• -Wirkstoff: Alirocumab*.
• -Hilfsstoffe: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +Wirkstoffe
• +Alirocumab*.
• +Hilfsstoffe
• +Histidinum, Histidinum hydrochloridum monohydricum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Praluent 75 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Jede 1-ml-Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• -Praluent 150 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Jede 1-ml-Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• -Praluent 75 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Jeder 1-ml-Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• -Praluent 150 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Jeder 1-ml-Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• -Praluent ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis, mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, oder mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, welche eine zusätzliche Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) Senkung benötigen.
• -Die Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
• +Praluent ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis, mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien, bei Erwachsenen mit Hypercholesterinämie (einschliesslich heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie), welche eine zusätzliche Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) Senkung benötigen.
• +Praluent ist zur Verminderung des Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse (Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung) bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko indiziert.
• +Zur Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Mortalität, siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen».
• +Übliche Dosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Praluent beträgt 75 mg alle 2 Wochen. Der LDL-C-Spiegel sollte 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung untersucht Praluent werden.
• +Die Dosis kann auf 150 mg einmal alle 2 Wochen oder 300 mg einmal alle 4 Wochen erhöht werden.
• +Wenn die LDL-C-Senkung unter 300 mg alle 4 Wochen nicht ausreichend ist, kann die Dosis bis auf die Maximaldosis von 150 mg einmal alle 2 Wochen erhöht werden.
• +Praluent wird subkutan injiziert.
• -Dosierung
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Praluent beträgt 75 mg. Diese Dosis kann bis auf die Maximaldosis von 150 mg erhöht werden, wenn die LDL-C-Senkung nicht ausreichend ist. Der LDL-C-Spiegel kann 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung untersucht und die Dosis von Praluent entsprechend angepasst werden. Praluent wird einmal alle zwei Wochen subkutan injiziert.
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die vergessene Injektion so bald wie möglich verabreicht werden und danach die Behandlung zwei Wochen nach dem Tag, an dem die Dosis vergessen wurde, fortsetzt werden.
• -Besondere Patientengruppen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Es ist keine Dosisanpassung je nach Körpergewicht des Patienten erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -K��rpergewicht
• -Es ist keine Dosisanpassung je nach Körpergewicht des Patienten erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +��ltere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn eine Dosis vergessen wurde, ist die vergessene Injektion so bald wie möglich nachzuholen und danach die Behandlung gemäss dem ursprünglichen Zeitplan fortzusetzen.
• +Für eine Dosis von 300 mg werden nacheinander zwei Injektionen zu je 150 mg an zwei unterschiedlichen Injektionsstellen verabreicht.
• -Allgemeine allergische Reaktionen, einschliesslich Pruritus, sowie seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn klinische Zeichen oder Symptome schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Praluent abgesetzt und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Allgemeine allergische Reaktionen, einschliesslich Pruritus, sowie seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung wurde das Auftreten von Angioödemen gemeldet. Wenn klinische Zeichen oder Symptome schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Praluent abgesetzt und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Es wird davon ausgegangen, dass Alirocumab wie die anderen IgG-Antikörper die Plazentaschranke (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») überwindet. Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Praluent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Praluent.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Es wird davon ausgegangen, dass Alirocumab wie die anderen IgG-Antikörper die Plazentaschranke (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») überwindet. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine direkte oder indirekte Toxizität hinsichtlich Schwangerschaft, Embryonal- undFötalentwicklung und/oder der post-natalen Entwicklung. Praluent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Praluent.
• -Das Sicherheitsprofil erwies sich bei Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und einer gemischten Dyslipidämie als vergleichbar. Zwischen den beiden im Phase-III-Programm verwendeten Dosierungen (75 mg alle zwei Wochen und 150 mg alle zwei Wochen) wurde kein Unterschied hinsichtlich des Sicherheitsprofils beobachtet.
• +Das Sicherheitsprofil erwies sich bei Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und einer gemischten Dyslipidämie als vergleichbar.
• +Zwischen den beiden im Phase-III-Programm verwendeten Dosierungen (75 mg alle zwei Wochen und 150 mg alle zwei Wochen) wurde kein Unterschied hinsichtlich des Sicherheitsprofils beobachtet.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in kontrollierten Studien bei mit Alirocumab behandelten Patienten berichtet:
• -Tabelle 1 – Unerwünschte Wirkungen bei mit Alirocumab in kontrollierten Studien behandelten Patienten
• -Systemorganklasse Häufig (≥1/100, <1/10) Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• -Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Symptome im Bereich der oberen AtemwegeaRhinopharyngitisBronchitisSinusitisHusten
• -Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb
• -Durch den Eingriff bedingte Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen Kontusionen
• -Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen MyalgieMuskelkrämpfeMuskuloskelettale Schmerzen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Urtikaria,nummuläres Ekzem
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall
• -Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Harnwegsinfektionen
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in gepoolten kontrollierten Studien bei mit Alirocumab behandelten Patienten berichtet:
• +Die Nebenwirkungen werden nach Systemorganklasse und in absteigender Häufigkeit aufgeführt; hierbei gelten die folgenden Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Tabelle 1 – Unerwünschte Wirkungen bei mit Alirocumab in gepoolten kontrollierten Phase-III-Studien behandelten Patienten
• +Systemorganklasse Häufig Selten
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Symptome im Bereich der oberen Atemwegea Rhinopharyngitis Bronchitis Sinusitis Husten
• +Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb
• +Durch den Eingriff bedingte Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen Kontusionen
• +Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen Myalgie Muskelkrämpfe Muskuloskelettale Schmerzen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Urtikaria, nummuläres Ekzem
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall
• +Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Harnwegsinfektionen
• +Die Häufigkeitsangaben zu unerwünschten Wirkungen in Tabelle 1 entsprechen den Daten der gepoolten kontrollierten klinischen Phase-III-Studien sowie der Studie ODYSSEY OUTCOMES.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Häufigkeit von Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung beobachtet wurden, kann nicht bestimmt werden, da es sich um Spontanmeldungen handelte. Daher wird die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen als «unbestimmt» bezeichnet.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Selten: grippeähnliche Beschwerden.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Unbestimmte Häufigkeit: Angioödem.
• -Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle einschliesslich Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatome wurden bei 6,1% der mit Alirocumab behandelten Patienten gegenüber 4,1% in der Kontrollgruppe berichtet. Die Abbruchrate aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle war bei beiden Gruppen vergleichbar (0,2% in der Alirocumab-Gruppe versus 0,4% in der Kontrollgruppe).
• +Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle einschliesslich Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatome wurden bei 6,1% der mit Alirocumab behandelten Patienten gegenüber 4,1% in der Kontrollgruppe berichtet. Die Abbruchrate aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle war bei beiden Gruppen vergleichbar (0,2% in der Alirocumab-Gruppe versus 0,4% in der Kontrollgruppe). In der kardiovaskulären Endpunktstudie (ODYSSEY OUTCOMES) traten Reaktionen an der Injektionsstelle bei den mit Alirocumab behandelten Patienten ebenfalls häufiger auf als bei den Patienten, die Placebo erhielten (3,8% unter Alirocumab versus 2,1% unter Placebo).
• -LDL-C-Werte <0,65 mmol/l
• -In kontrollierten Studien hatten 796 von 3'340 (23,8%) mit Praluent behandelten Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3'340 (8,6%) mit Praluent behandelten Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten. Es wurden keine speziellen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen LDL-C-Werten festgestellt.
• +In der kardiovaskulären Endpunktstudie (ODYSSEY OUTCOMES) traten allgemeine allergische Reaktionen bei den mit Alirocumab behandelten Patienten vergleichbar häufig auf wie bei den Patienten, die Placebo erhielten (7,9% unter Alirocumab versus 7,8% unter Placebo). Bei der Auftretenshäufigkeit von Pruritus war kein Unterschied festzustellen.
• +Studie zur Verabreichung alle 4 Wochen
• +Das Sicherheitsprofil bei den Patienten, die mit der Dosierung von 300 mg alle 4 Wochen (einmal monatlich) behandelt wurden, war vergleichbar wie im klinischen Studienprogramm für die Dosierung von 150 mg alle 2 Wochen beschrieben. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle wurden mit einer Häufigkeit von 16,6% in der Gruppe der mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten und 7,9% in der Placebogruppe beobachtet. Die mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten erhielten im Wechsel mit den Alirocumab-Spritzen jeweils eine Placebo-Injektion, um die Verblindung bezüglich der Injektionshäufigkeit aufrechtzuerhalten. Wenn man diejenigen Reaktionen an der Injektionsstelle ausklammert, die nach den Placeboinjektionen auftraten, beträgt die Häufigkeit solcher Reaktionen in der Behandlungsgruppe 11,8%. Die Rate vorzeitiger Therapieabbrüche aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle betrug 0,7% in der Gruppe der mit 300 mg alle 4 Wochen behandelten Patienten und 0% in der Placebogruppe.
• +Niedrige LDL-C-Werte <0,65 mmol/l
• +Die Studien zu Alirocumab haben zwar keine unerwünschten Auswirkungen von sehr niedrigen LDL-Cholesterinwerten gezeigt, doch die Langzeitfolgen solcher Werte sind nicht bekannt. In Publikationen von genetischen sowie klinischen Studien und Beobachtungsstudien zu lipidsenkenden Therapien sind niedrigere LDL-C-Werte mit einem erhöhten Risiko, an Diabetes zu erkranken, in Zusammenhang gebracht worden.
• +In kontrollierten Studien zur Verabreichung alle 2 Wochen hatten 796 von 3 340 (23,8%) mit Praluent behandelten Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3 340 (8,6%) mit Praluent behandelten Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten.
• +In der Studie zur Beurteilung der 4-wöchentlichen Anwendung hatten 113 (24,7%) der 458 Patienten, die mit 300 mg alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen behandelt wurden, zweimal nacheinander berechnete LDL-C-Werte von <0,65 mmol/l, und 45 (9,8%) der 458 Patienten hatten zwei aufeinanderfolgende berechnete LDL-C-Werte von <0,39 mmol/l.
• +Es wurden keine speziellen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen LDL-C-Werten festgestellt.
• -Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. In Phase-III-Studien zeigten 4,8% der mit Alirocumab behandelten Patienten eine therapiebedingte ADA-Reaktion, im Vergleich zu 0,6% in der Kontrollgruppe (Placebo oder Ezetimib). Die Mehrzahl der Patienten zeigte vorübergehende ADA-Reaktionen mit niedrigen Titern und ohne neutralisierende Aktivität. Patienten mit positivem ADA-Status zeigten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten keinen Unterschied hinsichtlich Alirocumab-Exposition, Wirksamkeit oder Sicherheit, mit Ausnahme eines höheren Auftretens von Reaktionen an der Injektionsstelle. Nur 1,2% der Patienten wiesen neutralisierende Antikörper (NAb) auf, alle in der Alirocumab-Gruppe. Die meisten dieser Patienten hatten nur eine einzige positive NAb-Probe. Nur 10 Patienten (0,3%) hatten zwei oder mehr NAb-positive Proben. Die Daten lassen nicht auf eine Korrelation zwischen der Anwesenheit neutralisierender Antikörper und der Sicherheit oder Wirksamkeit hinsichtlich der LDL-C-Senkung schliessen.
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. In der Studie ODYSSEY OUTCOMES traten bei 5,5% der mit Alirocumab in einer Dosierung von 75 mg und/oder 150 mg alle 2 Wochen behandelten Patienten nach Behandlungsbeginn Antikörper gegen den Wirkstoff (ADA; Anti-Drug-Antibodies) auf, im Vergleich zu 1,6% der Patienten, die Placebo erhielten; der Grossteil dieser Immunreaktionen war vorübergehender Natur.
• +Persistierende ADA traten bei 0,7% der Patienten unter Alirocumab und 0,4% der Patienten unter Placebo auf. Neutralisierende Antikörper (NAb) traten bei 0,5% der Patienten unter Alirocumab und 0,1% der Patienten unter Placebo auf.
• +Die Antikörper gegen den Wirkstoff (einschliesslich NAb) lagen in geringen Titern vor und schienen keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Wirksamkeit oder Sicherheit von Alirocumab zu haben, abgesehen von einer erhöhten Rate von Reaktionen an der Injektionsstelle bei den Patienten mit unter der Therapie aufgetretenen ADA im Vergleich zu den Patienten ohne ADA (7,5% versus 3,6%). Die langfristigen Folgen einer Fortführung der Behandlung mit Alirocumab bei Vorliegen von ADA sind nicht bekannt.
• +In einem Pool von zehn placebo- oder aktiv kontrollierten Studien zu Alirocumab 75 mg und/oder 150 mg alle zwei Wochen sowie einer separaten klinischen Studie zu Alirocumab 75 mg alle zwei Wochen oder 300 mg alle vier Wochen (mit einer Dosisanpassung auf 150 mg alle zwei Wochen bei bestimmten Patienten) war die Nachweishäufigkeit von ADA und NAb vergleichbar mit den weiter oben wiedergegebenen Werten in der Studie ODYSSEY OUTCOMES.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -ATC-Code: C10A
• +ATC-Code
• +C10AX14
• -Die Wirksamkeit von Praluent wurde in fünf placebokontrollierten Doppelblindstudien bei 3'499 Patienten untersucht; 54% wiesen keine familiäre Hypercholesterinämie auf, sondern litten unter einer diagnostizierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Alle Patienten erhielten ein Statin in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien. Die Dauer der Studien betrug mindestens 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.
• +Zusammenfassung der Phase-III-Studien zur Anwendung von 75 mg und/oder 150 mg alle 2 Wochen
• +Die Wirksamkeit von Praluent wurde in fünf placebokontrollierten Doppelblindstudien bei 3 499 Patienten untersucht; 54% wiesen keine familiäre Hypercholesterinämie auf, sondern litten unter einer diagnostizierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Alle Patienten erhielten ein Statin in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien. Die Dauer der Studien betrug mindestens 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.
• -Studie 1 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (1'553 Patienten) oder Placebo (788 Patienten) erhielten. Alle Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 18–89 Jahre), 38% waren Frauen, 93% kaukasischer Herkunft, 3% afrikanischer Herkunft und 5% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 69% der Patienten keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung, 18% hatten eine HeFH. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,16 mmol/l.
• +Studie 1 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (1 553 Patienten) oder Placebo (788 Patienten) erhielten. Alle Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 18–89 Jahre), 38% waren Frauen, 93% kaukasischer Herkunft, 3% afrikanischer Herkunft und 5% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 69% der Patienten keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung, 18% hatten eine HeFH. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,16 mmol/l.
• +aDifferenz = Praluent minus Placebo b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog.
• +
• -a Differenz = Praluent minus Placebo
• -b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog.
• +aDifferenz = Praluent minus Placebo b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog. c Bei 196 (42%) der 469 Patienten, die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
• -a Differenz = Praluent minus Placebo
• -b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog.
• -c Bei 196 (42%) der 469 Patienten, die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
• +Zusammenfassung der Phase- III-Studien zur Anwendung alle 4 Wochen
• +Studie CHOICE I
• +Multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie über einen Zeitraum von 48 Wochen bei 540 Patienten, die ein Statin in der höchsten verträglichen Dosis und begleitend dazu zum Teil einen weiteren Lipidsenker erhielten (308 Teilnehmer in der mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen und 76 in der mit 75 mg alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 156 in der Placebogruppe), sowie 252 Patienten, die kein Statin erhielten (davon 144 in der mit 300 mg Alirocumab einmal alle 4 Wochen und 37 in der mit 75 mg einmal alle 2 Wochen behandelten Gruppe sowie 71 in der Placebogruppe). Die Patienten erhielten entweder Alirocumab in einer Dosierung von 300 mg einmal alle 4 Wochen oder 75 mg einmal alle 2 Wochen oder Placebo, jeweils zusätzlich zu ihrer bestehenden lipidsenkenden Therapie (Statin, sonstiger Lipidsenker oder nur Diät). Der Anteil der Patienten, deren kardiovaskuläres Risiko als hoch oder sehr hoch eingestuft wurde und die ihr LDL-C-Ziel nicht erreichten, betrug insgesamt 71,6%. In den Alirocumab-Behandlungsgruppen wurde in Woche 12 die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen angepasst, wenn der LDL-C-Spiegel ≥1,81 mmol/l bzw. ≥2,59 mmol/l mg/dl betrug (je nach kardiovaskulärer Risikokategorie) oder wenn der LDL-C-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert um weniger als 30% zurückgegangen war.
• +In der Kohorte der Patienten unter Statin-Basistherapie betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 2,91 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -55,3% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +1,1% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 77,3% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <1,81 mmol/l erreicht, verglichen mit 9,3% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,8% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,1% unter Placebo. Der mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -58,7% für Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen (97,5-%-KI: -65,0%, -52,4%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt werden, wurde die Dosis bei 56 (19,3%) der 290 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere LDL-C-Senkung um 25,4% zu verzeichnen.
• +In der Kohorte der Patienten, die nicht begleitend Statine einnahmen, betrug der mittlere LDL-C-Wert zu Studienbeginn 3,67 mmol/l. In Woche 12 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -58,4% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen, verglichen mit +0,3% unter Placebo. In Woche 12 (vor der Dosisanpassung) hatten 65,2% der Patienten, die mit 300 mg Alirocumab alle 4 Wochen behandelt wurden, einen LDL-C-Wert <70 mg/dl erreicht, verglichen mit 2,8% der Patienten aus der Placebogruppe. In Woche 24 belief sich die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts (ITT-Analyse) gegenüber Studienbeginn auf -52,7% unter Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen, verglichen mit -0,3% unter Placebo. Der mittlere Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen (Alirocumab 300 mg einmal alle 4 Wochen/150 mg alle 2 Wochen versus Placebo) im Hinblick auf die Veränderung des LDL-C-Werts von Studienbeginn bis Woche 24 betrug -52,4% (97,5-%-KI: -59,8%, -45,0%; p <0,0001). Von den Patienten, die länger als 12 Wochen behandelt werden, wurde die Dosis bei 19 (14,7%) der 129 mit 300 mg einmal alle 4 Wochen behandelten Patienten auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert. In der Untergruppe der Patienten, deren Dosis in Woche 12 auf 150 mg einmal alle 2 Wochen geändert wurde, war in Woche 24 eine weitere LDL-C-Senkung um 7,3% zu verzeichnen.
• +Studie ODYSSEY OUTCOMES
• +Multizentrische placebokontrollierte doppelblinde Studie bei 18 924 Erwachsenen mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko (9462 erhielten Alirocumab und 9462 Placebo). Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 33 Monate (2,8 Jahre). Alle Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 1:1 entweder Alirocumab 75 mg oder Placebo alle zwei Wochen. Im zweiten Monat wurde bei denjenigen Patienten, deren Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst worden war und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,65 mmol/l (25 mg/dl) hatten, die Dosis von 150 mg alle zwei Wochen auf 75 mg alle zwei Wochen gesenkt. Diejenigen Patienten, die 75 mg alle zwei Wochen erhielten und die bei zwei aufeinanderfolgenden Messungen einen LDL-C-Wert unter 0,39 mmol/l (15 mg/dl) hatten, wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Von 9451 Patienten unter Alirocumab wurde bei etwa 2615 (27,7%) die Dosis auf 150 mg alle zwei Wochen angepasst. Von diesen 2615 Patienten wurden nachfolgend 805 (30,8%) auf eine Dosis von 75 mg alle zwei Wochen umgestellt. Insgesamt 730 von 9451 Patienten (7,7%) wurden verblindet auf Placebo umgestellt und weiterhin in der Alirocumab-Gruppe untersucht. Eine Unterbrechung der Behandlung erfolgte bei 14,2% der Patienten in der Alirocumab-Gruppe und 15,8% in der Placebogruppe. Insgesamt wurden 99,5% aller Patienten bezüglich des Überlebens bis zum Ende der Studie nachbeobachtet.
• +Das erste ACS-Ereignis war bei 83,2% der Patienten ein Myokardinfarkt (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) und bei 16,8% der Patienten eine instabile Angina pectoris.
• +Alirocumab bewirkte eine signifikante Verminderung des Risikos für den primären kombinierten Endpunkt (bestehend aus Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem oder nicht-tödlichem ischämischem Schlaganfall oder instabiler Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung). Signifikante Senkungen waren bei individuellen Komponenten des primären Endpunkts (nicht-tödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nicht-tödlicher ischämischer Schlaganfall sowie instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung) ausser bei dem durch koronare Herzkrankheit bedingten Tod zu verzeichnen (siehe Tabelle 4).
• +Tabelle 4 – Wirksamkeit von Alirocumab in der Studie ODYSSEY OUTCOMES (Gesamtpopulation)
• + Alirocumab (N = 9462) n (%) Placebo (N = 9462) n (%) Hazard Ratio (95-%-KI)a p-Wertb
• +Primärer Endpunkt: kombinierter Endpunkt aus Tod durch koronare Herzkrankheit, nicht-tödlichem Myokardinfarkt, tödlichem oder nicht-tödlichem ischämischem Schlaganfall sowie instabiler Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung 903 (9,5) 1052 (11,1) 0,85 (0,78–0,93) 0,0003
• +Tod durch koronare Herzkrankheit 205 (2,2) 222 (2,3) 0,92 (0,76–1,11) 0,38
• +Nicht-tödlicher Myokardinfarkt 626 (6,6) 722 (7,6) 0,86 (0,77–0,96) 0,006c
• +Ischämischer Schlaganfall (tödlich oder nicht-tödlich) 111 (1,2) 152 (1,6) 0,73 (0,57–0,93) 0,01c
• +Instabile Angina pectoris mit erforderlicher Hospitalisierung 37 (0,4) 60 (0,6) 0,61 (0,41–0,92) 0,02c
• +Gesamtmortalität 334 (3,5) 392 (4,1) 0,85 (0,73–0,98) 0,0261 c
• +
• +a Auf der Grundlage eines Cox-Modells
• +b Zweiseitiger Log-Rank-Test
• +c Nominale Signifikanz
• -Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die mittleren Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85%, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.
• -Nach der Applikation von 75 mg und 150 mg wurde der Steady State nach zwei bis fünf Dosen mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa dem Zweifachen erreicht.
• +Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die mittleren Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85 %, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.
• +Nach der Applikation von 75 mg und 150 mg wurde der Steady State nach 2 bis 3 Dosen mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa dem Zweifachen erreicht.
• +Die monatliche Gesamtexposition war unter der Behandlung mit 300 mg alle 4 Wochen war vergleichbar mit der unter 150 mg alle 2 Wochen. Die Schwankungen bei der Cmax und der Restkonzentration waren beim vierwöchentlichen Dosisschema grösser. Der Gleichgewichtszustand wurde nach 2 bis 3 Dosen erreicht, mit einem Akkumulationsverhältnis von maximal dem Zweifachen.
• +
• -Biotransformation
• +Metabolismus
• -Besondere Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ging das Alter mit einem kleinen Unterschied bei der Alirocumab-Exposition im Steady State einher, wahrscheinlich ohne Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition im Steady State (AUC0-14T) bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle 2 Wochen war bei Patienten über 75 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren um 10% bis 36% erhöht.
• -Geschlecht
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab.
• -Ethnische Zugehörigkeit
• -Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition bei japanischen und weissen Probanden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht oder mässig eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor.
• +Leberfunktionsstörungen
• +In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht oder mässig eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor.
• +Ältere Patienten
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ging das Alter mit einem kleinen Unterschied bei der Alirocumab-Exposition im Steady State einher, wahrscheinlich ohne Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition im Steady State (AUC0-14T) bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle 2 Wochen war bei Patienten über 75 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren um 10% bis 36% erhöht.
• +Genetische Polymorphismen
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition bei japanischen und weissen Probanden.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab.
• +
• -Es wurden keine Studien hinsichtlich Karzinogenität, Mutagenizität und Genotoxizität durchgeführt.
• +Mutagenität
• +Es wurden keine Studien hinsichtlich Genotoxizität und Mutagenizität durchgeführt.
• +Karzinogenität
• +Es wurden keine Studien hinsichtlich Karzinogenizität durchgeführt.
• +Reproduktionstoxizität
• +
• -Lagerungshinweise
• -Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.
• -Die Spritze oder den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Nicht hoher Hitze aussetzen.
• -Nicht länger als 24 Stunden ausserhalb des Kühlschranks bei Temperaturen unterhalb von 25 °C aufbewahren.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Nicht einfrieren.
• +Praluent kann lichtgeschützt bis maximal 30 Tage ausserhalb des Kühlschranks bei Temperaturen von höchstens + 25 °C aufbewahrt werden. Nach der Entnahme aus dem Kühlschrank ist das Medikament innerhalb von 30 Tagen zu verwenden oder zu entsorgen.
• +Den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht extremer Hitze aussetzen.
• -65661, 65882 (Swissmedic).
• +65882 (Swissmedic)
• -75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packungen mit 1, 2 oder 6 Spritzen (B)
• -150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packungen mit 1, 2 oder 6 Spritzen (B)
• -75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen: Packungen mit 2 oder 6 Pens (B)
• -150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen: Packungen mit 2 oder 6 Pens (B)
• +75 mg Injektionslösung im Fertigpen: Packungen mit 1, 2 oder 6* Pens (B)
• +150 mg Injektionslösung im Fertigpen: Packungen mit 2 oder 6* Pens (B)
• +Es werden nicht alle Packungsgrössen in Verkehr gebracht.
• +* Zurzeit nicht im Handel
• -sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.
• +sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE
• -April 2016.
• +November 2020