• -* Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (Isotyp IgG1), der an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. Alirocumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Suspensionskultur von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen.
• +* Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (Isotyp IgG1), der an Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. Alirocumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Suspensionskultur von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen.
• -Praluent ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis, mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien, bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie), welche eine zusätzliche Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) Senkung benötigen.
• +Praluent ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis, mit oder ohne weitere lipidsenkende Therapien, bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie), welche eine zusätzliche low-density lipoprotein Cholesterin (LDL-C)-Senkung benötigen.
• -Zur Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».
• +Zur Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Praluent beträgt 75 mg alle 2 Wochen. Der LDL-C-Spiegel sollte 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung untersucht Praluent werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Praluent beträgt 75 mg alle 2 Wochen. Der LDL-C-Spiegel sollte 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung untersucht werden.
• -Es ist keine Dosisanpassung je nach Körpergewicht des Patienten erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Es ist keine Dosisanpassung an das Körpergewicht des Patienten erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Praluent sollte nicht in Bereiche mit einer aktiven Hauterkrankung oder Verletzung, wie zum Beispiel Sonnenbrand, Hautausschläge, Entzündungen oder Hautinfektionen, injiziert werden.
• -Praluent darf nicht zusammen mit anderen injizierbaren Arzneimitteln an derselben Injektionsstelle angewendet werden.
• +Praluent sollte nicht in Bereiche mit einer aktiven Hauterkrankung oder Verletzung, wie zum Beispiel Sonnenbrand, Hautausschlägen, Entzündungen oder Hautinfektionen, injiziert werden.
• +Praluent darf nicht zusammen mit anderen injizierbaren Arzneimitteln an derselben Injektionsstelle verabreicht werden.
• -Lassen Sie Praluent vor jeder Anwendung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach Erreichen der Raumtemperatur soll Praluent so bald wie möglich angewendet werden.
• +Lassen Sie Praluent vor jeder Anwendung Raumtemperatur annehmen. Nach Erreichen der Raumtemperatur soll Praluent so bald wie möglich angewendet werden.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• -Für die Kontraindikationen der gleichzeitig verabreichten Statine oder anderen lipidmodifizierenden Therapien sollte die jeweils geltende Fachinformation des entsprechenden Produkts berücksichtigt werden.
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Für die Kontraindikationen der gleichzeitig verabreichten Statine oder anderer lipidsenkender Therapien sollte die Fachinformation des entsprechenden Produkts berücksichtigt werden.
• -Allgemeine allergische Reaktionen, einschliesslich Pruritus, sowie seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurde das Auftreten von Angioödemen gemeldet. Wenn klinische Zeichen oder Symptome schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Praluent abgesetzt und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +In klinischen Studien wurden allgemeine allergische Reaktionen, einschliesslich Pruritus, sowie seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis, berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurde das Auftreten von Angioödemen gemeldet. Wenn klinische Zeichen oder Symptome schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Praluent abgesetzt und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Alirocumab
• -Von Statinen und anderen lipidmodifizierenden Therapien ist bekannt, dass sie die Expression von PCSK9, dem Zielprotein von Alirocumab, erhöhen. Da eine Komponente der Clearance von Alirocumab zielvermittelt ist, könnte eine Erhöhung von PCSK9 zu einer verringerten Exposition gegenüber Alirocumab führen. Dieser Effekt hat jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit, wenn Alirocumab alle zwei Wochen verabreicht wird.
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Alirocumab
• +Von Statinen und anderen lipidmodifizierenden Therapien ist bekannt, dass sie die Expression von PCSK9, dem Zielprotein von Alirocumab, erhöhen. Da eine Komponente der Clearance von Alirocumab zielvermittelt ist, könnte eine Erhöhung von PCSK9 zu einer verringerten Exposition gegenüber Alirocumab führen. Dieser Effekt hat jedoch keinen Einfluss auf die Dauer der Wirksamkeit, wenn Alirocumab alle zwei Wochen verabreicht wird.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Es wird davon ausgegangen, dass Alirocumab wie die anderen IgG-Antikörper die Plazentaschranke (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») überwindet. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte Toxizität hinsichtlich Schwangerschaft, Embryonal- undFötalentwicklung und/oder der post-natalen Entwicklung. Praluent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Praluent.
• -Wird Praluent Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter gleichzeitig mit einem Statin oder einem anderen lipidmodifizierenden Arzneimittel (z.B. Ezetimib) verabreicht, sollte der Abschnitt «Schwangerschaft» in der Fachinformation der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden.
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Es wird davon ausgegangen, dass Alirocumab wie die anderen IgG-Antikörper die Plazentaschranke (siehe Rubrik «Präklinische Daten») überwindet. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte Toxizität mit Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonal- und Fötalentwicklung und/oder die post-natale Entwicklung.
• +Praluent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Praluent.
• +Wird Praluent Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter gleichzeitig mit einem Statin oder einem anderen lipidsenkenden Arzneimittel (z.B. Ezetimib) verabreicht, sollte der Rubrik «Schwangerschaft» in der Fachinformation der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden.
• -Statine sollten bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Siehe geltende Zusammenfassung der Merkmale des jeweiligen Arzneimittels.
• +Statine sollten bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Siehe die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels.
• -Tierexperimentelle Studien ergaben keine negativen Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine negativen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilität beim Menschen vor.
• -Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb
• -Durch den Eingriff bedingte Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen Kontusionen
• -Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen Myalgie Muskelkrämpfe Muskuloskelettale Schmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Urtikaria, nummuläres Ekzem
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen Kontusionen
• +Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen Myalgie Muskelspasmen Muskuloskelettale Schmerzen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes Pruritus Urtikaria, nummuläres Ekzem
• -Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Harnwegsinfektionen
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege Harnwegsinfektionen
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden, kann nicht bestimmt werden, da es sich um Spontanmeldungen handelte. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als «unbestimmt» bezeichnet.
• +Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die bei der Anwendung nach der Markteinführung beobachtet wurden, kann nicht bestimmt werden, da es sich um Spontanmeldungen handelte. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als «unbestimmt» bezeichnet.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Allgemeine allergische Reaktionen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe als in der Kontrollgruppe berichtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung mit Praluent aufgrund allergischer Reaktionen abbrachen, war in der Praluent-Gruppe höher (0,6% gegenüber 0,2%). Darüber hinaus wurden in kontrollierten klinischen Studien seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen wie Überempfindlichkeit, nummeruläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Allgemeine allergische Reaktionen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe als in der Kontrollgruppe berichtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung mit Praluent aufgrund allergischer Reaktionen abbrachen, war in der Praluent-Gruppe höher (0,6% gegenüber 0,2%). Darüber hinaus wurden in kontrollierten klinischen Studien seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Studien zu Alirocumab haben zwar keine unerwünschten Auswirkungen von sehr niedrigen LDL-Cholesterinwerten gezeigt, doch die Langzeitfolgen solcher Werte sind nicht bekannt. In Publikationen von genetischen sowie klinischen Studien und Beobachtungsstudien zu lipidsenkenden Therapien sind niedrigere LDL-C-Werte mit einem erhöhten Risiko, an Diabetes zu erkranken, in Zusammenhang gebracht worden.
• -In kontrollierten Studien zur Verabreichung alle 2 Wochen hatten 796 von 3 340 (23,8%) mit Praluent behandelten Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3 340 (8,6%) mit Praluent behandelten Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten.
• -In der Studie zur Beurteilung der 4-wöchentlichen Anwendung hatten 113 (24,7%) der 458 Patienten, die mit 300 mg alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, zweimal nacheinander berechnete LDL-C-Werte von <0,65 mmol/l, und 45 (9,8%) der 458 Patienten hatten zwei aufeinanderfolgende berechnete LDL-C-Werte von <0,39 mmol/l.
• +Obwohl in den Studien mit Alirocumab keine negativen Auswirkungen von sehr niedrigen LDL-Cholesterinwerten identifiziert wurden, sind die Langzeiteffekte von anhaltend sehr niedrigen LDL-C-Spiegeln unbekannt.
• +In gepoolten kontrollierten Studien zur Verabreichung alle 2 Wochen hatten 796 von 3340 (23,8%) mit Praluent behandelte Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3340 (8,6%) mit Praluent behandelte Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten.
• +In der Studie zur Beurteilung der 4-wöchentlichen Anwendung hatten 113 (24,7%) der 458 Patienten, die mit 300 mg alle 4 Wochen / 150 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, zweimal nacheinander berechnete LDL-C-Werte von <0,65 mmol/l, und 45 (9,8%) der 458 Patienten hatten zwei aufeinanderfolgende berechnete LDL-C-Werte von <0,39 mmol/l.
• -Persistierende ADA traten bei 0,7% der Patienten unter Alirocumab und 0,4% der Patienten unter Placebo auf. Neutralisierende Antikörper (NAb) traten bei 0,5% der Patienten unter Alirocumab und 0,1% der Patienten unter Placebo auf.
• +Persistierende ADA traten bei 0,7% der Patienten unter Alirocumab und 0,4% der Patienten unter Placebo auf. Neutralisierende Antikörper (NAb) traten bei 0,5% der Patienten unter Alirocumab und <0,1% der Patienten unter Placebo auf.
• -Gelegentlich kam es zum Auftreten von neurokognitiven Ereignissen. In kontrollierten klinischen Studien wurden neurokognitive Ereignisse bei 0,9% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Verwirrung oder Gedächtnisstörungen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe (0,2%) als in der Placebo-Gruppe (<0,1%) beobachtet.
• +Gelegentlich kam es zum Auftreten von neurokognitiven Ereignissen. In initialen kontrollierten klinischen Studien wurden neurokognitive Ereignisse bei 0,9% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Verwirrung oder Gedächtnisstörungen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe (0,2%) als in der Placebo-Gruppe (<0,1%) beobachtet.
• -Leberfunktionsstörungen (hauptsächlich in Zusammenhang mit den Leberenzymen) wurden bei 2,5% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aufgrund dieser Leberfunktionsstörungen brachen 0,4% der mit Praluent behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2% der Patienten unter Placebo die Behandlung ab. Eine Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwertes wurde bei 1,7% der Patienten unter Alirocumab und bei 1,4% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +Leberfunktionsstörungen (hauptsächlich in Zusammenhang mit den Leberenzymen) wurden bei 2,5% der mit Praluent behandelten Patienten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aufgrund dieser Leberfunktionsstörungen brachen 0,4% der mit Praluent behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2% der Patienten unter Placebo die Behandlung ab. Eine Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwertes wurde bei 1,7% der Patienten unter Praluent und bei 1,4% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• -Bislang wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Es wurden keine Fälle einer Überdosierung berichtet.
• -Wirkmechanismus:
• +Wirkungsmechanismus
• -Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der in in-vitro-Versuchen wie auch in in-vivo-Modellsystemen die Aktivität von PCSK9 hemmt. In zahlreichen Studien am Tier und am Menschen wurde die zentrale Rolle belegt, die hohe LDL-C-Werte bei der Auslösung und beim Fortschreiten von Atherosklerose spielen.
• +Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der in in-vitro-Versuchen wie auch in in-vivo-Modellsystemen die Aktivität von PCSK9 hemmt. In zahlreichen Studien am Tier und am Menschen wurde die zentrale Rolle belegt, die hohe LDL-C-Werte bei der Entstehung und beim Fortschreiten von Atherosklerose spielen.
• -Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programm nahm eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von Statinen mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes bzw. sehr hohes kardiovaskuläres Risiko (KV-Risiko) auf.
• +Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programm nahm eine lipidmodifizierende Basistherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von Statinen mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes bzw. sehr hohes kardiovaskuläres Risiko (KV-Risiko) auf.
• -Die Wirksamkeit von Praluent wurde in fünf placebokontrollierten Doppelblindstudien bei 3 499 Patienten untersucht; 54% wiesen keine familiäre Hypercholesterinämie auf, sondern litten unter einer diagnostizierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Alle Patienten erhielten ein Statin in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien. Die Dauer der Studien betrug mindestens 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.
• +Die Wirksamkeit von Praluent wurde in fünf placebokontrollierten Doppelblindstudien bei 3499 Patienten untersucht; 54% wiesen keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer diagnostizierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Alle Patienten erhielten ein Statin in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien. Die Dauer der Studien betrug mindestens 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.
• -Studie 1 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (1 553 Patienten) oder Placebo (788 Patienten) erhielten. Alle Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 18–89 Jahre), 38% waren Frauen, 93% kaukasischer Herkunft, 3% afrikanischer Herkunft und 5% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 69% der Patienten keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung, 18% hatten eine HeFH. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,16 mmol/l.
• +Studie 1 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (1553 Patienten) oder Placebo (788 Patienten) erhielten. Alle Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 18–89 Jahre), 38% waren Frauen, 93% kaukasischer Herkunft, 3% afrikanischer Herkunft und 5% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 69% der Patienten keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung, 18% hatten eine HeFH. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,16 mmol/l.
• -In Woche 24 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -58% (0,95% KI: -61%, -56%; p-Wert: <0,0001).
• +In Woche 24 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -58% (0,95%-KI: -61%, -56%; p-Wert: <0,0001).
• -Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI): -58 (-61, -56) -36 (-37, -34) -50 (-52, -47) -51 (-53, -48)
• +Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95%-KI): -58 (-61, -56) -36 (-37, -34) -50 (-52, -47) -51 (-53, -48)
• -In Woche 12 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -45% unter Praluent gegenüber 1% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -46% (95% KI: -53%, -39%).
• -In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine zusätzliche LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -44% unter Praluent gegenüber -2% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -43% (95% KI: -50%, -35%; p-Wert: <0,0001). Bei 32 der 191 Patienten (17%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert.
• +In Woche 12 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -45% unter Praluent gegenüber 1% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -46% (95%-KI: -53%, -39%).
• +In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine zusätzliche LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -44% unter Praluent gegenüber -2% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -43% (95%-KI: -50%, -35%; p-Wert: <0,0001). Bei 32 der 191 Patienten (17%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt worden waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert.
• -In Woche 12 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Gruppe, die Praluent 75 mg alle 2 Wochen erhielt, und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -48% (0,95% KI: -52%, -44%).
• -In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine weitere LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die mittlere therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Änderung des LDL-C-Werts -54% (0,95% KI: -59%, -50%; p-Wert: <0,0001). Bei 196 der 469 Patienten (42%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
• +In Woche 12 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Gruppe, die Praluent 75 mg alle 2 Wochen erhielt, und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -48% (0,95%-KI: -52%, -44%).
• +In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine weitere LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die mittlere therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Änderung des LDL-C-Werts -54% (0,95%-KI: -59%, -50%; p-Wert: <0,0001). Bei 196 der 469 Patienten (42%), die über mindestens 12 Wochen mit Praluent behandelt wurden, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
• -Praluent 75 mg -43 -27 -38 -34
• -Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI) -48 (-52, -44) -31 (-34, -28) -42 (-46, -39) -36 (-39, -33)
• +Praluent (75 mg) -43 -27 -38 -34
• +Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95%-KI) -48 (-52, -44) -31 (-34, -28) -42 (-46, -39) -36 (-39, -33)
• -Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI) -54 (-59, -50) -36 (-39, -33) -49 (-53, -45) -42 (-45, -39)
• -aDifferenz = Praluent minus Placebo b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog. c Bei 196 (42%) der 469 Patienten, die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
• +Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95%-KI) -54 (-59, -50) -36 (-39, -33) -49 (-53, -45) -42 (-45, -39)
• +aDifferenz = Praluent minus Placebo b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog. c Bei 196 Patienten (42%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert.
• -In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -43% unter Praluent gegenüber -7% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL--C-Werts lag bei -36% (95% KI: -49%, -24%; p-Wert: <0,0001).
• -Zusammenfassung der Phase- III-Studien zur Anwendung alle 4 Wochen
• +In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -43% unter Praluent gegenüber -7% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL--C-Werts lag bei -36% (95%-KI: -49%, -24%; p-Wert: <0,0001).
• +Zusammenfassung der Phase-III-Studien zur Anwendung alle 4 Wochen
• -Multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie über einen Zeitraum von 48 Wochen bei 540 Patienten, die ein Statin in der höchsten verträglichen Dosis und begleitend dazu zum Teil einen weiteren Lipidsenker erhielten (308 Teilnehmer in der mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen und 76 in der mit 75 mg alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 156 in der Placebogruppe), sowie 252 Patienten, die kein Statin erhielten (davon 144 in der mit 300 mg Alirocumab einmal alle 4 Wochen und 37 in der mit 75 mg einmal alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 71 in der Placebogruppe). Die Patienten erhielten entweder Alirocumab in einer Dosierung von 300 mg einmal alle 4 Wochen oder 75 mg einmal alle 2 Wochen oder Placebo, jeweils zusätzlich zu ihrer bestehenden lipidsenkenden Therapie (Statin, sonstiger Lipidsenker oder nur Diät). Der Anteil der Patienten, deren kardiovaskuläres Risiko als hoch oder sehr hoch eingestuft wurde und die ihr LDL-C-Ziel nicht erreichten, betrug insgesamt 71,6%. In den Alirocumab-Behandlungsgruppen wurde in Woche 12 die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen angepasst, wenn der LDL-C-Spiegel ≥1,81 mmol/l bzw. ≥2,59 mmol/l mg/dl betrug (je nach kardiovaskulärer Risikokategorie) oder wenn der LDL-C-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um weniger als 30% zurückgegangen war.
• -In der Kohorte der Patienten unter Statin-Basistherapie betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 2,91 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -55,3% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +1,1% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 77,3% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <1,81 mmol/l erreicht, verglichen mit 9,3% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,8% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,1% unter Placebo. Der mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -58,7% für Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen (97,5-%-KI: -65,0%, -52,4%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt werden, wurde die Dosis bei 56 (19,3%) der 290 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere LDL-C-Senkung um 25,4% zu verzeichnen.
• -In der Kohorte der Patienten, die nicht begleitend Statine einnahmen, betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 3,67 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,4% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +0,3% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 65,2% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <70 mg/dl erreicht, verglichen mit 2,8% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -52,7% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,3% unter Placebo. Der mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen versus Placebo) im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -52,4% (97,5-%-KI: -59,8%, -45,0%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt werden, wurde die Dosis bei 19 (14,7%) der 129 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere LDL-C-Senkung um 7,3% zu verzeichnen.
• +Multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie über einen Zeitraum von 48 Wochen bei 540 Patienten, die ein Statin in der höchsten verträglichen Dosis und begleitend dazu zum Teil einen weiteren Lipidsenker erhielten (308 Teilnehmer in der mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen und 76 in der mit 75 mg alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 156 in der Placebogruppe), sowie 252 Patienten, die kein Statin erhielten (davon 144 in der mit 300 mg Alirocumab einmal alle 4 Wochen und 37 in der mit 75 mg einmal alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 71 in der Placebogruppe). Die Patienten erhielten entweder Alirocumab in einer Dosierung von 300 mg einmal alle 4 Wochen oder 75 mg einmal alle 2 Wochen oder Placebo, jeweils zusätzlich zu ihrer bestehenden lipidsenkenden Therapie (Statin, sonstiger Lipidsenker oder nur Diät). Der Anteil der Patienten, deren kardiovaskuläres Risiko als hoch oder sehr hoch eingestuft wurde und die ihr LDL-C-Ziel nicht erreichten, betrug insgesamt 71,6%. In den Alirocumab-Behandlungsgruppen wurde in Woche 12 die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen angepasst, wenn der LDL-C-Spiegel ≥1,81 mmol/l bzw. ≥2,59 mmol/l betrug (je nach kardiovaskulärer Risikokategorie) oder wenn der LDL-C-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um weniger als 30% zurückgegangen war.
• +In der Kohorte der Patienten unter Statin-Basistherapie betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 2,91 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -55,3% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +1,1% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 77,3% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <1,81 mmol/l erreicht, verglichen mit 9,3% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,8% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,1% unter Placebo. Die mittlere therapeutische Differenz zwischen den Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -58,7% für Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen (97,5%-KI: -65,0%, -52,4%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt werden, wurde die Dosis bei 56 (19,3%) der 290 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere LDL-C-Senkung um 25,4% zu verzeichnen.
• +In der Kohorte der Patienten, die nicht begleitend Statine einnahmen, betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 3,67 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,4% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +0,3% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 65,2% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <70 mg/dl erreicht, verglichen mit 2,8% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -52,7% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,3% unter Placebo. Die mittlere therapeutische Differenz zwischen den Behandlungsgruppen (Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen versus Placebo) im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -52,4% (97,5%-KI: -59,8%, -45,0%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt wurden, wurde die Dosis bei 19 (14,7%) der 129 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere mittlere LDL-C-Senkung um 7,3% zu verzeichnen.
• -Multizentrische placebokontrollierte doppelblinde Studie bei 18 924 Erwachsenen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (9462 erhielten Alirocumab und 9462 Placebo). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 33 Monate (2,8 Jahre). Alle Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder Alirocumab 75 mg oder Placebo alle zwei Wochen. Im zweiten Monat wurde bei denjenigen Patienten, deren Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst worden war und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,65 mmol/l (25 mg/dl) hatten, die Dosis von 150 mg alle zwei Wochen auf 75 mg alle zwei Wochen gesenkt. Diejenigen Patienten, die 75 mg alle zwei Wochen erhielten und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,39 mmol/l (15 mg/dl) hatten, wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Von 9451 Patienten unter Alirocumab wurde bei etwa 2615 (27,7%) die Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst. Von diesen 2615 Patienten wurden nachfolgend 805 (30,8%) auf eine Dosis von 75 mg alle zwei Wochen umgestellt. Insgesamt 730 von 9451 Patienten (7,7%) wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Eine Unterbrechung der Behandlung erfolgte bei 14,2% der Patienten in der Alirocumab-Gruppe und 15,8% in der Placebogruppe. Insgesamt wurden 99,5% aller Patienten bezüglich des Überlebens bis zum Ende der Studie nachbeobachtet.
• +Multizentrische placebokontrollierte doppelblinde Studie bei 18'924 Erwachsenen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (9462 erhielten Alirocumab und 9462 Placebo). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 33 Monate (2,8 Jahre). Alle Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder Alirocumab 75 mg oder Placebo alle zwei Wochen. Im zweiten Monat wurde bei denjenigen Patienten, deren Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst worden war und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,65 mmol/l (25 mg/dl) hatten, die Dosis von 150 mg alle zwei Wochen auf 75 mg alle zwei Wochen gesenkt. Diejenigen Patienten, die 75 mg alle zwei Wochen erhielten und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,39 mmol/l (15 mg/dl) hatten, wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Von 9451 Patienten unter Alirocumab wurde bei etwa 2615 (27,7%) die Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst. Von diesen 2615 Patienten wurden nachfolgend 805 (30,8%) auf eine Dosis von 75 mg alle zwei Wochen umgestellt. Insgesamt 730 von 9451 Patienten (7,7%) wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Eine Unterbrechung der Behandlung erfolgte bei 14,2% der Patienten in der Alirocumab-Gruppe und 15,8% in der Placebogruppe. Insgesamt wurden 99,5% aller Patienten bezüglich des Überlebens bis zum Ende der Studie nachbeobachtet.
• - Alirocumab (N = 9462) n (%) Placebo (N = 9462) n (%) Hazard Ratio (95-%-KI)a p-Wertb
• + Alirocumab (N = 9462) n (%) Placebo (N = 9462) n (%) Hazard Ratio (95%-KI)a p-Wertb
• -Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die mittleren Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85 %, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.
• +Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die medianen Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85%, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.
• -Die monatliche Gesamtexposition war unter der Behandlung mit 300 mg alle 4 Wochen war vergleichbar mit der unter 150 mg alle 2 Wochen. Die Schwankungen bei der Cmax und der Restkonzentration waren beim vierwöchentlichen Dosisschema grösser. Der Gleichgewichtszustand wurde nach 2 bis 3 Dosen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von maximal dem Zweifachen.
• +Die monatliche Gesamtexposition unter der Behandlung mit 300 mg alle 4 Wochen war vergleichbar mit der unter 150 mg alle 2 Wochen. Die Schwankungen bei der Cmax und der Restkonzentration waren beim vierwöchentlichen Dosisschema grösser. Der Gleichgewichtszustand wurde nach 2 bis 3 Dosen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von maximal dem Zweifachen.
• -Linearität/Nicht-Linearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht einen leichten Einfluss auf die Alirocumab-Exposition hat, wahrscheinlich ohne Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition (AUC0-14T) im Steady State war bei Patienten, die über 100 kg wogen, verglichen mit Patienten, die zwischen 50 kg und 100 kg wogen, bei Dosierungen von 75 und 150 mg alle zwei Wochen um 29% bzw. 36% verringert.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht einen leichten Einfluss auf die Alirocumab-Exposition hat, wahrscheinlich ohne Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition (AUC0-14T) im Steady State war bei Patienten, die über 100 kg wogen, verglichen mit Patienten, die zwischen 50 kg und 100 kg wogen, bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle zwei Wochen um 29% bzw. 36% verringert.
• -In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor.
• +In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer schweren Leberinsuffizienz vor.
• -Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht oder mässig eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor.
• +Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leichte oder mässige Einschränkung der Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz vor.
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition bei japanischen und weissen Probanden.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition zwischen japanischen und weissen Probanden.
• -Es wurden keine Studien hinsichtlich Genotoxizität und Mutagenizität durchgeführt.
• -Karzinogenität
• -Es wurden keine Studien hinsichtlich Karzinogenizität durchgeführt.
• +Es wurden keine Studien hinsichtlich Genotoxizität und Mutagenität durchgeführt.
• +Kanzerogenität
• +Es wurden keine Studien hinsichtlich Kanzerogenität durchgeführt.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Affen deuteten darauf hin, dass Alirocumab, wie andere IgG-Antikörper, die Plazentaschranke überwindet.
• -Bei Affen gab es keine schädlichen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität (zum Beispiel Östrus-Zyklizität, Hodenvolumen, Ejakulatvolumen, Spermienbeweglichkeit oder Gesamtspermienzahl pro Ejakulat) und in allen bei Ratten oder Affen durchgeführten Toxizitätsstudien keinerlei Alirocumab-bedingte abnormale anatomische, pathologische oder histopathologische Befunde in reproduktiven Geweben.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Affen deuteten darauf hin, dass Alirocumab, wie andere IgG-Antikörper, die Plazentaschranke passiert.
• +Bei Affen gab es keine schädlichen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilität (zum Beispiel Östrus-Zyklizität, Hodenvolumen, Ejakulatvolumen, Spermienbeweglichkeit oder Gesamtspermienzahl pro Ejakulat) und in allen bei Ratten oder Affen durchgeführten Toxizitätsstudien keinerlei Alirocumab-bedingten abnormalen anatomischen, pathologischen oder histopathologischen Befunde in reproduktiven Geweben.
• -Praluent darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -November 2020
• +Oktober 2022.