• -Composition
• -Principe actif: alirocumab*.
• -Excipients: Histidinum, Saccharum, Polysorbatum 20, Aqua ad iniectabilia.
• -* L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain (isotype IgG1) qui cible la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK 9). L'alirocumab est produit par la technologie de l'ADN recombinant dans une culture en suspension de cellules d'ovaires de hamster chinois.
• -Forme galénique et quantité de principe actif par unité
• -Praluent 75 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: chaque seringue pré-remplie à usage unique d'1 ml contient 75 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Praluent 150 mg, solution pour injection en seringue pré-remplie: chaque seringue pré-remplie à usage unique d'1 ml contient 150 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Praluent 75 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: chaque stylo pré-rempli à usage unique d'1 ml contient 75 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Praluent 150 mg, solution pour injection en stylo pré-rempli: chaque stylo pré-rempli à usage unique d'1 ml contient 150 mg d'alirocumab destiné à être administré par voie sous-cutanée.
• -Indications/Possibilités d’emploi
• -Praluent est indiqué en complément d'un régime alimentaire et d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, chez l'adulte présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale sévère ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste et nécessitant une réduction complémentaire du cholestérol à lipoprotéines de basse densité (LDL-C).
• -L'effet de Praluent sur la morbidit�� et la mortalit�� cardiovasculaires n'a pas été déterminé.
• -Posologie/Mode d’emploi
• -Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
• -Posologie
• -La dose initiale recommandée de Praluent est de 75 mg. Cette dose peut être augmentée jusqu'à la dose maximale de 150 mg si la réduction du LDL-C est insuffisante. Le taux de LDL-C peut être évalué 4 à 8 semaines après le début du traitement et la dose peut être ajustée en conséquence. Praluent est administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 2 semaines.
• -En cas d'oubli d'une dose, le patient doit s'administrer l'injection dès que possible et reprendre ensuite le traitement deux semaines suivant le jour de la dose oubliée.
• -Populations particulières
• -Population pédiatrique
• -L'innocuité et l'efficacité de Praluent chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.
• -Sujets âgés
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance hépatique
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Insuffisance rénale
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Poids
• -Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du poids du patient (voir section «Pharmacocinétique»).
• -Mode d'administration
• -Praluent est injecté par voie sous-cutanée dans la cuisse, l'abdomen ou la partie supérieure du bras.
• -Il est recommandé de changer de site d'injection à chaque nouvelle injection.
• -Praluent ne doit pas être injecté dans des zones affectées par une maladie de peau active ou une blessure, telles que des coups de soleil, éruptions, inflammations ou infections cutanées.
• -Praluent ne doit pas être co-administré avec d'autres médicaments injectables sur le même site d'injection.
• -Précautions à prendre avant de manipuler ou d'administrer le médicament
• -La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle. Si la solution est décolorée ou contient des matières particulaires visibles, elle ne doit pas être utilisée.
• -Après une formation sur la bonne technique d'injection sous-cutanée par un professionnel de santé, le patient peut s'injecter lui-même Praluent ou un soignant ou un accompagnant peut le lui administrer.
• -Laisser Praluent atteindre la température ambiante avant toute utilisation. Une fois à température ambiante, Praluent doit être utilisé aussi vite que possible.
• -Contre-indications
• -Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la section «Composition».
• -Pour connaître les contre-indications liées aux statines concomitantes ou à d'autres hypolipémiants, se reporter à l'information professionnelle du produit respectif en vigueur.
• -Mises en garde et précautions
• -Des réactions allergiques générales, y compris le prurit, ainsi que des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été signalées dans des essais cliniques (voir section «Effets indésirables»). Si des signes ou des symptômes de réactions allergiques graves apparaissent, il est nécessaire d'arrêter le traitement par Praluent et de commencer un traitement symptomatique approprié (voir section «Contre-indications»).
• -Interactions
• -Effets de l'alirocumab sur d'autres médicaments
• -Comme l'alirocumab est un produit biologique, on ne s'attend à aucun effet pharmacocinétique sur d'autres médicaments. Dans les essais cliniques où l'alirocumab a été administré en association avec l'atorvastatine ou la rosuvastatine, aucune modification importante des concentrations de statine n'a été observée lors d'une administration répétée d'alirocumab, ce qui indique que les enzymes cytochromes P450 (principalement CYP3A4 et CYP2C9) et les protéines de transport, telles que la P-gp et l'OATP, n'ont pas été affectés par l'alirocumab.
• -Effets d'autres médicaments sur l'alirocumab
• -Les statines et autres hypolipémiants sont connus pour accroître la production de la PCSK9, la protéine que cible l'alirocumab. Étant donné qu'un composant de la clairance de l'alirocumab est médié par la cible, une augmentation de la cible pourrait entraîner une exposition réduite à l'alirocumab. Cependant, cet effet n'a pas d'influence sur la durée de l'efficacité lorsque l'alirocumab est administré toutes les deux semaines.
• -Grossesse/Allaitement
• -Grossesse
• -Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Praluent chez la femme enceinte. On s'attend à ce que l'alirocumab, tout comme les autres anticorps IgG, franchisse la barrière placentaire (voir section «Données précliniques»). Les essais réalisés sur les animaux n'indiquent pas d'effets néfastes directs ou indirects en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction et le développement (voir section «Données précliniques»). Praluent ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que l'état clinique de la patiente ne nécessite un traitement par Praluent.
• -Si Praluent est administré à des femmes en âge de procréer en même temps qu'une statine ou un autre médicament hypolipémiant (par ex. l'ézétimibe), le médecin prescripteur doit se référer à la rubrique «Grossesse» de l'information professionnelle des autres médicaments.
• -Pour une utilisation dans un traitement d'association avec une statine
• -Les statines sont contre-indiquées chez la femme enceinte. Se reporter au résumé des caractéristiques du produit respectif en vigueur.
• -Allaitement
• -On ne sait pas si l'alirocumab est excrété dans le lait humain. Étant donné que de nombreux médicaments et immunoglobulines sont excrétés dans le lait humain, un risque ne peut être exclu chez les nouveau-nés et nourrissons allaités.
• -Il convient de choisir entre interrompre l'allaitement, interrompre le traitement par Praluent ou ne pas instaurer de traitement par Praluent. Pour cela, il convient de tenir compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
• -Pour une utilisation dans un traitement d'association avec une statine
• -Les statines sont contre-indiquées chez la femme allaitante. Se reporter au résumé des caractéristiques du produit respectif en vigueur.
• -Fertilit��
• -Les essais réalisés sur des animaux n'ont révélé aucun effet indésirable sur les marqueurs de substitution de la fertilit�� (voir section «Données précliniques). Il n'existe aucune donnée relative aux effets indésirables sur la fertilit�� chez l'humain.
• -Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
• -La capacité de réaction et l'aptitude à la conduite et à l'utilisation d'outils et de machines peuvent être altérées en raison des effets indésirables possibles.
• -Effets indésirables
• -Résumé du profil d'innocuité
• -Le profil d'innocuité s'est avéré équivalent chez les patients présentant une hypercholestérolémie hétérozygote familiale sévère ou une maladie cardiovasculaire athérosclérotique cliniquement manifeste et chez les patients présentant une hypercholestérolémie primaire et une dyslipid��mie mixte. Aucune différence n'a été observée dans le profil d'innocuité entre les deux doses (75 mg toutes les deux semaines et 150 mg toutes les deux semaines) utilisées dans le programme de phase 3.
• -Liste récapitulative des réactions indésirables
• -Les réactions indésirables suivantes ont été signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées groupées:
• -Tableau 1 - Réactions indésirables signalées chez des patients traités par l'alirocumab dans des études contrôlées groupées
• -Classe d'organe/de système Fréquente (≥1/100, <1/10) Rare (≥1/10'000, <1/1000)
• -Affections du système immunitaire Hypersensibilité, vasculitis d'hypersensibilité
• -Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Symptômes des voies aériennes supérieuresaRhino-pharyngiteBronchiteSinusiteToux
• -Troubles généraux et anomalies au site d'administration Réactions au site d'injectionb
• -Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Contusions
• -Affections musculo-squelettiques et systémiques MyalgieSpasmes musculairesDouleurs musculosquelettiques
• -Affection de la peau et du tissu sous-cutané Prurit Urticaire, eczéma nummulaire
• -Affections gastro-intestinales Diarrhée
• -Affections du rein et des voies urinaires Infection des voies urinaires
• +Zusammensetzung
• +Wirkstoff: Alirocumab*.
• +Hilfsstoffe: Histidin, Saccharose, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.
• +* Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper (Isotyp IgG1), der an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. Alirocumab wird mittels rekombinanter DNA-Technologie aus einer Suspensionskultur von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters gewonnen.
• +Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Praluent 75 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Jede 1-ml-Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• +Praluent 150 mg, Injektionslösung in einer Fertigspritze: Jede 1-ml-Fertigspritze zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• +Praluent 75 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Jeder 1-ml-Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 75 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• +Praluent 150 mg, Injektionslösung in einem Fertigpen: Jeder 1-ml-Fertigpen zur einmaligen Anwendung enthält 150 mg Alirocumab zur subkutanen Verabreichung.
• +Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
• +Praluent ist indiziert begleitend zu einer Diät und zusätzlich zu einer maximal tolerierten Statin-Dosis, mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie, oder mit klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung, welche eine zusätzliche Low-Density-Lipoprotein-Cholesterin (LDL-C) Senkung benötigen.
• +Die Wirkung von Praluent auf die kardiovaskuläre Morbidit��t und Mortalit��t wurde bislang noch nicht nachgewiesen.
• +Dosierung/Anwendung
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• +Dosierung
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Praluent beträgt 75 mg. Diese Dosis kann bis auf die Maximaldosis von 150 mg erhöht werden, wenn die LDL-C-Senkung nicht ausreichend ist. Der LDL-C-Spiegel kann 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung untersucht und die Dosis von Praluent entsprechend angepasst werden. Praluent wird einmal alle zwei Wochen subkutan injiziert.
• +Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte die vergessene Injektion so bald wie möglich verabreicht werden und danach die Behandlung zwei Wochen nach dem Tag, an dem die Dosis vergessen wurde, fortsetzt werden.
• +Besondere Patientengruppen
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Praluent bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Körpergewicht
• +Es ist keine Dosisanpassung je nach Körpergewicht des Patienten erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
• +Art der Anwendung
• +Praluent wird subkutan in Oberschenkel, Bauch oder Oberarm injiziert.
• +Es wird empfohlen, die Einstichstelle bei jeder Injektion zu wechseln.
• +Praluent sollte nicht in Bereiche mit einer aktiven Hauterkrankung oder Verletzung, wie zum Beispiel Sonnenbrand, Hautausschläge, Entzündungen oder Hautinfektionen, injiziert werden.
• +Praluent darf nicht zusammen mit anderen injizierbaren Arzneimitteln an derselben Injektionsstelle angewendet werden.
• +Vorsichtsmassnahmen vor der Anwendung des Arzneimittels
• +Die Lösung sollte klar, farblos bis blassgelb sein. Wenn die Lösung verfärbt ist oder sichtbare Partikel enthält, sollte die Lösung nicht verwendet werden.
• +Nach entsprechender Instruktion in die richtige subkutane Injektionstechnik durch medizinisches Fachpersonal kann Praluent vom Patienten selbst oder von einer Pflege- oder Betreuungsperson injiziert werden.
• +Lassen Sie Praluent vor jeder Anwendung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach Erreichen der Raumtemperatur soll Praluent so bald wie möglich angewendet werden.
• +Kontraindikationen
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.
• +Für die Kontraindikationen der gleichzeitig verabreichten Statine oder anderen lipidmodifizierenden Therapien sollte die jeweils geltende Fachinformation des entsprechenden Produkts berücksichtigt werden.
• +Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
• +Allgemeine allergische Reaktionen, einschliesslich Pruritus, sowie seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen, wie Überempfindlichkeit, nummuläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden in klinischen Studien berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn klinische Zeichen oder Symptome schwerwiegender allergischer Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Praluent abgesetzt und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Interaktionen
• +Wirkung von Alirocumab auf andere Arzneimittel
• +Da es sich bei Alirocumab um ein biologisches Arzneimittel handelt, werden keine pharmakokinetischen Effekte auf andere Arzneimittel erwartet. In klinischen Studien, in denen Alirocumab zusammen mit Atorvastatin oder Rosuvastatin verabreicht wurde, wurden bei wiederholter Anwendung von Alirocumab keine wesentlichen Veränderungen der Statinkonzentrationen beobachtet. Dies deutet darauf hin, dass die Cytochrom-P450-Enzyme (hauptsächlich CYP3A4 und CYP2C9) und die Transportproteine wie P-gp und OATP von Alirocumab nicht beeinflusst wurden.
• +Wirkung von anderen Arzneimitteln auf Alirocumab
• +Von Statinen und anderen lipidmodifizierenden Therapien ist bekannt, dass sie die Expression von PCSK9, dem Zielprotein von Alirocumab, erhöhen. Da eine Komponente der Clearance von Alirocumab zielvermittelt ist, könnte eine Erhöhung von PCSK9 zu einer verringerten Exposition gegenüber Alirocumab führen. Dieser Effekt hat jedoch keinen Einfluss auf die Wirksamkeit, wenn Alirocumab alle zwei Wochen verabreicht wird.
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Praluent bei Schwangeren vor. Es wird davon ausgegangen, dass Alirocumab wie die anderen IgG-Antikörper die Plazentaschranke (siehe Abschnitt «Präklinische Daten») überwindet. Tierexperimentelle Studien ergaben hinsichtlich der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Praluent sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Patientin erfordert eine Behandlung mit Praluent.
• +Wird Praluent Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter gleichzeitig mit einem Statin oder einem anderen lipidmodifizierenden Arzneimittel (z.B. Ezetimib) verabreicht, sollte der Abschnitt «Schwangerschaft» in der Fachinformation der anderen Arzneimittel berücksichtigt werden.
• +Anwendung im Rahmen einer gleichzeitigen Therapie mit einem Statin
• +Statine sollten bei Schwangeren nicht angewendet werden. Siehe geltende Zusammenfassung der Merkmale des jeweiligen Arzneimittels.
• +Stillzeit
• +Es ist nicht bekannt, ob Alirocumab in die Muttermilch übergeht. Da zahlreiche Arzneimittel und Immunglobuline in die Muttermilch übergehen, kann bei Neugeborenen und gestillten Säuglingen ein Risiko nicht ausgeschlossen werden.
• +Es muss entschieden werden, ob entweder das Stillen oder die Behandlung mit Praluent zu unterbrechen ist, resp. keine Behandlung mit Praluent einzuleiten ist. Dabei sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter abzuwägen.
• +Anwendung im Rahmen einer gleichzeitigen Therapie mit einem Statin
• +Statine sollten bei stillenden Frauen nicht angewendet werden. Siehe geltende Zusammenfassung der Merkmale des jeweiligen Arzneimittels.
• +Fertilit��t
• +Tierexperimentelle Studien ergaben keine negativen Hinweise auf Beeinträchtigung der Fertilit��t (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es liegen keine Daten zu einer schädlichen Wirkung auf die Fertilit��t beim Menschen vor.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Das Reaktionsvermögen sowie die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen und Werkzeugen können aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen beeinträchtigt werden.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Das Sicherheitsprofil erwies sich bei Patienten mit schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder klinisch manifester atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie und einer gemischten Dyslipid��mie als vergleichbar. Zwischen den beiden im Phase-III-Programm verwendeten Dosierungen (75 mg alle zwei Wochen und 150 mg alle zwei Wochen) wurde kein Unterschied hinsichtlich des Sicherheitsprofils beobachtet.
• +Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in kontrollierten Studien bei mit Alirocumab behandelten Patienten berichtet:
• +Tabelle 1 – Unerwünschte Wirkungen bei mit Alirocumab in kontrollierten Studien behandelten Patienten
• +Systemorganklasse Häufig (≥1/100, <1/10) Selten (≥1/10'000, <1/1'000)
• +Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit, Hypersensitivitätsvaskulitis
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums Symptome im Bereich der oberen AtemwegeaRhinopharyngitisBronchitisSinusitisHusten
• +Allgemeine Beschwerden und Anomalien am Verabreichungsort Reaktionen an der Injektionsstelleb
• +Durch den Eingriff bedingte Verletzungen, Vergiftungen und Komplikationen Kontusionen
• +Erkrankungen der Skelettmuskulatur und systemische Erkrankungen MyalgieMuskelkrämpfeMuskuloskelettale Schmerzen
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes Pruritus Urtikaria,nummuläres Ekzem
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Durchfall
• +Erkrankungen der Nieren und der Harnwege Harnwegsinfektionen
• -a Incluant douleurs oropharyngées, rhinorrhées, éternuements.
• -b Incluant érythème/rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur/sensibilité.
• -Description de réactions indésirables sélectionnées
• -Réactions localisées au site d'injection
• -Des réactions localisées au site d'injection, y compris des érythèmes/rougeurs, des gonflements, des douleurs et des hématomes, ont été signalées chez 6,1% des patients traités par l'alirocumab, contre 4,1% dans le groupe témoin. Le taux d'arrêt dû aux réactions localisées au site d'injection était comparable dans les deux groupes (0,2% dans le groupe sous alirocumab, contre 0,4% dans le groupe témoin).
• -Réactions allergiques générales
• -Des réactions allergiques générales ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe recevant de l'alirocumab que dans le groupe témoin. Le pourcentage de patients ayant arrêté le traitement par Praluent en raison de réactions allergiques a été supérieur dans le groupe recevant Praluent (0,6% contre 0,2%). En outre, des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l'hypersensibilité, l'eczéma nummulaire, l'urticaire et la vascularite d'hypersensibilité ont été signalées dans des essais cliniques contrôlés (voir section «Mises en garde et précautions»).
• -Valeurs LDL-C <0.65 mmol/L
• -Dans des études contrôlées groupées, 796 patients traités par Praluent sur 3340 (23,8%) ont présenté deux valeurs consécutives de LDL-C <0.65 mmol/L, y compris 288 patients (8,6%) avec deux valeurs consécutives <0.39 mmol/L. Ces résultats ont principalement été obtenus chez les patients pour lesquels un traitement par Praluent à raison de 150 mg toutes les deux semaines a été initié et maintenu, indifféremment du taux initial de LDL-C ou de la réponse au traitement. Aucun signal d'innocuité spécifique relatif à ces valeurs de LDL-C n'a été identifié.
• -Immunogénicité/anticorps anti-médicaments (ADA)
• -Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque d'immunogénicité. Dans des études de phase 3, 4,8% des patients sous alirocumab ont présenté une réponse anticorps anti-médicaments apparue en cours de traitement, contre 0,6% dans le groupe témoin (placebo ou ézétimibe). La majorité de ces patients ont présenté des titres d'anticorps anti-médicaments faibles et passagers, sans activité neutralisante. Par rapport aux patients qui étaient négatifs pour les anticorps anti-médicaments, les patients avec un statut anticorps anti-médicaments positif n'ont pas présenté de différence en ce qui concerne l'exposition à l'alirocumab, ainsi que son efficacité ou son innocuité, à l'exception d'un nombre plus élevé de réactions au niveau du site d'injection. Seuls 1,2% des patients ont présenté des anticorps neutralisants (NAb); ces patients appartenaient tous au groupe sous alirocumab. La plupart de ces patients n'ont présenté qu'un échantillon neutralisant positif. Seuls 10 patients (0,3%) ont présenté au moins deux échantillons NAb positifs. Les données ne suggèrent pas de corrélation entre la présence d'anticorps neutralisants et l'innocuité ou l'efficacité de la réduction du LDL-C.
• -Les données sur l'immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité de l'essai ainsi que d'autres facteurs. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée dans un essai peut être influencée par plusieurs facteurs, notamment la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les médicaments concomitants et la pathologie sous-jacente. Pour ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps dirigés contre l'alirocumab avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres médicaments peut induire en erreur.
• -Evénements neurocognitifs
• -Des événements neurocognitifs sont survenus occasionnellement. Lors des études contrôlées initiales, des événements neurocognitifs ont été rapportés chez 0,9% des patients traités par l'alirocumab et chez 0,7% des patients recevant le placebo. Une confusion ou des troubles de la mémoire ont été observés plus fréquemment dans le groupe Praluent (0,2%) que dans le groupe placebo (<0,1%).
• -Modification des taux d'enzymes hépatiques
• -Des troubles hépatiques (principalement liés aux enzymes hépatiques) ont été observés chez 2,5% des patients recevant Praluent et chez 1,8% des patients recevant le placebo. En raison de ces troubles hépatiques, 0,4% des patients recevant Praluent contre 0,2% des patients recevant le placebo ont arrêté le traitement. Une élévation des transaminases sériques supérieure à trois fois la limite supérieure de la normale a été observée chez 1,7% des patients recevant Praluent et chez 1,4% des patients recevant le placebo.
• -Surdosage
• -Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.
• -Propriétés/Effets
• -Code ATC: C10A
• -Mécanisme d'action
• -L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui se lie à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9) avec une affinité et une spécificité élevées. La PCSK9 se lie aux récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDLR) à la surface des hépatocytes pour favoriser la dégradation des LDLR dans le foie. Le LDLR est le récepteur primaire qui nettoie le LDL en circulation. Par conséquent, la diminution des taux de récepteurs LDLR par la PCSK9 entraîne des taux plus élevés de LDL-C dans le sang. En inhibant la liaison de la PCSK9 au récepteur LDLR, l'alirocumab augmente le nombre de récepteurs LDLR disponibles pour nettoyer le LDL, ce qui réduit les taux de LDL-C.
• -Pharmacodynamique
• -L'alirocumab est un anticorps monoclonal entièrement humain qui inhibe l'activité de la PCSK9, à la fois dans les essais in vitro et dans les systèmes de modèle in vivo. De nombreuses études réalisées chez l'animal et chez l'humain ont démontré le rôle central que jouent les taux élevés de LDL-C dans le déclenchement et la progression de l'athérosclérose.
• -Efficacité clinique
• -La majorité des patients du programme de phase 3 prenaient un traitement de fond hypolipémiant, composé d'une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans hypolipémiants supplémentaires, et présentaient un risque cardiovasculaire (CV) élevé ou très élevé.
• -Efficacité clinique chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athérosclérotique (ASCVD)
• -L'efficacité de Praluent a été étudiée dans cinq essais contre placebo réalisés en double insu auprès de 3499 patients; 54% ne présentaient pas d'hypercholestérolémie familiale mais souffraient d'une pathologie cardiovasculaire athérosclérotique diagnostiquée. Tous les patients recevaient une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. La durée des essais a été au minimum de 52 semaines, le critère d'efficacité principal étant évalué à la semaine 24 (variation moyenne du LDL-C par rapport aux valeurs initiales, exprimée en pourcentage).
• -Trois études ont utilisé une dose initiale de 75 mg toutes les 2 semaines, puis, sur des critères préétablis, ont augmenté la dose à 150 mg toutes les 2 semaines à la semaine 12 pour les patients qui n'ont pas atteint, à la semaine 8, leur objectif de LDL-C préalablement défini. La majorité des patients (57% à 83%) traités pendant 12 semaines n'a pas nécessité d'augmentation de la dose. Deux études ont utilisé exclusivement une dose de 150 mg toutes les 2 semaines.
• -L'étude 1 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de Praluent toutes les 2 semaines (1553 patients), soit un placebo (788 patients). Tous les patients prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C. L'âge moyen était de 61 ans (fourchette: 18-89 ans), 38% étaient des femmes, 93% étaient d'origine caucasienne, 3% d'origine africaine et 5% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 69% des patients ne présentaient pas d'hypercholestérolémie familiale mais étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie, et 18% présentaient une heFH. Le taux initial moyen de LDL-C était de 3.16 mmol/L.
• -Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 8% parmi les patients traités par Praluent et de 8% parmi ceux recevant le placebo.
• -À la semaine 24, la différence thérapeutique entre le groupe Praluent et le groupe placebo, en ce qui concerne la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %), a été de -58% (IC à 95%: -61%, -56%; valeur de p: <0,0001).
• -Pour connaître les résultats détaillés, voir le Tableau 2.
• -Tableau 2 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, à la semaine 24 de l'Étude 1b (population ITT)
• -Groupe de traitement LDL-C Total-C Non HDL-C Apo B
• -Semaine 24 (variation moyenne, en %, par rapport aux valeurs initiales)
• +a Einschliesslich Schmerzen im Oropharynx, Rhinorrhoe, Niesen.
• +b Einschliesslich Erythem/Rötung, Juckreiz, Schwellung, Schmerzen/Empfindlichkeit.
• +Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle
• +Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle einschliesslich Erythem/Rötung, Schwellung, Schmerzen und Hämatome wurden bei 6,1% der mit Alirocumab behandelten Patienten gegenüber 4,1% in der Kontrollgruppe berichtet. Die Abbruchrate aufgrund von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle war bei beiden Gruppen vergleichbar (0,2% in der Alirocumab-Gruppe versus 0,4% in der Kontrollgruppe).
• +Allgemeine allergische Reaktionen
• +Allgemeine allergische Reaktionen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe als in der Kontrollgruppe berichtet. Der Prozentsatz der Patienten, die die Behandlung mit Praluent aufgrund allergischer Reaktionen abbrachen, war in der Praluent-Gruppe höher (0,6% gegenüber 0,2%). Darüber hinaus wurden in kontrollierten klinischen Studien seltene und manchmal schwerwiegende allergische Reaktionen wie Überempfindlichkeit, nummeruläres Ekzem, Urtikaria und Hypersensitivitätsvaskulitis berichtet (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +LDL-C-Werte <0,65 mmol/l
• +In kontrollierten Studien hatten 796 von 3'340 (23,8%) mit Praluent behandelten Patienten zwei aufeinanderfolgende LDL-C-Werte <0,65 mmol/l, darunter 288 von 3'340 (8,6%) mit Praluent behandelten Patienten mit zwei aufeinanderfolgenden Werten <0,39 mmol/l. Dies kam hauptsächlich vor, wenn Patienten, unabhängig vom LDL-C-Ausgangswert oder dem Ansprechen auf die Behandlung, 150 mg Praluent alle zwei Wochen als Anfangs- und Erhaltungsdosis erhielten. Es wurden keine speziellen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit diesen LDL-C-Werten festgestellt.
• +Immunogenität/Anti-Drug-Antikörper (ADA)
• +Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Immunogenitätsrisiko. In Phase-III-Studien zeigten 4,8% der mit Alirocumab behandelten Patienten eine therapiebedingte ADA-Reaktion, im Vergleich zu 0,6% in der Kontrollgruppe (Placebo oder Ezetimib). Die Mehrzahl der Patienten zeigte vorübergehende ADA-Reaktionen mit niedrigen Titern und ohne neutralisierende Aktivität. Patienten mit positivem ADA-Status zeigten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten keinen Unterschied hinsichtlich Alirocumab-Exposition, Wirksamkeit oder Sicherheit, mit Ausnahme eines höheren Auftretens von Reaktionen an der Injektionsstelle. Nur 1,2% der Patienten wiesen neutralisierende Antikörper (NAb) auf, alle in der Alirocumab-Gruppe. Die meisten dieser Patienten hatten nur eine einzige positive NAb-Probe. Nur 10 Patienten (0,3%) hatten zwei oder mehr NAb-positive Proben. Die Daten lassen nicht auf eine Korrelation zwischen der Anwesenheit neutralisierender Antikörper und der Sicherheit oder Wirksamkeit hinsichtlich der LDL-C-Senkung schliessen.
• +Daten zur Immunogenität sind weitgehend abhängig von der Sensitivität und Spezifität des Tests sowie anderen Faktoren. Darüber hinaus kann das in einem Test beobachtete Auftreten positiver Antikörper von mehreren Faktoren beeinflusst werden. Dazu zählen insbesondere die Handhabung der Probe, der Zeitpunkt der Probenentnahme, die Begleitmedikation und die zugrundeliegende Erkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Alirocumab mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Arzneimittel irreführend sein.
• +Neurokognitive Ereignisse
• +Gelegentlich kam es zum Auftreten von neurokognitiven Ereignissen. In kontrollierten klinischen Studien wurden neurokognitive Ereignisse bei 0,9% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 0,7% der mit Placebo behandelten Patienten berichtet. Verwirrung oder Gedächtnisstörungen wurden häufiger in der Alirocumab-Gruppe (0,2%) als in der Placebo-Gruppe (<0,1%) beobachtet.
• +Veränderung der Leberenzymwerte
• +Leberfunktionsstörungen (hauptsächlich in Zusammenhang mit den Leberenzymen) wurden bei 2,5% der mit Alirocumab behandelten Patienten und 1,8% der mit Placebo behandelten Patienten beobachtet. Aufgrund dieser Leberfunktionsstörungen brachen 0,4% der mit Praluent behandelten Patienten im Vergleich zu 0,2% der Patienten unter Placebo die Behandlung ab. Eine Erhöhung der Serumtransaminasen auf mehr als das Dreifache der oberen Grenze des Normalwertes wurde bei 1,7% der Patienten unter Alirocumab und bei 1,4% der Patienten unter Placebo beobachtet.
• +Überdosierung
• +Bislang wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code: C10A
• +Wirkmechanismus:
• +Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der mit hoher Affinität und Spezifität an Proproteinkonvertase Subtilisin Kexin Typ 9 (PCSK9) bindet. PCSK9 bindet an die Low-Density-Lipoprotein-Rezeptoren (LDLR) auf der Oberfläche von Hepatozyten, um den LDLR-Abbau in der Leber zu fördern. LDLR ist der primäre Rezeptor, der zirkulierendes LDL beseitigt. Dadurch führt die Senkung der Anzahl von LDLR durch PCSK9 zu höheren LDL-C-Spiegeln im Blut. Indem es die Bindung von PCSK9 an LDLR hemmt, erhöht Alirocumab die Anzahl der zur Beseitigung von LDL verfügbaren LDLR und führt dadurch zu einer Senkung der LDL-C-Spiegel.
• +Pharmakodynamik
• +Alirocumab ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der in in-vitro-Versuchen wie auch in in-vivo-Modellsystemen die Aktivität von PCSK9 hemmt. In zahlreichen Studien am Tier und am Menschen wurde die zentrale Rolle belegt, die hohe LDL-C-Werte bei der Auslösung und beim Fortschreiten von Atherosklerose spielen.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Die Mehrzahl der Patienten in dem Phase-III-Programm nahm eine lipidmodifizierende Hintergrundtherapie ein, die aus einer maximal verträglichen Dosis von Statinen mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien bestand, und wies ein hohes bzw. sehr hohes kardiovaskuläres Risiko (KV-Risiko) auf.
• +Klinische Wirksamkeit bei Patienten mit atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung (ASCVD)
• +Die Wirksamkeit von Praluent wurde in fünf placebokontrollierten Doppelblindstudien bei 3'499 Patienten untersucht; 54% wiesen keine familiäre Hypercholesterinämie auf, sondern litten unter einer diagnostizierten atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung. Alle Patienten erhielten ein Statin in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien. Die Dauer der Studien betrug mindestens 52 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere prozentuale LDL-C-Senkung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen.
• +Drei Studien wurden mit einer Anfangsdosis von 75 mg alle 2 Wochen und einer Auftitration in Woche 12 auf 150 mg alle 2 Wochen bei Patienten, die ihre vordefinierten LDL-C-Zielwerte in Woche 8 nicht erreichten, durchgeführt. Die meisten Patienten (57% bis 83%) benötigten nach 12 Wochen Behandlung keine Auftitration. Zwei Studien wurden ausschliesslich mit einer Dosis von 150 mg alle 2 Wochen durchgeführt.
• +Studie 1 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (1'553 Patienten) oder Placebo (788 Patienten) erhielten. Alle Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 61 Jahre (Spanne: 18–89 Jahre), 38% waren Frauen, 93% kaukasischer Herkunft, 3% afrikanischer Herkunft und 5% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 69% der Patienten keine familiäre Hypercholesterinämie auf, litten aber unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung, 18% hatten eine HeFH. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,16 mmol/l.
• +Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 8% bei den Praluent- und 8% bei den Placebo-Patienten.
• +In Woche 24 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -58% (0,95% KI: -61%, -56%; p-Wert: <0,0001).
• +Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 2.
• +Tabelle 2 - Mittlere prozentuale Veränderung der Lipidparameter gegenüber den Ausgangswerten und Unterschieda gegenüber Placebo in Woche 24 der Studie 1b (ITT-Population)
• +Behandlungsgruppe LDL-C Total-C Non-HDL-C Apo B
• +Woche 24 (durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten)
• -Différence (moyenne par les moindres carrés) par rapport au placebo (IC à 95%) -58 (-61, -56) -36 (-37, -34) -50 (-52, -47) -51 (-53, -48)
• +Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI): -58 (-61, -56) -36 (-37, -34) -50 (-52, -47) -51 (-53, -48)
• -a Différence = Praluent moins Placebo
• -b Une approche par le modèle du mélange des schémas a été utilisée avec une imputation multiple des valeurs post-traitement manquantes sur la base de la propre valeur initiale d'un sujet, et une imputation multiple des valeurs en cours de traitement manquantes sur la base d'un modèle incluant les valeurs en cours de traitement disponibles.
• -L'étude 2 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit Praluent (209 patients), soit un placebo (107 patients). Les patients prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C.
• -L'âge moyen était de 63 ans (fourchette: 39-87 ans), 34% étaient des femmes, 82% étaient d'origine caucasienne, 16% d'origine africaine et 11% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 84% étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie. La valeur initiale moyenne de LDL-C était de 2.64 mmol/L.
• -Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 11% parmi les patients traités par Praluent et de 12% parmi ceux recevant le placebo.
• -À la semaine 12, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -45% avec Praluent, contre 1% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent 75 mg toutes les 2 semaines et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -46% (IC à 95%: -53%, -39%).
• -À la semaine 12, si une réduction supplémentaire du LDL-C était nécessaire au regard de critères préétablis, la dose de Praluent a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines pendant le reste de l'essai. À la semaine 24, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -44% avec Praluent, et de -2% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -43% (IC à 95%: -50%, -35%; valeur de p: <0,0001). La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 32 (17%) des 191 patients traités par Praluent pendant au moins 12 semaines.
• -Efficacité clinique dans l'hypercholestérolémie familiale hétérozygote sévère
• -Les études 3 et 4 étaient des essais multicentriques, réalisés en double insu, contre placebo, dans lequel l'ensemble des patients a été randomisé pour recevoir soit Praluent (490 patients) soit un placebo (245 patients). Les essais étaient similaires dans leur plan expérimental et leurs critères d'éligibilité. Tous les patients étaient atteints de heFH, prenaient des statines à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant, et nécessitaient une réduction plus importante de leur LDL-C. L'âge moyen était de 52 ans (fourchette: 20-87 ans), 45% étaient des femmes, 94% étaient d'origine caucasienne, 1% d'origine africaine et 3% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 45% des patients atteints de heFH présentaient également une maladie cardiovasculaire établie. Le taux initial moyen de LDL-C était de 3.65 mmol/L.
• -Pour l'ensemble de ces deux essais, le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 6% parmi les patients traités par Praluent et de 4% parmi ceux recevant le placebo.
• -À la semaine 12, la différence thérapeutique entre le groupe recevant Praluent 75 mg 2 fois par semaine et le groupe recevant le placebo quant à la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %) a été de -48% (IC à 95%: -52%, -44%).
• -À la semaine 12, si une réduction supplémentaire du LDL-C était nécessaire au regard de critères préétablis, la dose de Praluent a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines pendant le reste des essais. À la semaine 24, la différence thérapeutique moyenne entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne du taux de LDL-C (exprimée en %) a été de -54% (IC à 95%: -59%, -50%; valeur de p: <0,0001). La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 196 (42%) des 469 patients traités par Praluent pendant au moins 12 semaines. L'effet réducteur du taux de LDL-C a été maintenu jusqu'à la semaine 52.
• -Pour connaître les résultats détaillés, voir le Tableau 3.
• -Tableau 3 - Variation moyenne (en %) des paramètres lipidiques par rapport aux valeurs initiales et différencea par rapport au placebo, aux semaines 12 et 24 chez les patients atteints de heFH (Études 3 et 4 groupées)b (population ITT)
• -Groupe de traitement LDL-C Total-C Non HDL-C Apo B
• -Semaine 12 (variation moyenne, en %, par rapport aux valeurs initiales)
• +a Differenz = Praluent minus Placebo
• +b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog.
• +Studie 2 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder Praluent (209 Patienten) oder Placebo (107 Patienten) erhielten. Die Patienten nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und es war bei ihnen eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich.
• +Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (Spanne: 39–87 Jahre), 34% waren Frauen, 82% kaukasischer Herkunft, 16% afrikanischer Herkunft und 11% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt litten 84% unter einer nachgewiesenen kardiovaskulären Erkrankung. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 2,64 mmol/l.
• +Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 11% bei den Praluent- und 12% bei den Placebo-Patienten.
• +In Woche 12 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -45% unter Praluent gegenüber 1% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -46% (95% KI: -53%, -39%).
• +In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine zusätzliche LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -44% unter Praluent gegenüber -2% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent 75 mg alle 2 Wochen und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts lag bei -43% (95% KI: -50%, -35%; p-Wert: <0,0001). Bei 32 der 191 Patienten (17%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert.
• +Klinische Wirksamkeit bei schwerer heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie
• +Die Studien 3 und 4 waren multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudien, in denen alle Patienten randomisiert Praluent (490 Patienten) oder Placebo (245 Patienten) erhielten. Die Studien waren hinsichtlich des Versuchsprotokolls und der Auswahlkriterien vergleichbar. Alle Patienten litten unter HeFH, nahmen Statine in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien ein und bei allen Patienten war eine stärkere Senkung der LDL-C-Werte erforderlich. Das Durchschnittsalter betrug 52 Jahre (Spanne: 20–87 Jahre), 45% waren Frauen, 94% kaukasischer Herkunft, 1% afrikanischer Herkunft und 3% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt wiesen 45% der HeFH-Patienten auch eine manifeste kardiovaskuläre Erkrankung auf. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 3,65 mmol/l.
• +In beiden Studien zusammen betrug der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, 6% bei den Praluent- und 4% bei den Placebo-Patienten.
• +In Woche 12 betrug die therapeutische Differenz zwischen der Gruppe, die Praluent 75 mg alle 2 Wochen erhielt, und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL-C-Werts -48% (0,95% KI: -52%, -44%).
• +In Woche 12 wurde die Praluent-Dosis, wenn mit Bezug auf die vorab festgelegten Kriterien eine weitere LDL-C-Senkung erforderlich war, für den restlichen Studienzeitraum auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. In Woche 24 betrug die mittlere therapeutische Differenz zwischen der Praluent-Gruppe und der Placebo-Gruppe hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Änderung des LDL-C-Werts -54% (0,95% KI: -59%, -50%; p-Wert: <0,0001). Bei 196 der 469 Patienten (42%), die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
• +Detaillierte Ergebnisse siehe Tabelle 3.
• +Tabelle 3 - Mittlere prozentuale Veränderung der Lipidparameter gegenüber den Ausgangswerten und Unterschieda gegenüber Placebo in den Wochen 12 und 24 bei Patienten mit HeFH (Studien 3 und 4 gruppiert)b (ITT-Population)
• +Behandlungsgruppe LDL-C Total-C Non-HDL-C Apo B
• +Woche 12 (durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten)
• -Praluent (75 mg) -43 -27 -38 -34
• -Différence (moyenne par les moindres carrés) par rapport au placebo (IC à 95%) -48(-52, -44) -31(-34, -28) -42(-46, -39) -36(-39, -33)
• -Semaine 24 (variation moyenne, en %, par rapport aux valeurs initiales)
• +Praluent 75 mg -43 -27 -38 -34
• +Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI) -48 (-52, -44) -31 (-34, -28) -42 (-46, -39) -36 (-39, -33)
• +Woche 24 (durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber den Ausgangswerten)
• -Praluent (75 mg, augmentée à 150 mgc) -47 -30 -42 -40
• -Différence (moyenne par les moindres carrés) par rapport au placebo (IC à 95%) -54(-59, -50) -36(-39, -33) -49(-53, -45) -42(-45, -39)
• +Praluent (75 mg, auftitriert auf 150 mgc) -47 -30 -42 -40
• +Unterschied (Durchschnitt mithilfe der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber Placebo (95% KI) -54 (-59, -50) -36 (-39, -33) -49 (-53, -45) -42 (-45, -39)
• -a Différence = Praluent moins Placebo
• -b Une approche par le modèle du mélange des schémas a été utilisée avec une imputation multiple des valeurs post-traitement manquantes sur la base de la propre valeur initiale d'un sujet, et une imputation multiple des valeurs en cours de traitement manquantes sur la base d'un modèle incluant les valeurs en cours de traitement disponibles.
• -c La dose a été augmentée à 150 mg toutes les 2 semaines chez 196 patients (42%) traités pendant au moins 12 semaines.
• -L'étude 5 était un essai multicentrique, réalisé en double insu, contre placebo, dans lequel les patients ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg de Praluent toutes les 2 semaines (72 patients), soit un placebo (35 patients). Les patients étaient atteints de heFH et leur taux initial de LDL-C était supérieur à 4.14 mmol/L malgré la prise d'une statine à la dose maximale tolérée, avec ou sans autre traitement hypolipémiant. L'âge moyen était de 51 ans (fourchette: 18-80 ans), 47% étaient des femmes, 88% étaient d'origine caucasienne, 2% d'origine africaine et 6% d'origine hispanique/latino-américaine. Globalement, 50% étaient atteints d'une maladie cardiovasculaire établie. Le taux initial moyen de LDL-C était de 5.13 mmol/L.
• -Le pourcentage de patients ayant arrêté prématurément le médicament à l'étude avant la semaine 24 (évaluation du critère d'efficacité) a été de 10% parmi les patients traités par Praluent et de 0% parmi ceux recevant le placebo.
• -À la semaine 24, la variation moyenne (en %) du LDL-C par rapport à la valeur initiale a été de -43% avec Praluent, et de -7% avec le placebo, et la différence thérapeutique entre Praluent et le placebo quant à la variation moyenne (en %) du LDL-C a été de -36% (IC à 95%: -49%, -24%; valeur de p: <0,0001).
• -Pharmacocinétique
• +a Differenz = Praluent minus Placebo
• +b Es wurde der Ansatz über das Schema-Mischmodell gewählt. Dabei erfolgten eine multiple Imputation für die fehlenden Postbehandlungswerte auf der Grundlage des jeweiligen Ausgangswerts der Patienten und eine multiple Imputation der fehlenden Werte während der Therapie auf der Basis eines Modells, das die verfügbaren Werte während der Behandlung mit einbezog.
• +c Bei 196 (42%) der 469 Patienten, die mindestens über 12 Wochen mit Praluent behandelt waren, wurde die Dosis auf 150 mg alle 2 Wochen auftitriert. Die LDL-C-senkende Wirkung wurde bis Woche 52 aufrechterhalten.
• +Studie 5 war eine multizentrische, placebokontrollierte Doppelblindstudie, in der die Patienten randomisiert entweder 150 mg Praluent alle 2 Wochen (72 Patienten) oder Placebo (35 Patienten) erhielten. Die Patienten litten unter HeFH und ihr LDL-C-Ausgangswert lag trotz der Einnahme eines Statins in der maximal verträglichen Dosis mit oder ohne weitere lipidmodifizierende Therapien über 4,14 mmol/l. Das Durchschnittsalter betrug 51 Jahre (Spanne: 18–80 Jahre), 47% waren Frauen, 88% kaukasischer Herkunft, 2% afrikanischer Herkunft und 6% hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Insgesamt litten 50% unter einer manifesten kardiovaskulären Erkrankung. Der durchschnittliche LDL-C-Ausgangswert lag bei 5,13 mmol/l.
• +Der Prozentsatz der Patienten, die die Studienmedikation vor Woche 24 (Beurteilung des Wirksamkeitsendpunktes) vorzeitig beendeten, betrug 10% bei den Praluent- und 0% bei den Placebo-Patienten.
• +In Woche 24 betrug die durchschnittliche prozentuale Veränderung gegenüber dem LDL-C-Ausgangswert -43% unter Praluent gegenüber -7% unter Placebo. Die therapeutische Differenz zwischen Praluent und Placebo hinsichtlich der durchschnittlichen prozentualen Veränderung des LDL--C-Werts lag bei -36% (95% KI: -49%, -24%; p-Wert: <0,0001).
• +Pharmakokinetik
• -Après l'administration sous-cutanée de 50 mg à 300 mg d'alirocumab, la durée médiane pour atteindre la concentration sérique maximale (tmax) était de 3 à 7 jours. Les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab suite à l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 75 mg dans l'abdomen, la partie supérieure du bras ou la cuisse étaient similaires. La biodisponibilité absolue de l'alirocumab suite à l'administration sous-cutanée était d'environ 85%, tel que déterminé par l'analyse pharmacocinétique de la population.
• -Après l'administration de 75 mg et 150 mg, l'état d'équilibre a été atteint après 2 à 5 doses, avec un rapport d'accumulation d'environ 2 fois.
• +Nach subkutaner Applikation von 50 mg bis 300 mg Alirocumab betrugen die mittleren Zeiten bis zur maximalen Serumkonzentration (tmax) 3 bis 7 Tage. Die Pharmakokinetik von Alirocumab nach einmaliger subkutaner Applikation von 75 mg in Bauch, Oberarm oder Oberschenkel war vergleichbar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Alirocumab nach subkutaner Applikation betrug etwa 85%, ermittelt durch eine populationspharmakokinetische Analyse.
• +Nach der Applikation von 75 mg und 150 mg wurde der Steady State nach zwei bis fünf Dosen mit einem Akkumulationsverhältnis von etwa dem Zweifachen erreicht.
• -Suite à une administration intraveineuse, le volume de distribution était d'environ 0,04 à 0,05 L/kg, ce qui indique que l'alirocumab est distribué principalement dans le système circulatoire.
• +Nach intravenöser Applikation betrug das Verteilungsvolumen etwa 0,04 bis 0,05 l/kg, was darauf hinweist, dass Alirocumab hauptsächlich im Blutkreislauf verteilt wird.
• -Aucune étude spécifique sur le métabolisme n'a été menée car l'alirocumab est une protéine. L'alirocumab est censé se dégrader en petits peptides et en acides aminés individuels.
• -Élimination
• -Deux phases d'élimination ont été observées pour l'alirocumab. À de faibles concentrations, l'élimination a principalement lieu par l'intermédiaire d'une liaison saturable à la cible (PCSK9), tandis qu'à des concentrations plus élevées, l'alirocumab est essentiellement éliminé via une voie protéolytique non saturable.
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab à l'état d'équilibre était de 17 à 20 jours chez des patients recevant l'alirocumab en monothérapie, à des doses sous-cutanées de 75 mg toutes les deux semaines ou de 150 mg toutes les deux semaines. Lors d'une co-administration avec une statine, la demi-vie apparente médiane de l'alirocumab était de 12 jours.
• -Linéarit��/non-linéarit��
• -Une augmentation des concentrations totales d'alirocumab légèrement supérieure à une augmentation proportionnelle à la dose, comprise entre 2,1 et 2,7 fois, a été observée en passant de 75 mg à 150 mg toutes les 2 semaines.
• -Populations particulières
• -Sujets âgés
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, l'âge a été associé à une légère différence de l'exposition à l'alirocumab au stade d'équilibre, probablement sans influence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab à l'état d'équilibre (ASC0-14j) pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a augmenté de 10% à 36% chez les patients âgés de plus de 75 ans par comparaison avec les patients âgés de moins de 65 ans.
• -Sexe
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, le sexe n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab.
• -Race
• -Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de la population, la race n'a pas exercé d'influence sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Suite à l'administration sous-cutanée d'une dose unique de 100 mg à 300 mg d'alirocumab, aucune différence significative n'a été observée en termes d'exposition entre les sujets sains japonais et blancs.
• -Poids
• -Une analyse pharmacocinétique de population a montré que le poids corporel exerce une légère influence sur l'exposition à l'alirocumab, probablement sans conséquence sur l'efficacité ou l'innocuité. L'exposition à l'alirocumab (ASC0-14j) à l'état d'équilibre pour des posologies de 75 mg et 150 mg 2 fois par semaine a diminué de 29% et 36% chez les patients pesant plus de 100 kg, par comparaison avec les patients pesant entre 50 kg et 100 kg.
• -Insuffisance hépatique
• -Dans une étude de phase 1, après l'administration d'une dose sous-cutanée unique de 75 mg, l'exposition à l'alirocumab des sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée a été légèrement reduit comparée à celle des sujets présentant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance hépatique grave.
• -Insuffisance rénale
• -Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par la voie rénale, la fonction rénale ne devrait pas influencer les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Les analyses pharmacocinétiques de la population indiquent qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'exerçait probablement pas d'influence pertinent sur les propriétés pharmacocinétiques de l'alirocumab. Aucune donnée n'est disponible pour les patients souffrant d'une insuffisance rénale grave.
• -Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
• -L'effet pharmacodynamique de l'alirocumab, c'est-à-dire de réduction du taux de LDL-C, est indirect et médié par la liaison à la PCSK9. Une réduction concentration-dépendante des taux de PCSK9 libre et de LDL-C est observée jusqu'à ce que la saturation de la cible soit atteinte. À saturation de la liaison à la PCSK9, des augmentations supplémentaires des concentrations d'alirocumab n'entraînent pas de réduction supplémentaire du taux de LDL-C. Cependant, une durée prolongée de l'effet réducteur du taux de LDL-C est observée.
• -Données précliniques
• -Les données non cliniques ne révèlent aucun risque spécifique pour les humains, sur la base d'évaluations de la pharmacologie de sécurité, de la toxicité des doses répétées et de la toxicité pour la reproduction et le développement.
• -Aucune étude relative à la carcinogénicité, à la mutagénicité et à la génotoxicité n'a été réalisée.
• -Des études relatives à la toxicologie reproductive, réalisées chez le rat et le singe, ont indiqué que l'alirocumab, comme les autres anticorps IgG, traverse la barrière placentaire.
• -Aucun effet indésirable n'a été observé sur les marqueurs de substitution de la fertilit�� (p.ex. cyclicité œstrale, volume testiculaire, volume d'éjaculation, motilité du sperme ou nombre total de spermatozoïdes par éjaculation) chez le singe, et aucun résultat anormal lié à l'alirocumab n'a été observé au niveau des tissus reproducteurs sur les plans anatomique, pathologique ou histopathologique dans les études de toxicologie réalisées chez le rat ou le singe.
• -Les descendants de singes ayant reçu des doses élevées d'alirocumab une fois par semaine tout au long de la gestation ont présenté une réponse immunitaire secondaire plus faible après provocation antigénique que les animaux témoins. Aucun autre signe de trouble immunitaire n'a été observé chez les descendants.
• -Remarques particulières
• -Incompatibilit��s
• -Aucune donnée de tolérance n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
• -Stabilité
• -Praluent ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
• -Remarques concernant le stockage
• -Conserver ce médicament hors de la vue et de la portée des enfants.
• -Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C). Ne pas congeler.
• -Conserver la seringue ou le stylo dans l'emballage extérieur pour la protéger de la lumière.
• -Ne pas exposer à une chaleur extrême.
• -Le médicament ne doit pas rester hors du réfrigérateur plus de 24 heures à une température de 25 °C.
• -Numéro d’autorisation
• +Spezifische Stoffwechselstudien wurden nicht durchgeführt, da Alirocumab ein Protein ist. Erwartungsgemäss wird Alirocumab in kleine Peptide und einzelne Aminosäuren abgebaut.
• +Elimination
• +Es wurden zwei Eliminationsphasen für Alirocumab beobachtet. Bei niedrigen Konzentrationen erfolgt die Elimination überwiegend durch sättigbare Bindung an das Zielmolekül (PCSK9), während bei höheren Konzentrationen die Elimination von Alirocumab weitgehend über einen nicht sättigbaren proteolytischen Abbau erfolgt.
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab im Steady State bei Patienten, die Alirocumab als Monotherapie in subkutanen Dosen von 75 mg alle 2 Wochen oder 150 mg alle 2 Wochen erhielten, 17 bis 20 Tage. Bei Gabe in Kombination mit einem Statin betrug die mittlere scheinbare Halbwertszeit von Alirocumab 12 Tage.
• +Linearit��t/Nicht-Linearit��t
• +Bei einer Verdoppelung der Dosis von 75 mg auf 150 mg alle 2 Wochen wurde mit einem 2,1- bis 2,7-fachen Anstieg der Gesamtkonzentrationen von Alirocumab ein etwas mehr als dosisproportionaler Anstieg beobachtet.
• +Besondere Patientengruppen
• +Ältere Patienten
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse ging das Alter mit einem kleinen Unterschied bei der Alirocumab-Exposition im Steady State einher, wahrscheinlich ohne Einfluss auf die Wirksamkeit oder Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition im Steady State (AUC0-14T) bei Dosierungen von 75 mg und 150 mg alle 2 Wochen war bei Patienten über 75 Jahren im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren um 10% bis 36% erhöht.
• +Geschlecht
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte das Geschlecht keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab.
• +Ethnische Zugehörigkeit
• +Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse hatte die ethnische Zugehörigkeit keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab. Nach subkutaner Applikation einer Einzeldosis von 100 mg bis 300 mg Alirocumab gab es keinen relevanten Unterschied hinsichtlich der Exposition bei japanischen und weissen Probanden.
• +Körpergewicht
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Körpergewicht einen leichten Einfluss auf die Alirocumab-Exposition hat, wahrscheinlich ohne Auswirkungen auf Wirksamkeit und Sicherheit. Die Alirocumab-Exposition (AUC0-14T) im Steady State war bei Patienten, die über 100 kg wogen, verglichen mit Patienten, die zwischen 50 kg und 100 kg wogen, bei Dosierungen von 75 und 150 mg alle zwei Wochen um 29% bzw. 36% verringert.
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +In einer Phase-I-Studie war die Alirocumab-Exposition bei Probanden mit einer leicht oder mässig eingeschränkten Leberfunktion nach subkutaner Injektion einer Einzeldosis von 75 mg gegenüber Probanden mit normaler Leberfunktion etwas geringer. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Leberfunktion vor.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Da monoklonale Antikörper bekanntermassen nicht über die Nieren ausgeschieden werden, ist nicht zu erwarten, dass die Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Alirocumab beeinflusst. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht oder mässig eingeschränkte Nierenfunktion wahrscheinlich keinen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Alirocumab hat. Es liegen keine Daten für Patienten mit einer stark eingeschränkten Nierenfunktion vor.
• +Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
• +Die pharmakodynamische Wirkung von Alirocumab, nämlich die Senkung von LDL-C, ist indirekt und wird durch die Bindung an PCSK9 vermittelt. Eine konzentrationsabhängige Reduktion von freiem PCSK9 und LDL-C wird beobachtet, bis eine Zielsättigung erreicht ist. Nach Sättigung der PCSK9-Bindung führt eine weitere Erhöhung der Alirocumab-Konzentrationen zu keiner weiteren LDL-C-Reduktion. Es wird jedoch eine verlängerte Dauer der LDL-C-senkenden Wirkung beobachtet.
• +Präklinische Daten
• +Basierend auf den Beurteilungen zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Es wurden keine Studien hinsichtlich Karzinogenität, Mutagenizität und Genotoxizität durchgeführt.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität bei Ratten und Affen deuteten darauf hin, dass Alirocumab, wie andere IgG-Antikörper, die Plazentaschranke überwindet.
• +Bei Affen gab es keine schädlichen Auswirkungen auf Surrogatmarker der Fertilit��t (zum Beispiel Östrus-Zyklizität, Hodenvolumen, Ejakulatvolumen, Spermienbeweglichkeit oder Gesamtspermienzahl pro Ejakulat) und in allen bei Ratten oder Affen durchgeführten Toxizitätsstudien keinerlei Alirocumab-bedingte abnormale anatomische, pathologische oder histopathologische Befunde in reproduktiven Geweben.
• +Die Nachkommen der Affen, die während der gesamten Trächtigkeit einmal wöchentlich hohe Dosen von Alirocumab erhielten, zeigten eine schwächere sekundäre Immunantwort nach Antigenprovokation als die Nachkommen der Kontrolltiere. Bei den Nachkommen gab es keine anderen Hinweise auf eine Störung des Immunsystems.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Da keine Kompatibilit��tsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Haltbarkeit
• +Praluent darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Lagerungshinweise
• +Arzneimittel ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank lagern (2 °C bis 8 °C). Nicht einfrieren.
• +Die Spritze oder den Pen im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Nicht hoher Hitze aussetzen.
• +Nicht länger als 24 Stunden ausserhalb des Kühlschranks bei Temperaturen unterhalb von 25 °C aufbewahren.
• +Zulassungsnummer
• -Présentation
• +Packungen
• -Solution de 75 mg à injecter dans une seringue pré-remplie: boites de 1, 2 ou 6 seringues (B)
• -Solution de 150 mg à injecter dans une seringue pré-remplie: boites de 1, 2 ou 6 seringues (B)
• -Solution de 75 mg à injecter dans un stylo pré-rempli: boites de 2 ou 6 stylos (B)
• -Solution de 150 mg à injecter dans un stylo pré-rempli: boites de 2 ou 6 stylos (B)
• -Titulaire de l’autorisation
• -sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
• -Mise à jour de l’information
• -Avril 2016.
• +75 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packungen mit 1, 2 oder 6 Spritzen (B)
• +150 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze: Packungen mit 1, 2 oder 6 Spritzen (B)
• +75 mg Injektionslösung in einem Fertigpen: Packungen mit 2 oder 6 Pens (B)
• +150 mg Injektionslösung in einem Fertigpen: Packungen mit 2 oder 6 Pens (B)
• +Zulassungsinhaberin
• +sanofi-aventis (schweiz) sa, 1214 Vernier/GE.
• +Stand der Information
• +April 2016.