bei einer Dosis von 200 mg/kg, dem 11-fachen einer menschlichen 10 mg/kg-Exposition gemäss der AUC, zeigten sich begrenzte Änderungen der Immunfunktion (ein 9-facher Anstieg der mittleren T-Zell-abhängigen Antikörper-Response bei weiblichen Jungen sowie eine Entzündung der Thyreoidea bei einem weiblichen Jungen von einer Gesamtzahl von 10 männlichen und 10 weiblichen Jungen, die mit dieser Dosis evaluiert wurden).
• +In einer 6-Monate Mausstudie wurden ab einer Dosis von 65 mg/kg multifokale chronische Entzündungen, lymphozytäre Infiltrate und Tubulusdegenerationen in den Nieren beobachtet. Die Ursache der Effekte und deren Relevanz für den Menschen ist unklar.
• +Präklinische Versuche mit Abatacept in Kombination mit Methotrexat oder DMARD wurden nicht durchgeführt.
• +Für die pädiatrische Population relevante präklinische Studien
• +Studien mit Ratten, welchen Abatacept verabreicht wurde, zeigten Anomalien des Immunsystems einschliesslich einer erhöhten Inzidenz von letalen Infektionen (juvenile Ratten) und nicht reversible Entzündungen von Schilddrüse und Pankreas (juvenile und adulte Ratten), assoziiert mit einer Reduktion der regulatorischen T-Zellen (Treg). Studien mit erwachsenen Mäusen und Affen zeigten keine vergleichbaren Befunde (Treg wurde nicht evaluiert). Die erhöhte Anfälligkeit für opportunistische Infektionen, welche bei juvenilen Ratten beobachtet wurde, ist wahrscheinlich assoziiert mit der Abatacept-Exposition vor der Entwicklung des Immungedächtnisses (memory response). Die Relevanz dieser Resultate für Menschen im Alter von über 6 Jahren, bei denen das Immungedächtnis mehr Zeit hat sich zu entwickeln, ist nicht bekannt.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Die hergestellte Infusionslösung sollte nicht mit anderen Substanzen gemeinsam über dieselbe intravenöse Zufuhr verabreicht werden. Es wurden keine physikalischen oder chemischen Kompatibilitätsstudien zur Evaluierung der gemeinsamen Verabreichung von ORENCIA mit anderen Substanzen durchgeführt.
• +Die hergestellte Infusionslösung darf NICHT mit silikonisierten Spritzen verwendet werden (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).
• +Haltbarkeit
• +Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats:
• +Ungeöffnete Durchstechflasche: Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Rekonstituierte Lösung vor der Verdünnung: Es konnte eine chemische und physikalische Verwendungs-Stabilität bei 2-8 °C über 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lösung sofort verdünnt werden.
• +Verdünnte Infusionslösung: Für die sofort verdünnte rekonstituierte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungs-Stabilität der verdünnten Infusionslösung bei 2-8 °C über 24 Stunden nachgewiesen werden. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Die Aufbewahrungszeit sollte bei 2-8 °C jedoch nicht mehr als 24 Stunden betragen.
• +Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze oder Fertigpen):
• +Das Präparat darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren.
• +ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen) darf nicht gefroren werden. Wenn diese gefrieren sollte, darf sie nicht mehr verwendet werden.
• +Für Lagerhinweise für das rekonstituierte Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats, siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Haltbarkeit».
• +Hinweise für die Handhabung
• +Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats:
• +Vor der Rekonstitution erscheint das Abatacept-Lyophilisat als weisser oder cremefarbener einheitlicher oder fragmentierter Klumpen.
• +1. Bestimmen Sie die Dosis und die Zahl der erforderlichen ORENCIA Durchstechflaschen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +2. Rekonstitution:
• +Lösen Sie den Inhalt jeder ORENCIA Durchstechflasche unter aseptischen Bedingungen in 10 ml sterilem Wasser ad injectionem. Verwenden Sie dazu die SILIKONFREIE EINWEGSPRITZE, DIE MIT JEDER DURCHSTECHFLASCHE MITGELIEFERT WIRD (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten»), und eine G18 - G21-Nadel. Entfernen Sie die Abdeckung der Durchstechflasche und wischen Sie den Gummistopfen mit einem Alkoholtupfer ab. Stechen Sie die Nadel der Spritze durch das Zentrum des Gummistopfens in die Durchstechflasche ein und richten Sie den sterilen Wasserstrahl auf die Glaswand der Durchstechflasche. Verwenden Sie die Durchstechflasche nicht, wenn sie kein Vakuum aufweist. Entfernen Sie die Spritze, wenn 10 ml steriles Wasser ad injectionem in die Durchstechflasche injiziert wurden. Um die Schaumbildung in den ORENCIA Lösungen zu minimieren, sollte durch Schwenken der Durchstechflasche der Inhalt vorsichtig aufgewirbelt werden, bis er sich vollständig gelöst hat. NICHT SCHÃœTTELN. Vermeiden Sie längeres oder heftiges Schwenken. Nach vollständiger Lösung des Lyophilisates sollte die Durchstechflasche mit einer Nadel belüftet werden, damit eventuell vorhandener Schaum zerfällt. Nach Rekonstitution sollte die Lösung klar und farblos bis blassgelb sein. Verwenden Sie den Inhalt nicht, wenn trübe Partikel, Verfärbungen oder sonstige Fremdpartikel vorhanden sind.
• +3. Herstellung der Infusionslösung:
• +Sofort nach Rekonstitution muss das Produkt mit 0,9-prozentiger (9 mg/ml) Kochsalzlösung ad injectionem auf 100 ml weiter verdünnt werden. Entnehmen Sie einem 100 ml Infusionsbeutel oder einer 100 ml Infusionsflasche ein Volumen 0,9-prozentiger (9 mg/ml) Kochsalzlösung ad injectionem, das dem Volumen der rekonstituierten ORENCIA Lösung entspricht, welches zum Erreichen der berechneten Dosis benötigt wird. Fügen Sie langsam das benötigte Volumen der rekonstituierten ORENCIA Lösungen aus allen Durchstechflaschen dem verbliebenen Inhalt des Infusionsbeutels bzw. der Infusionsflasche zu, wobei Sie DIESELBEN, MIT JEDER DURCHSTECHFLASCHE MITGELIEFERTEN SILIKONFREIEN EINWEGSPRITZEN VERWENDEN. Vorsichtig mischen. Die Abatacept Endkonzentration im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche ist abhängig von der hinzugefügten Menge von ORENCIA, beträgt jedoch höchstens 10 mg/ml.
• +Im Unterschied zur Dosierung für Erwachsene, kann es sein, dass für die Dosierung von pädiatrischen Patienten möglicherweise nur ein Teil der ORENCIA Menge einer Durchstechflasche benötigt wird. Dies sollte bei der Zubereitung der Infusionslösung berücksichtigt werden.
• +Jede nicht verwendete Menge in den Durchstechflaschen ist sofort zu entsorgen.
• +4. Verabreichung der Infusionslösung:
• +Vor der Verabreichung sollte die ORENCIA Lösung visuell auf Partikel oder Verfärbungen überprüft werden. Verwerfen Sie die Lösung, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen feststellen. Die gesamte, vollständig verdünnte ORENCIA Lösung sollte über einen Zeitraum von 30 Minuten mit einem Infusionsset und einem sterilen, nicht-pyrogenen, gering proteinbindenden Filter (Porengrösse: 0,2 bis 1,2 µm) verabreicht werden. Bewahren Sie keine nicht verwendeten Portionen der Infusionslösung zur Wiederverwendung auf.
• +Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze oder Fertigpen):
• +ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung ist eine klare, farblos bis schwach gelbliche, gebrauchsfertige Lösung, frei von Konservierungsmitteln. Alle Teile der Fertigspritze und des Fertigpens sind latexfrei.
• +ORENCIA Injektionslösung, 125 mg pro Spritze/Pen ist nicht zur intravenösen Verabreichung bestimmt.
• +Die Anwendung von ORENCIA Injektionslösung soll unter der Anleitung eines Arztes bzw. einer Ärztin oder einer anderen medizinischen Fachperson erfolgen. Nach einer sachgemässen Schulung in der Technik der subkutanen Injektion kann ein Patient ORENCIA selbst injizieren, wenn ein Arzt oder eine Ärztin bzw. eine andere medizinische Fachperson dies als geeignet erachtet.
• +Patienten sollten instruiert werden, die Anleitungen der medizinischen Fachperson betreffend zusätzlichen Details zur Arzneimittel-Verabreichung zu befolgen.
• +Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbung kontrolliert werden, falls Behälter bzw. Lösung dies zulassen. Wenn die ORENCIA Injektionslösung (in einer Fertigspritze oder in einem Fertigpen) Partikel oder eine Verfärbung aufweisen sollte, darf diese nicht verwendet werden. Die ORENCIA Injektionslösung sollte klar und farblos bis schwach gelb sein. Allfällige Reste, welche in der Fertigspritze bzw. im Fertigpen zurückbleiben, sollten nicht mehr verwendet werden.
• +Die Patienten sollten angewiesen werden, entsprechend der Anleitung in der Patienteninformation und/oder der Gebrauchsanleitung, die ganze Menge in der Spritze bzw. im Pen (1 ml) zu injizieren, d.h. 125 mg Abatacept. Die Injektionsstellen sollten gewechselt werden und es sollte nicht an Orten injiziert werden, wo die Haut empfindlich, verletzt, rot oder hart ist.
• +Detaillierte Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung einer ORENCIA Injektion mit einer Fertigspritze sind auch der Patienteninformation von ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigspritze) zu entnehmen.
• +Detaillierte Hinweise zur Vorbereitung und Verabreichung einer ORENCIA-Injektion mit einem Fertigpen sind auch der Patienteninformation und den wichtigen Gebrauchshinweisen in der Gebrauchsanleitung der ORENCIA Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (Fertigpen) zu entnehmen.
• +Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• -Poudre pour solution à diluer pour perfusion:
• -1 flacon-ampoule avec une seringue jetable dépourvue de silicone (A)
• -Solution pour injection sous-cutanée (en seringue pré-remplie):
• -Boîtes de 4 seringues pré-remplies avec dispositif protège-aiguille de sécurité (B)
• -Solution pour injection sous-cutanée (en stylo pré-rempli):
• -Boîtes de 4 stylos pré-remplis (B) [actuellement pas disponible sur le marché]
• -Titulaire de l’autorisation
• +Packungen
• +Pulver zur Herstellung eines Infusionslösungskonzentrats:
• +1 Durchstechflasche mit silikonfreier Einwegspritze (A)
• +Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einer Fertigspritze):
• +Packungen zu 4 Fertigspritzen mit Sicherheitsnadelschutz (B)
• +Injektionslösung zur subkutanen Anwendung (in einem Fertigpen):
• +Packungen zu 4 Fertigpens (B) [zur Zeit nicht auf dem Markt]
• +Zulassungsinhaberin
• -Mise à jour de l’information
• -Décembre 2015.
• +Stand der Information
• +Dezember 2015.