• -Eine Dosisanpassung von Descovy bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich. Descovy wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Descovy bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung von Descovy bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.
• -Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel. Descovy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Tenofovir-Prodrugs, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil zur Behandlung einer Hepatitis-B-Infektion enthalten.
• +Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen (Klasse A und B nach Child-Pugh) wurden nicht belegt. Descovy wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. (Siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik».)
• +Eine Dosisanpassung von Descovy bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei Patienten mit vorbestehenden signifikanten Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Laktatazidose
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.
• -Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Transaminasewerten abgesetzt werden.
• -Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet. Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
• -Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathien in Verbindung mit Muskelschwäche auftreten, müssen auch nach Absetzen von Descovy für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
• -Lipodystrophie
• -Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Mitochondriale Dysfunktion
• -Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen sind hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie), Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonie, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Gewicht und metabolische Parameter
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• +Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Es wurde über eine hohe Rate an virologischem Versagen und über die frühzeitige Entwicklung von Resistenzen berichtet, wenn Tenofovirdisoproxilfumarat mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, oder mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einem einmal täglichen Behandlungsregime kombiniert wurde. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• +Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, oder mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einem einmal täglichen Behandlungsregime wurde über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.)/ Velpatasvir (100 mg q.d.), Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)³ Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,37 (1,23; 1,52) ↔ Cmax: 1,23 (1,07; 1,42) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑ AUC: 1,48 (1,43; 1,52) ↔ Cmax: 1,29 (1,25; 1,33) ↑ Cmin: 1,58 (1,52; 1,65) Velpatasvir: ↑ AUC: 1,50 (1,35; 1,66) ↑ Cmax: 1,30 (1,17; 1,45) ↑ Cmin: 1,60 (1,44; 1,78) Emtricitabin: ↔ AUC: 1,01 (0,98; 1,04) ↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin: 1,02 (0,97; 1,07) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,87 (0,81; 0,94) ↓ Cmax: 0,80 (0,68; 0,94) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Velpatasvir ist nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +
• -Tipranavir/Ritonavir Interaktionen mit den Wirkstoffen von Descovy wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid-Exposition abnimmt, wenn Tipranavir/Ritonavir in Kombination mit Descovy angewendet wird. Es liegen keine Daten vor, die Dosierungsempfehlungen erlauben. Die gleichzeitige Anwendung mit Descovy wird nicht empfohlen.
• +Tipranavir/Ritonavir Interaktionen mit den Wirkstoffen von Descovy wurden nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid-Exposition abnimmt, wenn Tipranavir/Ritonavir in Kombination mit Descovy angewendet wird. Die gleichzeitige Anwendung mit Descovy wird nicht empfohlen.
• -Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Descovy wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin, die alle Pgp-Induktoren sind, kann die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Alternative Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden.
• +Oxcarbazepin Phenobarbital Phenytoin Interaktionen mit den Wirkstoffen von Descovy wurden nicht untersucht. Die gleichzeitige Anwendung von Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin, die alle Pgp-Induktoren sind, kann die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid verringern, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führen kann. Alternative Antikonvulsiva sollten in Erwägung gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Oxcarbazepin, Phenobarbital oder Phenytoin wird nicht empfohlen.
• -Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/ Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)2 Norgestromin ↔ AUC: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26) ↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ AUC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) Ethinylestradiol ↔ AUC: 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29) ↔ Cmin: 1,02 (0,93; 1,12) Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/ Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)2 Norgestromin ↔ AUC: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26) ↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ AUC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) Ethinylestradiol ↔ AUC: 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29) ↔ Cmin: 1,02 (0,93; 1,12) Eine Dosisanpassung von Norgestimat/Ethinylestradiol ist nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen
• -Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -ART wurde bei HIV-Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Metabolische Parameter
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte. Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofovir wurden nicht beobachtet bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung und eine Dosisanpassung von Tenofoviralafenamid ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid wurde nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
• +Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden nicht beobachtet bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.
• -Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternaltoxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• +Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.
• -November 2017.
• +Dezember 2017.