• -·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), und
• +·die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), und
• -Eine Dosisanpassung von Descovy bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Descovy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min sollte keine Behandlung mit Descovy begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Descovy vorliegen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung erlauben.
• +Eine Dosisanpassung von Descovy bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg) mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 mL/min ist nicht erforderlich. Descovy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 mL/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Anwendung von Descovy sollte bei Patienten mit einer geschätzten CrCl ≥15 mL/min und < 30 mL/min oder bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 mL/min, die keine chronische Hämodialyse erhalten, vermieden werden, da die Sicherheit von Descovy in diesen Populationen nicht erwiesen ist. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik».
• +Eine Dosisanpassung von Descovy bei Erwachsenen mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse ist nicht erforderlich (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Pharmakokinetik»). An Tagen, an denen eine Hämodialyse durchgeführt wird, sollte Descovy nach Beendigung der Hämodialyse-Behandlung angewendet werden.
• +Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen unter 18 Jahren mit terminaler Nierenerkrankung erlauben.
• -Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.
• +Es wird empfohlen, die Filmtablette aufgrund des bitteren Geschmacks nicht zu zerkauen oder zu zerkleinern.
• +Für Patienten, die die Tablette nicht als Ganzes schlucken können, ist es möglich, die Tablette in zwei Hälften zu teilen und die beiden Hälften nacheinander einzunehmen; dabei ist sicherzustellen, dass die vollständige Dosis unverzüglich eingenommen wird.
• -Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
• +Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei HIV-1-Patienten mit einer Hepatitis-C-Koinfektion sind nicht erwiesen.
• -Das Absetzen der Therapie mit Descovy bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer Hepatitis-B-Koinfektion, die Descovy absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• +Tenofoviralafenamid ist gegen das Hepatitis-B-Virus (HBV) aktiv. Das Absetzen der Therapie mit Descovy bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Descovy absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• -Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) (Fixkombination von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [F/TAF] mit Elvitegravir und Cobicistat) wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Descovy bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.
• +Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) (Fixkombination von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [F/TAF] mit Elvitegravir und Cobicistat) wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 mL/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 mL/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 144 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei 5 von 80 (6%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 mL/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Descovy wird bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von ≥15 mL/min und < 30 mL/min bzw. bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 15 mL/min, die keine chronische Hämodialyse erhalten, nicht empfohlen, da die Sicherheit von Descovy in diesen Populationen nicht erwiesen ist. (Siehe «Dosierung/Anwendung», «Pharmakokinetik», «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 30 ml/min sollte keine Behandlung mit Descovy begonnen werden. Descovy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• -In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Descovy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 mL/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.
• +In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 mL/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 mL/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.
• +Osteonekrose
• +Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Bei HIVinfizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun-Reaktivierungs-Syndrom berichtet. Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• +Bei HIVinfizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• -Osteonekrose
• -Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• -Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (Pgp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die Pgp- und BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Pgp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Descovy und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Descovy mit anderen Arzneimitteln, die die Pgp- und BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Cobicistat, Ritonavir, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde.
• -Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.
• +Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (Pgp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die Pgp- und BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die Pgp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Descovy und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Descovy mit anderen Arzneimitteln, die die Pgp- und BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Cobicistat, Ritonavir, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass die Absorption und die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Basierend auf den Daten einer in-vitro-Studie ist nicht zu erwarten, dass die gleichzeitige Anwendung von Tenofoviralafenamid und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir in vivo erhöht.
• +Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor oder Induktor von CYP3A. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.
• -Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Descovy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 2 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «b.i.d.» zweimal täglich bedeutet, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Descovy oder den Wirkstoffen von Descovy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Descovy auftreten können.
• +Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Descovy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 2 aufgeführt (wobei das 90%-Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste-Quadrate-Mittelwerte [geometric leastsquares mean, GLSM] innerhalb «↔», oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «b.i.d.» zweimal täglich bedeutet, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Descovy oder den Wirkstoffen von Descovy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Descovy auftreten können.
• -Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration Mittleres Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter (90%-KI)1; Keine Auswirkung = 1,00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Descovy
• +Arzneimittel nach therapeutischem Gebiet1 Auswirkungen auf die Arzneimittelkonzentration Mittleres Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter (90%-KI)2; Keine Auswirkung = 1,00 Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Descovy
• -Ledipasvir (90 mg q.d.)/ Sofosbuvir (400 mg q.d.), Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)3 Es ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid- oder Emtricitabin-Exposition durch die gleichzeitige Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir beeinflusst wird. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Ledipasvir (90 mg q.d.)/ Sofosbuvir (400 mg q.d.), Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)4 Ledipasvir: ↔ AUC: 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmax: 1,01 (0,97; 1,05) ↔ Cmin: 1,02 (0,98; 1,07) Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↔ AUC: 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmax: 1,08 (1,05; 1,12) ↔ Cmin: 1,10 (1,08; 1,12) Emtricitabin: ↔ AUC: 1,00 (0,98; 1,02) ↔ Cmax: 0,97 (0,93; 1,02) Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,32 (1,25; 1,40) ↔ Cmax: 1,03 (0,94; 1,14) Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.)/ Velpatasvir (100 mg q.d.), Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)3 Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,37 (1,23; 1,52) ↔ Cmax: 1,23 (1,07; 1,42) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑ AUC: 1,48 (1,43; 1,52) ↔ Cmax: 1,29 (1,25; 1,33) ↑ Cmin: 1,58 (1,52; 1,65) Velpatasvir: ↑ AUC: 1,50 (1,35; 1,66) ↑ Cmax: 1,30 (1,17; 1,45) ↑ Cmin: 1,60 (1,44; 1,78) Emtricitabin: ↔ AUC: 1,01 (0,98; 1,04) ↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin: 1,02 (0,97; 1,07) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,87 (0,81; 0,94) ↓ Cmax: 0,80 (0,68; 0,94) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Velpatasvir ist nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ledipasvir (90 mg q.d.)/ Sofosbuvir (400 mg q.d.), Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)4 Es ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid- oder Emtricitabin-Exposition durch die gleichzeitige Verabreichung von Ledipasvir/Sofosbuvir beeinflusst wird. Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ledipasvir (90 mg q.d.)/ Sofosbuvir (400 mg q.d.), Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)5 Ledipasvir: ↔ AUC: 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmax: 1,01 (0,97; 1,05) ↔ Cmin: 1,02 (0,98; 1,07) Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↔ AUC: 1,08 (1,06; 1,10) ↔ Cmax: 1,08 (1,05; 1,12) ↔ Cmin: 1,10 (1,08; 1,12) Emtricitabin: ↔ AUC: 1,00 (0,98; 1,02) ↔ Cmax: 0,97 (0,93; 1,02) Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,32 (1,25; 1,40) ↔ Cmax: 1,03 (0,94; 1,14) Es gibt keine Anhaltspunkte dafür, dass bei gleichzeitiger Anwendung eine Dosisanpassung erforderlich ist. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.)/ Velpatasvir (100 mg q.d.), Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)4 Sofosbuvir: ↑ AUC: 1,37 (1,23; 1,52) ↔ Cmax: 1,23 (1,07; 1,42) Metabolit von Sofosbuvir, GS-331007: ↑ AUC: 1,48 (1,43; 1,52) ↔ Cmax: 1,29 (1,25; 1,33) ↑ Cmin: 1,58 (1,52; 1,65) Velpatasvir: ↑ AUC: 1,50 (1,35; 1,66) ↑ Cmax: 1,30 (1,17; 1,45) ↑ Cmin: 1,60 (1,44; 1,78) Emtricitabin: ↔ AUC: 1,01 (0,98; 1,04) ↔ Cmax: 1,02 (0,97; 1,06) ↔ Cmin: 1,02 (0,97; 1,07) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,87 (0,81; 0,94) ↓ Cmax: 0,80 (0,68; 0,94) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Velpatasvir ist nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)8, Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)4 Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,22 (1,12; 1,32) ↑ Cmax: 1,27 (1,09; 1,48) Metabolit von Sofosbuvir GS-331007: ↑ AUC: 1,43 (1,39; 1,47) ↔ Cmax: 1,28 (1,25; 1,32) Velpatasvir: ↔ AUC: 1,16 (1,06; 1,27) ↑ Cmin: 1,46 (1,30; 1,64) ↔ Cmax: 0,96 (0,89; 1,04) Voxilaprevir: ↑ AUC: 2,71 (2,30; 3,19) ↑ Cmin: 4,50 (3,68, 5,50) ↑ Cmax: 1,92 (1,63; 2,26) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,96 (0,94; 0,99) ↔ Cmin: 1,14 (1,09; 1,20) ↔ Cmax: 0,87 (0,84; 0,91) Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,93 (0,85; 1,01) ↓ Cmax: 0,79 (0,68; 0,92) Es liegt keine klinische Erfahrung bei Patienten vor, aber eine Dosisanpassung von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir scheint nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)8, Emtricitabin (200 mg q.d.)/ Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)5 Sofosbuvir: ↔ AUC: 1,01 (0,97; 1,06) ↔ Cmax: 0,95 (0,86; 1,05) Metabolit von Sofosbuvir GS-331007: ↔ AUC: 1,04 (1,01; 1,06) ↔ Cmax: 1,02 (0,98; 1,06) Velpatasvir: ↔ AUC: 1,01 (0,94; 1,07) ↔ Cmin: 1,01 (0,95; 1,09) ↔ Cmax: 1,05 (0,96; 1,16) Voxilaprevir: ↔ AUC: 0,94 (0,84; 1,05) ↔ Cmin: 1,02 (0,92; 1,12) ↔ Cmax: 0,96 (0,84; 1,11) Emtricitabin: ↔ AUC: 0,93 (0,90; 0,96) ↔ Cmin: 1,07 (1,01; 1,14) ↔ Cmax: 0,88 (0,83; 0,93) Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,52 (1,43; 1,61) ↑ Cmax: 1,32 (1,17; 1,48) Tenofovir: ↑ AUC: 1,79 (1,73; 1,85) ↑ Cmin: 1,89 (1,81, 1,97) ↑ Cmax: 1,64 (1,58, 1,70) Eine Dosisanpassung von Sofosbuvir, Velpatasvir oder Voxilaprevir ist nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»). Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen verstärken.
• +
• -Atazanavir/Cobicistat (300 mg/150 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg)2 Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,75 (1,55; 1,98) ↑ Cmax: 1,80 (1,49; 2,18) Atazanavir: ↔ AUC: 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,02) ↔ Cmin: 1,18 (1,06; 1,31) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• -Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg)6 Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,91 (1,55; 2,35) ↑ Cmax: 1,77 (1,28; 2,44) Atazanavir: ↔ AUC: 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmax: 0,98 (0,89; 1,07) ↔ Cmin: 1,00 (0,96; 1,04) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• -Darunavir/Cobicistat (800/150 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)2 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,98 (0,80; 1,19) ↔ Cmax: 0,93 (0,72; 1,21) Tenofovir: ↑ AUC: 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmax: 3,16 (3,00; 3,33) ↑ Cmin: 3,20 (2,90; 3,54) Darunavir: ↔ AUC: 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmax: 1,02 (0,96; 1,09) ↔ Cmin: 0,97 (0,82; 1,15) Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Descovy und Darunavir/Cobicistat reichen nicht aus, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
• -Darunavir/Ritonavir (800/100 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)6 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 1,06 (0,84; 1,35) �� Cmax: 1,42 (0,96; 2,09) Tenofovir: ↑ AUC: 1,06 (0,84; 1,35) ↑ Cmax: 1,42 (0,96; 2,09) Darunavir: ↔ AUC: 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmax: 0,99 (0,91; 1,08) ↔ Cmin: 1,13 (0,95; 1,34) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• -Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)6 Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,47 (1,17; 1,85) ↑ Cmax: 2,19 (1,72; 2,79) Lopinavir: ↔ AUC: 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmax: 1,00 (0,95; 1,06) ↔ Cmin: 0,98 (0,85; 1,12) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• +Atazanavir/Cobicistat (300 mg/150 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg)3 Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,75 (1,55; 1,98) ↑ Cmax: 1,80 (1,49; 2,18) Atazanavir: ↔ AUC: 1,06 (1,01; 1,11) ↔ Cmax: 0,98 (0,94; 1,02) ↔ Cmin: 1,18 (1,06; 1,31) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• +Atazanavir/Ritonavir (300/100 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg)7 Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,91 (1,55; 2,35) ↑ Cmax: 1,77 (1,28; 2,44) Atazanavir: ↔ AUC: 0,99 (0,96; 1,01) ↔ Cmax: 0,98 (0,89; 1,07) ↔ Cmin: 1,00 (0,96; 1,04) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• +Darunavir/Cobicistat (800/150 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)3 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,98 (0,80; 1,19) ↔ Cmax: 0,93 (0,72; 1,21) Tenofovir: ↑ AUC: 3,24 (3,02; 3,47) ↑ Cmax: 3,16 (3,00; 3,33) ↑ Cmin: 3,20 (2,90; 3,54) Darunavir: ↔ AUC: 0,99 (0,92; 1,07) ↔ Cmax: 1,02 (0,96; 1,09) ↔ Cmin: 0,97 (0,82; 1,15) Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Descovy und Darunavir/Cobicistat reichen nicht aus, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
• +Darunavir/Ritonavir (800/100 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)7 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 1,06 (0,84; 1,35) �� Cmax: 1,42 (0,96; 2,09) Tenofovir: ↑ AUC: 2,05 (1,54; 2,72) ↑ Cmax: 2,42 (1,98; 2,95) Darunavir: ↔ AUC: 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmax: 0,99 (0,91; 1,08) ↔ Cmin: 1,13 (0,95; 1,34) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• +Lopinavir/Ritonavir (800/200 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)7 Tenofoviralafenamid: ↑ AUC: 1,47 (1,17; 1,85) ↑ Cmax: 2,19 (1,72; 2,79) Lopinavir: ↔ AUC: 1,00 (0,92; 1,09) ↔ Cmax: 1,00 (0,95; 1,06) ↔ Cmin: 0,98 (0,85; 1,12) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/10 mg einmal täglich.
• -Dolutegravir (50 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)3,6 Es ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid-Exposition durch die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir beeinflusst wird. Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/25 mg einmal täglich.
• -Rilpivirin (25 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)6 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 1,01 (0,94; 1,09) ↔ Cmax: 1,01 (0,84; 1,22) Rilpivirin: ↔ AUC: 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmax: 0,93 (0,87; 0,99) ↔ Cmin: 1,13 (1,04; 1,23) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/25 mg einmal täglich.
• -Efavirenz (600 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (40 mg q.d.)2,6 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,86 (0,72; 1,02) ↔ Cmax: 0,78 (0,58; 1,05) Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Descovy und Efavirenz reichen nicht aus, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
• -Maraviroc Nevirapin Raltegravir6 Interaktionen wurden mit keinem der beiden Wirkstoffe von Descovy untersucht. Es ist nicht zu erwarten, dass, Maraviroc, Nevirapin oder Raltegravir die Tenofoviralafenamid-Exposition beeinflussen oder dass durch die Tenofoviralafenamid-Exposition die für, Maraviroc, Nevirapin oder Raltegravir relevanten Abbau- und Exkretionswege beeinflusst werden. Die empfohlene Dosis von Descovy mit Nevirapin oder Raltegravir beträgt 200/25 mg einmal täglich. Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Descovy und Maraviroc reichen nicht aus, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
• +Dolutegravir (50 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)4,7 Es ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid-Exposition durch die gleichzeitige Verabreichung von Dolutegravir beeinflusst wird. Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/25 mg einmal täglich.
• +Rilpivirin (25 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)7 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 1,01 (0,94; 1,09) ↔ Cmax: 1,01 (0,84; 1,22) Rilpivirin: ↔ AUC: 1,01 (0,96; 1,06) ↔ Cmax: 0,93 (0,87; 0,99) ↔ Cmin: 1,13 (1,04; 1,23) Die empfohlene Dosis von Descovy beträgt 200/25 mg einmal täglich.
• +Efavirenz (600 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (40 mg q.d.)3, 7 Tenofoviralafenamid: ↔ AUC: 0,86 (0,72; 1,02) ↔ Cmax: 0,78 (0,58; 1,05) Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Descovy und Efavirenz reichen nicht aus, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
• +Maraviroc Nevirapin Raltegravir7 Interaktionen wurden mit keinem der beiden Wirkstoffe von Descovy untersucht. Es ist nicht zu erwarten, dass, Maraviroc, Nevirapin oder Raltegravir die Tenofoviralafenamid-Exposition beeinflussen oder dass durch die Tenofoviralafenamid-Exposition die für, Maraviroc, Nevirapin oder Raltegravir relevanten Abbau- und Exkretionswege beeinflusst werden. Die empfohlene Dosis von Descovy mit Nevirapin oder Raltegravir beträgt 200/25 mg einmal täglich. Die Erfahrungen mit der gleichzeitigen Verabreichung von Descovy und Maraviroc reichen nicht aus, um eine Dosisempfehlung abzugeben.
• -Carbamazepin (titriert von 100 mg bis 300 mg b.i.d.), Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid (200 mg/25 mg q.d.)2,5 Tenofoviralafenamid: ↓ AUC: 0,45 (0,40; 0,51) ↓ Cmax: 0,43 (0,36; 0,51) Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, das P-gp induziert, senkt die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Carbamazepin wird nicht empfohlen.
• +Carbamazepin (titriert von 100 mg bis 300 mg b.i.d.), Emtricitabin/ Tenofoviralafenamid (200 mg/25 mg q.d.)3, 6 Tenofoviralafenamid: ↓ AUC: 0,45 (0,40; 0,51) ↓ Cmax: 0,43 (0,36; 0,51) Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, das P-gp induziert, senkt die Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zur Resistenzentwicklung führen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Carbamazepin wird nicht empfohlen.
• -Sertralin (50 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)3 Es ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid-Exposition durch die gleichzeitige Verabreichung von Sertralin beeinflusst wird. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Descovy werden die Sertralin-Konzentrationen nicht beeinflusst. Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Sertralin (50 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (10 mg q.d.)4 Es ist nicht zu erwarten, dass die Tenofoviralafenamid-Exposition durch die gleichzeitige Verabreichung von Sertralin beeinflusst wird. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Descovy werden die Sertralin-Konzentrationen nicht beeinflusst. Bei gleichzeitiger Anwendung ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/ Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)2 Norgestromin ↔ AUC: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26) ↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ AUC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) Ethinylestradiol ↔ AUC: 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29) ↔ Cmin: 1,02 (0,93; 1,12) Eine Dosisanpassung von Norgestimat/Ethinylestradiol ist nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Norgestimat (0,180/0,215/0,250 mg q.d.)/ Ethinylestradiol (0,025 mg q.d.), Tenofoviralafenamid (25 mg q.d.)3 Norelgestromin ↔ AUC: 1,12 (1,07; 1,17) ↔ Cmax: 1,17 (1,07; 1,26) ↔ Cmin: 1,16 (1,08; 1,24) Norgestrel ↔ AUC: 1,09 (1,01; 1,18) ↔ Cmax: 1,10 (1,02; 1,18) ↔ Cmin: 1,11 (1,03; 1,20) Ethinylestradiol ↔ AUC: 1,11 (1,07; 1,16) ↔ Cmax: 1,22 (1,15; 1,29) ↔ Cmin: 1,02 (0,93; 1,12) Eine Dosisanpassung von Norgestimat/Ethinylestradiol ist nicht erforderlich. Die Dosis von Descovy richtet sich nach dem begleitenden antiretroviralen Arzneimittel (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -1 Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.
• -2 Studie mit Descovy durchgeführt.
• -3 Studie mit [E/C/F/TAF]-Fixkombinationstablette durchgeführt.
• -4 Die Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.
• -5 Emtricitabin/Tenofoviralafenamid wurde in dieser Studie mit Essen eingenommen.
• -6 Siehe Tabelle 15 im Abschnitt «Pharmakokinetik» zu TAF-PK-Parametern im Plasma aus der Studie GS-US-311-1089 mit verschiedenen dritten Wirkstoffen.
• +1 Wenn Dosierungen angegeben sind, handelt es sich um die in klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien verwendeten Dosierungen.
• +2 Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.
• +3 Studie mit Descovy durchgeführt.
• +4 Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.
• +5 Die Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.
• +6 Emtricitabin/Tenofoviralafenamid wurde in dieser Studie mit Essen eingenommen.
• +7 Siehe Tabelle 15 im Abschnitt «Pharmakokinetik» zu TAF-PK-Parametern im Plasma aus der Studie GS-US-311-1089 mit verschiedenen dritten Wirkstoffen.
• +8 Die Studie wurde mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um eine bei HCV-infizierten Patienten erwartete Voxilaprevir-Exposition zu erreichen.
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergeht. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.
• -Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.
• +Emtricitabin geht in die Muttermilch über. Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergeht. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.
• +Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Auswirkungen von Emtricitabin und Tenofovir bei Neugeborenen/Säuglingen vor.
• -Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil
• -Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der Phasen 2 und 3, in deren Rahmen insgesamt 2832 HIV-1-infizierte Patienten Arzneimittel erhielten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthielten und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. In klinischen Studien mit 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette mit Elvitegravir 150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin 200 mg/Tenofoviralafenamid (als Fumarat) 10 mg (E/C/F/TAF) erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen Diarrhoe (7%), Übelkeit (10%) und Kopfschmerzen (6%).
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der Phasen 2 und 3, in deren Rahmen insgesamt 3112 HIV-1-infizierte Patienten Arzneimittel erhielten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthielten und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. In klinischen Studien mit 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette E/C/F/TAF über 144 Wochen erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen Diarrhoe (7%), Übelkeit (11%) und Kopfschmerzen (6%).
• -Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 3 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
• -Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 3 sind nach Systemorganklassen und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).
• +Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen1
• -Gelegentlich: Anämie1
• +Gelegentlich: Anämie2
• -Sehr häufig: Übelkeit (10%)
• +Sehr häufig: Übelkeit (11%)
• -Gelegentlich: Angioedem2,3, Pruritus, Urtikaria3
• +Gelegentlich: Angioedem3, 4, Pruritus, Urtikaria4
• -1 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
• -2 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
• -3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von TAF-enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
• +1 Mit Ausnahme von Angioödem, Anämie und Urtikaria (siehe Fussnoten 2, 3 und 4) wurden alle Nebenwirkungen in klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet. Die Häufigkeiten stammen aus den klinischen Phase-3-Studien zu E/C/F/TAF mit 866 nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten über 144 Behandlungswochen.
• +2 Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.
• +3 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
• +4 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Tenofoviralafenamid enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.
• -Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)- und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)-Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit F/TDF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.
• -Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.
• -Effekte auf die Knochenmineraldichte
• -Therapienaive Erwachsene: In der gepoolten Analyse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (zwei 48wöchige kontrollierte klinische Studien, in denen 1733 therapienaive Patienten F/TAF (n = 866) oder F/TDF (n = 867) jeweils zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten) wurde die BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter E/C/F/TAF um 1,30% ab, verglichen mit -2,86% unter E/C/F/TDF, und an der Hüfte um -0,66% verglichen mit -2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 22% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter E/C/F/TAF und 19% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt. Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der E/C/F/TDF-Gruppe berichtet.
• -Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (1,55% an der Lendenwirbelsäule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,44% an der Lendenwirbelsäule, -0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter E/C/F/TAF und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1,0%) der auf E/C/F/TAF umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• +Therapienaive Erwachsene: In zwei 144-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 mL/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin zwischen Studienbeginn und Woche 144 in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TAF)-Gruppe um weniger als 0,04 mg/dl und in der Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) (E/C/F/TDF)-Gruppe um 0,08 mg/dl. Während der 144-wöchigen Behandlung setzte im Vergleich zu 12 Patienten, die E/C/F/TDF absetzten, kein Patient E/C/F/TAF aufgrund eines therapiebedingten renalen unerwünschten Ereignisses ab (p<0,001). Bis Woche 144 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
• +Tabelle 4: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 144 Wochen)
• + E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• +Mediane eGFRCG (mL/min) Studienbeginn: 117 Woche 144: 114 Studienbeginn: 114 Woche 144: 107
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 144: 40 Studienbeginn: 44 Woche 144: 56
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 144: 4,9 Studienbeginn: 4,9 Woche 144: 6,8
• +
• +E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• +UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
• +UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
• +Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 mL/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 96 in beiden Gruppen ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 45 mg/g in Woche 96. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 61 mg/g in Woche 96. Bis Woche 96 traten keine Fälle einer proximalen renalen Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) in der E/C/F/TAF-Gruppe auf.
• +Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 144-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 248 Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 mL/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin zu Studienbeginn 1,5 mg/dl und in Woche 144 1,4 mg/dl. Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 15,5% in Woche 144 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 31,6% in Woche 144.
• +Tabelle 5: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf E/C/F/TAF (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 144 Wochen)
• +Laborwerte der Nierenfunktion Alle Patienten (n = 242) Vorheriges Behandlungsregime ohne TDF (n = 84) Vorheriges Behandlungsregime mit TDF (n = 158)
• +Mediane eGFRCG (mL/min) Studienbeginn: 56 Woche 144: 58 Studienbeginn: 53 Woche 144: 50 Studienbeginn: 58 Woche 144: 60
• +Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena Woche 144: 56/66 (85%) Woche 144: 11/15 (73%) Woche 144: 45/51 (88%)
• +Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Woche 144: 77 Studienbeginn: 105 Woche 144: 89 Studienbeginn: 189 Woche 144: 71
• +Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Woche 144: 12,2 Studienbeginn: 18,0 Woche 144: 17,2 Studienbeginn: 40,9 Woche 144: 9,9
• +
• +TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• +UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
• +UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
• +a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn
• +Effekte auf die Knochenmineraldichte (BMD)
• +Therapienaive Erwachsene: In Studien mit therapienaiven erwachsenen Patienten ging die Anwendung von E/C/F/TAF im Vergleich zu E/C/F/TDF nach 144-wöchiger Behandlung mit einer geringeren Verminderung der Knochenmineraldichte einher: In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (siehe Studienbeschreibung unter «Eigenschaften/Wirkungen»/ «Klinische Wirksamkeit») wurde die BMD zwischen Studienbeginn und Woche 144 mittels DXA-Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid (TAF) für die Knochen mit der von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die gepoolte Analyse der Studien ergab Folgendes: Die mittlere BMD veränderte sich an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 144 unter E/C/F/TAF um -0.9%, verglichen mit -3,0% unter E/C/F/TDF (p<0,001), und an der Hüfte um -0,8% verglichen mit -3.4% (p<0,001). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 29% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 15% der Patienten unter E/C/F/TAF und 29% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt.
• +Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 96 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (2,1% an der Lendenwirbelsäule, 2,4% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,1% an der Lendenwirbelsäule, -0,5% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 2,0% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 2,0% der Patienten unter E/C/F/TAF und 7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.
• -Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von mindestens 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.
• -Tabelle 4: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)
• -Laborwertveränderunga E/C/F/TAF n = 866 E/C/F/TDF n = 867
• -Kreatinkinase (≥10,0 x ULN) 7% 6%
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) (> 190 mg/dl) 5% 2%
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) (> 300 mg/dl) 2% 1%
• +Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von mindestens 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +Tabelle 6: Laborwertveränderungen (Grad 3-4), die in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 von ≥2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48, 96 und 144 Wochen)
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144
• +Laborwertveränderunga E/C/F/TAF n = 866 E/C/F/TDF n = 867 E/C/F/TAF n = 866 E/C/F/TDF n = 867 E/C/F/TAF n = 866 E/C/F/TDF n = 867
• +Amylase (> 2,0 x ULN) 2% 3% 2% 4% 3% 5%
• +AST (> 5,0 x ULN) 2% 2% 2% 2% 3% 4%
• +Kreatinkinase (≥10,0 x ULN) 7% 6% 9% 7% 12% 10%
• +RBC im Urin (Hämaturie) (> 75 RBC/HPF) 2% 2% 3% 3% 3% 3%
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) (> 190 mg/dl) 5% 2% 8% 4% 11% 5%
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) (> 300 mg/dl) 2% 1% 3% 2% 4% 3%
• +RBC = Red Blood Cells (Anzahl der Erythrozyten)
• +HPF = High Power Field (Hauptgesichtsfeld)
• -Serumlipide: Mit E/C/F/TAF behandelte Patienten wiesen stärkere Anstiege der Serumlipide auf als mit E/C/F/TDF behandelte Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 5 aufgeführt.
• -Tabelle 5: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit E/C/F/TAF oder E/C/F/TDF behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 48 Wochen)a
• - E/C/F/TAF n = 866 E/C/F/TDF n = 867
• -Studienbeginn Woche 48 Studienbeginn Woche 48
• -mg/dl Veränderungb mg/dl Veränderungb
• -Gesamtcholesterin (nüchtern) 162 (n = 757) +30 (n = 757) 166 (n = 742) +13 (n = 742)
• -HDL-Cholesterin (nüchtern) 46 (n = 757) +7 (n = 757) 45 (n = 742) +4 (n = 742)
• -LDL-Cholesterin (nüchtern) 104 (n = 753) +15 (n = 753) 107 (n = 744) +3 (n = 744)
• -Triglyzeride (nüchtern) 113 (n = 757) +29 (n = 757) 119 (n = 742) +10 (n = 742)
• -Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 (n = 757) 0,2 (n = 757) 3,9 (n = 742) 0 (n = 742)
• +Serumlipide: In Woche 144 wiesen E/C/F/TAF behandelte Patienten stärkere Anstiege der Serumlipide auf als die mit E/C/F/TDF behandelten Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 7 aufgeführt.
• +Tabelle 7: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit E/C/F/TAF oder E/C/F/TDF behandelten Patienten in den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (Analyse nach 96 und 144 Wochen)a
• + E/C/F/TAF n = 866 E/C/F/TDF n = 867
• +Studien-beginn Woche 96 Woche 144 Studien-beginn Woche 96 Woche 144
• +mg/dl Veränderungb Veränderungb mg/dl Veränderungb Veränderungb
• +Gesamtcholesterin (nüchtern) 162 (n = 647) +31 (n = 647) +31 (n = 647) 165 (n = 627) +15 (n = 627) +14 (n = 627)
• +HDL-Cholesterin (nüchtern) 47 (n = 647) +7 (n = 647) +7 (n = 647) 46 (n = 627) +4 (n = 627) +3 (n = 627)
• +LDL-Cholesterin (nüchtern) 103 (n = 643) +18 (n = 643) +20 (n = 643) 107 (n = 628) +7 (n = 628) +8 (n = 628)
• +Triglyzeride (nüchtern) 111 (n = 647) +31 (n = 647) +29 (n = 647) 115 (n = 627) +13 (n = 627) +17 (n = 627)
• +Verhältnis Gesamtcholesterin vs. HDL 3,7 (n = 647) 0,2 (n = 647) 0,2 (n = 647) 3,8 (n = 627) 0 (n = 627) 0,1 (n = 627)
• -b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.
• -In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die unter Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs (Studie GS-US-311-1089) von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden, wurden im Descovy-Arm im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin und der Triglyzeride beobachtet, gegenüber einer geringen Veränderung im Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm (p ≤0,009 für den Unterschied zwischen den Gruppen bei den Veränderungen im Vergleich zu Studienbeginn). Im Vergleich zu Studienbeginn war die Veränderung bei den medianen Nüchternwerten für HDL-Cholesterin und Glucose oder beim Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin im Nüchternzustand in Woche 96 in beiden Behandlungsarmen gering. Keine der Veränderungen wurde als klinisch relevant erachtet.
• +b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 96 und Woche 144 vorliegen.
• +In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten, die unter Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs (Studie GS-US-311-1089) von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden, wurden im Descovy-Arm im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin und der Triglyzeride beobachtet, gegenüber einer geringen Veränderung im Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm (p ≤0,009 für den Unterschied zwischen den Gruppen bei den Veränderungen im Vergleich zu Studienbeginn). Im Vergleich zu Studienbeginn war die Veränderung bei den medianen Nüchternwerten für HDL-Cholesterin und Glucose oder beim Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin im Nüchternzustand in Woche 96 in beiden Behandlungsarmen gering. Keine der Veränderungen wurde als klinisch relevant erachtet.
• +In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten, die unter Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs von Abacavir/Lamivudin auf Descovy umgestellt wurden (Studie GS-US-311-1717), kam es zu minimalen Veränderungen der Lipidparameter.
• +In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf E/C/F/TAF als Fixkombinationstablette umgestellt wurden (Studie GS-US-292-1825), waren keine klinisch signifikanten Veränderungen der Lipid-Laborwerte im Nüchternzustand zu beobachten.
• +
• -Die Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid wurde über 24 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht, in der therapienaive HIV-1infizierte Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 24 Wochen lang Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 24 an der Lendenwirbelsäule um +1,6% und am gesamten Körper ohne Kopf um +0,6%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 24 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,05 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,10. Drei mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette behandelte Patienten wiesen in Woche 24 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
• +Die Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0106) untersucht, in der therapienaive HIV-1infizierte Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren E/C/F/TAF erhielten. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 48 Wochen lang Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 an der Lendenwirbelsäule um +4,2% und am gesamten Körper ohne Kopf um +1,3%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 48 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule -0,07 und für den gesamten Körper ohne Kopf -0,20. Ein mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette behandelter Patient wies in Woche 48 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.
• -Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 HIV-1infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 ml/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• -Tabelle 6: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48
• -Laborwertveränderunga, n (%) Kohorte 1: Umstellung
• -eGFRCG < 50 ml/min (n = 80) eGFRCG ≥50 ml/min (n = 162)
• -ALT 0 2 (1,2%)
• -Amylase 5 (6,3%)a 1 (0,6%)a
• -AST 1 (1,3%) 0
• -Gesamtbilirubin (Hyperbilirubinämie) 0 0
• -GGT 2 (2,5%) 1 (0,6%)
• -Hämoglobin 0 1 (0,6%)
• -Kalium (Hypokaliämie) 0 0
• -Harnsäure (Hyperurikämie) 2 (2,5%) 2 (1,2%)
• -Lipaseb 3 (16,7%) 1 (6,7%)
• -
• -a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.
• -b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von > 1,5 x ULN aufwiesen.
• +Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde über 144 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-0112) untersucht, in der 248 HIV-1infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFRCG]: 30-69 mL/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie GS-US-292-0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFRCG < 50 mL/min bzw. ≥50 mL/min nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.
• +Tabelle 8: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie GS-US-292-0112 in Woche 48, 96 und 144
• +Laborwertver-änderung, n (%) Kohorte 1: Umstellung
• +Woche 48 Woche 96 Woche 144
• +eGFRCG < 50 mL/min (n = 80) eGFRCG ≥50 mL/min (n = 162) eGFRCG < 50 mL/min (n = 80) eGFRCG ≥50 mL/min (n = 162) eGFRCG < 50 mL/min (n = 80) eGFRCG ≥50 mL/min (n = 162)
• +ALT (> 5,0 x ULN) 0 2 (1%) 1 (1%) 5 (3%) 1 (1%) 5 (3%)
• +Amylase (> 2,0 x ULN) 6 (8%) 2 (1%) 6 (8%) 4 (2%) 6 (8%) 5 (3%)
• +AST (> 5,0 x ULN) 1 (1%) 0 1 (1%) 3 (2%) 1 (1%) 3 (2%)
• +GGT (> 5,0 x ULN) 2 (3%) 1 (1%) 2 (3%) 3 (2%) 2 (3%) 4 (3%)
• +Hämoglobin (< 7,5 g/dl) 0 1 (1%) 0 1 (1%) 0 1 (1%)
• +Harnsäure (Hyperurikämie) (> 12,0 mg/dl) 2 (3%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%) 3 (4%) 2 (1%)
• +
• +Die Sicherheit von Emtricitabin + Tenofoviralafenamid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFRCG ≥15 mL/min und <30 mL/min) bzw. terminaler Niereninsuffizienz ohne chronische Hämodialyse (eGFRCG <15mL/min) ist nicht erwiesen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde in einer einarmigen, offenen klinischen Studie (GS-US-292-1825), in der 55 virologisch supprimierte HIV-1-infizierte Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15mL/min) bei chronischer Hämodialyse Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, über einen Zeitraum von 48 Wochen untersucht. Es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken bei diesen Patienten identifiziert (siehe «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).
• +Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) wurde bei 72 Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion, die wegen ihrer HIV-Infektion behandelt wurden, in einer offenen klinischen Studie (GS-US-292-1249) über 48 Wochen untersucht, in der die Patienten von einem anderen antiretroviralen Behandlungsregime (welches bei 69 von 72 Patienten Tenofovirdisoproxilfumarat [TDF] enthielt) auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Auf der Grundlage dieser begrenzten Daten war das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette bei Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion vergleichbar mit dem von Patienten mit alleiniger HIV-1-Infektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.
• +Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.
• -Emtricitabin ist ein NRTI und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV-Reverse Transkriptase (RT), was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
• +Emtricitabin ist ein nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI) und ein Nukleosid-Analogon von 2'-Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV-Replikation durch Einbau in die virale Desoxyribonukleinsäure (DNA) über die HIV-Reverse Transkriptase (RT), was zu einem DNA-Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV-1, HIV-2 und das Hepatitis-B-Virus. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA-Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA-Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
• -In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette in GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 und einer Phase-2-Studie (GS-US-292-0102) erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert > 400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Ab Woche 48 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach E/C/F/TAF-Therapieversagen bei 7 der 14 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Emtricitabin-, Tenofoviralafenamid- oder Elvitegravir-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (7 von 978 Patienten [0,7%]), im Vergleich zu 7 von 15 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (E/C/F/TDF)-Gruppe (7 von 925 Patienten [0,8%]). Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TAF-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 1) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) an der Integrase. Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 2) an der RT und E92E/Q (n = 3) und Q148R (n = 2) an der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen an der Integrase gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten auch Resistenz-Mutationen an der RT gegenüber Emtricitabin.
• -Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 6 von 14 Patienten (43%), die E/C/F/TAF erhielten, HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zum virologischen Befund bei 5 von 15 Patienten (33%), die E/C/F/TDF erhielten. Kein Patient aus beiden Gruppen wies HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf. Schliesslich hatten 4 von 14 Patienten (29%) in der E/C/F/TAF-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 15 Patienten (27%) in der E/C/F/TDF-Gruppe.
• -In einer Analyse nach 48 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von Emtricitabin/Tenofovirdiproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden und ihr drittes antiretrovirales Arzneimittel beibehielten (GS-US-311-1089), entwickelte 1 von 2 Patienten in der Gruppe Descovy + drittes antiretrovirales Arzneimittel M184V Substitution in der RT mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin (1 von 333 [0,3%]). In der Gruppe, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + drittes antiretrovirales Arzneimittel erhielt, entwickelte 0 von 1 analysierten Patienten (0 von 333 [0%]) Resistenz gegen eine Komponente ihrer antiretroviralen Behandlung.
• +In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette in den Phase-3-Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 erhielten, wurde an den Plasma-HIV-1-Isolaten aller Patienten mit einem HIV-1-RNA-Wert ≥400 Kopien/mL bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. In Woche 144 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach E/C/F/TAF-Therapieversagen bei 12 der 22 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Emtricitabin-, Tenofoviralafenamid- oder Elvitegravir-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (12 von 866 Patienten [1,4%]), im Vergleich zu 12 von 20 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (12 von 867 Patienten [1,4%]). Bei den 12 Patienten aus der E/C/F/TAF-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 11) und K65R/N (n = 2) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 2) an der Integrase. Bei den 12 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) und L210W (n = 1) an der RT und E92EQ/V (n = 4), Q148R (n = 2) und N155H/S (n = 3) an der Integrase. Die meisten Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen an der Integrase gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten auch Resistenz-Mutationen an der RT gegenüber Emtricitabin.
• +Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der finalen Resistenzanalysepopulation ergab bei 8 von 22 Patienten (36%), die E/C/F/TAF erhielten, HIV-1-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zum virologischen Befund bei 7 von 20 Patienten (35%), die E/C/F/TDF erhielten. 1 Patient aus der E/C/F/TAF-Gruppe (1 von 22 [4,5%]) und 2 Patienten aus der E/C/F/TDF-Gruppe (2 von 20 [10%] wiesen eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf. Schliesslich hatten 7 von 22 Patienten (32%) in der E/C/F/TAF-Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 7 von 20 Patienten (35%) in der E/C/F/TDF-Gruppe.
• +Bei HIV-1 infizierten, virologisch supprimierten Patienten
• +In einer Analyse nach 96 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden und ihr drittes antiretrovirales Arzneimittel beibehielten (GS-US-311-1089), entwickelte 1 von 4 Patienten in der Gruppe Descovy + drittes antiretrovirales Arzneimittel M184V Substitution in der RT mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin (1 von 333 [0,3%]). In der Gruppe, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + drittes antiretrovirales Arzneimittel erhielt, entwickelte 0 von 3 analysierten Patienten (0 von 333 [0%]) Resistenz gegen eine Komponente ihrer antiretroviralen Behandlung.
• +In einer Analyse nach 48 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von ABC/3TC umgestellt wurden, während sie ihr drittes antiretrovirales Arzneimittel beibehielten (GS-US-311-1717), entwickelte 1 von 3 analysierten Patienten in der Gruppe Descovy + drittes Arzneimittel (1 von 253 [0,4%]) die K65K/R-Resistenzmutation zusätzlich zu der bereits vorhandenen M184V, hatte aber keine phänotypische Resistenz gegen TAF (phänotypische Resistenz gegen FTC war vorhanden).
• +In einer Analyse nach 96 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von einer antiretroviralen Behandlung mit FTC+TDF+drittes Arzneimittel auf FTC+TAF umgestellt wurden, das zusammen mit EVG+COBI in einer Fixkombinationstablette verabreicht wurde (GS-US-292-0109), entwickelten 3 von 6 analysierten Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe (3 von 959 [0,3%]) eine Resistenz gegen die Studienmedikamente (2 mit EVG/FTC-Resistenz, M184I + E92G und M184V + E92Q; und 1 mit nur FTC-Resistenz, M184M/I).
• +Bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +In einer klinischen Studie mit virologisch supprimierten HIV-Patienten mit einer chronischen Hepatitis-B-Koinfektion, die über 48 Wochen Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten (GS-US-292-1249, n = 72), waren 2 Patienten für die Resistenzanalyse geeignet. Bei diesen 2 Patienten wurden keine Aminosäure-Substitutionen beim HIV-1 oder HBV gefunden, die mit einer Resistenz gegen einen der Bestandteile von E/C/F/TAF assoziiert waren.
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder E/C/F/TAF (n = 112) oder E/C/F/TDF (n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
• -Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3, für E/C/F/TAF niedriger als für E/C/F/TDF (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder E/C/F/TAF (n = 112) oder E/C/F/TDF (n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.
• +Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; prozentualer Unterschied: -2,9%, 95%-KI -13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/mL und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm3, für E/C/F/TAF niedriger als für E/C/F/TDF (Tabelle 9).
• +Tabelle 9: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24
• -HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Kopien/ml)
• +HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Kopien/mL)
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruhen auf 48-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruhen auf 48-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruhen auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruhen auf 24-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruhen auf 144-Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten erwachsenen Patienten beruhen auf 96-Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS-US-292-0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruhen auf 144-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV-1infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruhen auf 48-Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS-US-292-0106 (n = 50).
• -In den beiden Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Emtricitabin+Tenofoviralafenamid (n = 866) oder Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 867), jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette zugeteilt. In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 betrug das mittlere Alter 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log10 Kopien/ml (Bereich 1,3-7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3.
• -In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• -Die Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 nach 48 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.
• -Tabelle 8: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48a
• - Emtricitabin+ Tenofoviralafenamid (verabreicht als E/C/F/TAF) (n = 866) Emtricitabin+ Tenofovirdisoproxilfumarat (verabreicht als E/C/F/TDF) (n = 867)
• -HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 92% 90%
• -Unterschied zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlb 4% 4%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 4% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztc 1% 2%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mld 2% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% < 1%
• -Verhältnis (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach Untergruppe
• +In den beiden Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Emtricitabin+Tenofoviralafenamid (n = 866) oder Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 867), jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette zugeteilt. In den Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 betrug das mittlere Alter 36 Jahre (Bereich 18-76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. 19% Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn betrug 4,5 log10 Kopien/mL (Bereich 1,3-7,0), und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/mL. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm3 (Bereich 0-1360) und 13% hatten eine CD4+-Zellzahl von < 200 Zellen/mm3.
• +In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV-1-RNA (≤100'000 Kopien/mL, > 100'000 Kopien/mL bis ≤400'000 Kopien/mL oder > 400'000 Kopien/mL), nach CD4+-Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50-199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).
• +Die gepoolten Behandlungsergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 nach 48, 96 und 144 Wochen sind in Tabelle 10 aufgeführt.
• +Tabelle 10: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111 in Woche 48a, 96b und 144c
• +Therapienaïve Erwachsene in Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111
• + Woche 48 Woche 96 Woche 144
• + E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867) E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL 92% 90% 87% 85% 84% 80%
• +Unterschied zwischen Behandlungsgruppen 2,0% (95%-KI: -0,7% bis 4,7%) 1,5% (95% KI: -1,8% bis 4,8%) 4,2% (95% KI: -0,6% bis 7,8%)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mLb 4% 4% 5% 4% 5% 4%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48/96/144-Zeitintervall 4% 6% 9% 11% 11% 16%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztc 1% 2% 1% 2% 2% 3%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mLd 2% 4% 6% 7% 9% 11%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 1% < 1% 2% 1% 1% 1%
• +Verhältnis (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL nach Untergruppe
• -< 50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%)
• -≥ 50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%)
• +< 50 Jahre 716/777 (92%) 680/753 (90%) 668/777 (86%) 639/753 (85%) 647/777 (83%) 602/753 (80%)
• +≥50 Jahre 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 100/114 (88%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)
• -Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%)
• -Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%)
• +Männlich 674/733 (92%) 673/740 (91%) 635/733 (87%) 631/740 (85%) 616/733 (84%) 603/740 (81%)
• +Weiblich 126/133 (95%) 111/127 (87%) 115/133 (87%) 108/127 (85%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)
• -Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%)
• -Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%)
• +Farbig 197/223 (88%) 177/213 (83%) 173/223 (78%) 168/213 (79%) 168/223 (75%) 152/213 (71%)
• +Nicht farbig 603/643 (94%) 607/654 (93%) 577/643 (90%) 571/654 (87%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)
• -≤ 100'000 Kopien/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%)
• -> 100'000 Kopien/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%)
• +≤100'000 Kopien/mL 629/670 (94%) 610/672 (91%) 587/670 (88%) 573/672 (85%) 567/670 (85%) 537/672 (80%)
• +> 100'000 Kopien/mL 171/196 (87%) 174/195 (89%) 163/196 (83%) 166/195 (85%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
• -< 200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%)
• -≥ 200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%)
• +< 200 Zellen/mm3 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 97/117 (83%) 93/112 (83%) 94/117 (80%)
• +≥200 Zellen/mm3 703/753 (93%) 680/750 (91%) 657/753 (87%) 642/750 (86%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)
• -a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).
• -b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• +E/C/F/TAF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid
• +E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• +a Das Woche-48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive), das Woche-96-Zeitintervall als Zeitspanne zwischen Tag 630 und 713 (inklusive) und das Woche-144-Zeitintervall als Zeitspanne zwischen Tag 966 und 1049 (inklusive).
• +b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48/96/144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
• -Emtricitabin+Tenofoviralafenamid erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit durch Erreichen des HIV-1-RNA-Wertes von < 50 Kopien/ml im Vergleich zu Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat, jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette.
• +Emtricitabin+Tenofoviralafenamid erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit durch Erreichen des HIV-1-RNA-Wertes von < 50 Kopien/mL im Vergleich zu Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat, jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette in Woche 144.
• -In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml) sein; durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder Elvitegravir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid, zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette (n = 959), oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951).
• +In der Studie GS-US-292-0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL) HIV-1infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL) sein und durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder Elvitegravir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Therapieumstellung auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid, zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette (n = 959), oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21-77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm3 (Bereich 79-1951).
• -Die Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf E/C/F/TAF war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 9).
• -Tabelle 9: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a
• - Emtricitabin+ Tenofoviralafenamid (verabreicht als E/C/F/TAF) (n = 959) Ausgangstherapie (n = 477)
• -HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 97% 93%
• -Unterschied zwischen Behandlungsgruppen 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p < 0,001b)
• -HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mlc 1% 1%
• -Keine virologischen Daten im Woche-48-Zeitintervall 2% 6%
• -Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetztd 1% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mle 1% 4%
• -Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% < 1%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach vorherigem Therapieregime
• -EFV/FTC/TDF 96% 90%
• -FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir 97% 92%
• -E/C/F/TDF 98% 97%
• +In Woche 96 war die Therapieumstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime auf E/C/F/TAF gegenüber dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV-1-RNA-Werts < 50 Kopien/mL überlegen (Tabelle 11).
• +Tabelle 11: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-292-0109 in Woche 48a und 96b
• + Woche 48 Woche 96
• + E/C/F/TAF (n = 959) Ausgangstherapie (n = 477) E/C/F/TAF (n = 959 Ausgangstherapie (n = 477)
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL 97% 93% 93% 89%
• +Unterschied zwischen Behandlungsgruppen 4,1% (95%-KI: 1,6% bis 6,7%, p < 0,001c) 3,7% (95% KI: 0,4% bis 7,0%, p < 0,001c)
• +HIV-1-RNA ≥50 Kopien/mLd 1% 1% 2% 2%
• +Keine virologischen Daten im Woche-48 oder Woche-96-Zeitintervall 2% 6% 5% 9%
• +Studienmedikation aufgrund von UE oder Tod abgesetzte 1% 1% 1% 3%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA < 50 Kopien/mLf 1% 4% 3% 6%
• +Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation 0% < 1% 1% < 1%
• +Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL nach vorherigem Therapieregime
• +EFV/FTC/TDF 96% 90% 90% 86%
• +FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir 97% 92% 92% 88%
• +E/C/F/TDF 98% 97% 96% 93%
• -EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• +EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarata
• -b Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
• -c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
• -d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• -e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• -In der Studie GS-US-311-1089 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy mit Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 663) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden zu Studienbeginn im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder der Umstellung auf Descovy (n = 333) oder dem Verbleib auf ihrem Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regime zu Studienbeginn (n = 330) zugeteilt. Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 46% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosteten PI und 54% der Patienten erhielten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem nicht geboosteten dritten Wirkstoff.
• -Die Behandlungsergebnisse der Studie GS-US-311-1089 bis Woche 48 und 96 sind in Tabelle 10 dargestellt.
• -Tabelle 10: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-311-1089 in Woche 48a und 96b
• +b Das Woche-96-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 630 und Tag 713 (inklusive).
• +c Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).
• +d Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/mL im Woche-48/96-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL aufwiesen.
• +e Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
• +f Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.
• +In der Studie GS-US-311-1089 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy mit Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 663) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL). Die Patienten wurden zu Studienbeginn im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder der Umstellung auf Descovy (n = 333) oder dem Verbleib auf ihrem Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regime zu Studienbeginn (n = 330) zugeteilt. Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 46% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosteten PI und 54% der Patienten erhielten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem nicht geboosteten dritten Wirkstoff.
• +Die Behandlungsergebnisse der Studie GS-US-311-1089 bis Woche 48 und 96 sind in Tabelle 12 dargestellt.
• +Tabelle 12: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-311-1089 in Woche 48a und 96b
• -HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml 94% 93% 89% 89%
• +HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL 94% 93% 89% 89%
• -HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mlc < 1% 2% 2% 1%
• +HIV-1-RNA ≥ 50 Kopien/mLc < 1% 2% 2% 1%
• -Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/mle 3% 5% 7% 9%
• +Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und letzter verfügbarer HIV-1-RNA-Wert < 50 Kopien/mLe 3% 5% 7% 9%
• -Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml nach vorherigem Therapieregime
• +Anteil (%) der Patienten mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL nach vorherigem Therapieregime
• -c Umfasste Patienten, die im Woche-48- oder Woche-96-Zeitfenster ≥50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml hatten.
• +c Umfasste Patienten, die im Woche-48- oder Woche-96-Zeitfenster ≥50 Kopien/mL hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/mL hatten.
• +In Studie GS-US-311-1717 wurden Patienten, die unter ihrem Abacavir/Lamivudin enthaltenden Behandlungsregime mindestens 6 Monate lang virologisch supprimiert waren (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), im Verhältnis 1:1 entweder zur Therapieumstellung auf Descovy (n = 280) unter Beibehaltung ihres dritten Wirkstoffs der Ausgangstherapie oder zur Beibehaltung ihrer Abacavir/Lamivudin enthaltenden Ausgangstherapie randomisiert (n = 276).
• +Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 30% der Patienten Abacavir/Lamivudin in Kombination mit einem geboosteten Proteaseinhibitor und 70% der Patienten erhielten Abacavir/Lamivudin in Kombination mit einem nicht geboosteten dritten Wirkstoff. In Woche 48 war der Anteil der Patienten mit HIV-1-RNA-Werten von < 50 Kopien/mL: Descovy enthaltendes Regime: 89,7% (227 von 253 Probanden); Abacavir/Lamivudin enthaltendes Regime: 92,7% (230 von 248 Probanden). In Woche 48 war die Umstellung auf ein Descovy enthaltendes Regime der Beibehaltung einer Ausgangstherapie mit einem Abacavir/Lamivudin enthaltenden Regime in Bezug auf die Aufrechterhaltung des HIV-1-RNA-Wertes von < 50 Kopien/mL nicht unterlegen.
• -In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml), bevor sie auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1813).
• -48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF hatten 92% (222/242 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.
• -Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDFhaltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass E/C/F/TAF geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 11 bis 14 und «Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten»).
• -Tabelle 11: Messungen der BMD bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 Wochen)
• - E/C/F/TAF E/C/F/TDF Unterschied zwischen Behandlungsgruppen
• -DXA-Analyse Hüftknochen (n = 780) (n = 767)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -0,7% -3,0% 2,29%, p < 0,001
• -DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 784) (n = 773)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD -1,3% -2,9% 1,56%, p < 0,001
• -
• -E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• -BMD = Bone mineral density
• -DXA = Dual Energy Xray Absorptiometry
• -Tabelle 12: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS-US-292-0109; Analyse nach 48 Wochen)
• - E/C/F/TAF Ausgangstherapie Unterschied zwischen Behandlungsgruppen
• -DXA-Analyse Hüftknochen (n = 902) (n = 452)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,5% -0,3% 1,81%, p < 0,001
• -DXA-Analyse Lendenwirbelsäule (n = 912) (n = 457)
• -Mittlere prozentuale Veränderung der BMD 1,6% -0,4% 2,00%, p < 0,001
• -
• -BMD = Bone mineral density
• -DXA = Dual Energy Xray Absorptiometry
• -In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten wurden Verbesserungen der BMD über 96 Wochen nach der Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime auf Descovy festgestellt, gegenüber geringen Veränderungen unter Beibehaltung des TDF-haltigen Behandlungsregimes, gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 1,9% vs. -0,3%, p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 2,2% vs. -0,2%, p < 0,001).
• -Tabelle 13: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111; Analyse nach 48 Wochen)
• - E/C/F/TAF (n = 866) E/C/F/TDF (n = 867)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 117 Woche 48: 110 Studienbeginn: 114 Woche 48: 104
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 44 Woche 48: 44 Studienbeginn: 44 Woche 48: 55
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 4,6 Studienbeginn: 4,9 Woche 48: 5,2
• -
• -E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat
• -UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
• -UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
• -Tabelle 14: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf E/C/F/TAF (Studie GS-US-292-0112; Analyse nach 48 Wochen)
• -Laborwerte der Nierenfunktion Alle Patienten (n = 242) Vorheriges Behandlungsregime ohne TDF (n = 84) Vorheriges Behandlungsregime mit TDF (n = 158)
• -Mediane eGFRCG (ml/min) Studienbeginn: 56 Woche 48: 56 Studienbeginn: 53 Woche 48: 52 Studienbeginn: 58 Woche 48: 57
• -Verbesserung der Proteinurie laut Urinteststreifena 61/74 (82%) 12/18 (67%) 49/56 (88%)
• -Medianer UPCR (mg/g) Studienbeginn: 161 Woche 48: 85 Studienbeginn: 105 Woche 48: 110 Studienbeginn: 189 Woche 48: 78
• -Medianer UACR (mg/g) Studienbeginn: 28,8 Woche 48: 10,0 Studienbeginn: 18,0 Woche 48: 13,6 Studienbeginn: 40,9 Woche 48: 9,4
• -
• -TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat
• -UPCR = Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis
• -UACR = Urin-Albumin/Kreatinin-Verhältnis
• -a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie untersucht, in der HIV-1infizierte, therapienaive Jugendliche Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, erhielten. Bei den 50 Patienten, die 24 Wochen lang mit E/C/F/TAF behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/ml, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich: 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100'000 Kopien/ml.
• -Nach 24 Wochen erreichten 90% der mit E/C/F/TAF behandelten Jugendlichen einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/ml, was vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen war. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 24 bei 191 Zellen/mm3. Bei 4 Patienten kam es bis Woche 24 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine Resistenz gegenüber Emtricitabin+Tenofoviralafenamid.
• -Die mittlere BMD erhöhte sich in Woche 24 im Vergleich zu Studienbeginn um +1,6% in der Lendenwirbelsäule und um +0,6% im gesamten Körper (ohne Kopf).
• -
• +In der Studie GS-US-292-0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV-1infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFRCG: 30-69 mL/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), bevor sie auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24-82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. 79% waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. 13% der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFRCG < 50 mL/min und 162 Patienten eine eGFRCG ≥50 mL/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 mL/min. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm3 (Bereich 126-1813).
• +144 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF hatten 83,1% (197/237 Patienten) weiterhin einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/mL. Bei 2,1% (5/237 Patienten) kam es bis Woche 144 zu einem virologischen Versagen.
• +HIV-1-infizierte Patienten mit terminaler Nierenerkrankung
• +In der Studie GS-US-292-1825 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette in einer einarmigen, offenen klinischen Studie mit 55 HIV-1-infizierten Erwachsenen mit terminaler Nierenerkrankung (eGFRCG < 15 mL/min), die für mindestens 6 Monate eine chronische Hämodialyse erhielten, bevor sie auf Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette umgestellt wurden, untersucht. Die Patienten waren vor der Umstellung für mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL).
• +Das mittlere Alter betrug 48 Jahre (Bereich: 23 bis 64). 76% waren männlich, 82% waren farbig und 18% waren weiss. 15% der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 545 Zellen/mm3 (Bereich: 205-1473). 48 Wochen nach Umstellung auf E/C/F/TAF konnten 81,8% (45/55 Patienten) eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL aufrechterhalten.
• +Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion
• +In der offenen Studie GS-US-292-1249 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) bei erwachsenen Patienten mit HIV-1- und chronischer Hepatitis-B-Koinfektion untersucht. 69 der 72 Patienten erhielten zuvor eine TDF-haltige antiretrovirale Therapie. Zu Beginn der Behandlung mit E/C/F/TAF waren die 72 Patienten für mindestens 6 Monate HIV-supprimiert (HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL), mit oder ohne Suppression der HBV-DNA bei kompensierter Leberfunktion. Das mittlere Alter betrug 50 Jahre (Bereich: 28-67), 92% der Patienten waren männlich, 69% waren weiss, 18% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Die mittlere CD4+-Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 636 Zellen/mm3 (Bereich: 263-1498). Zu Studienbeginn waren 86% der Patienten (62/72) HBV-supprimiert (HBV-DNA < 29 IE/mL) und 42% (30/72) waren HBeAg-positiv.
• +Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBeAg-positiv waren, erreichte 1/30 (3,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBe. Von den Patienten, die zu Studienbeginn HBsAg-positiv waren, erreichten 3/70 (4,3%) in Woche 48 eine Serokonversion zu Anti-HBs.
• +In Woche 48 behielten 92% der Patienten (66/72) nach der Umstellung auf E/C/F/TAF eine HIV-1-RNA < 50 Kopien/mL. Die mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn in der CD4+-Zellzahl in Woche 48 betrug -2 Zellen/mm³. 92% (66/72 Patienten) hatten in der Missing=Failure-Analyse in Woche 48 eine HBV-DNA < 29 I.E./mL. Von den 62 Patienten, die zu Studienbeginn HBV-supprimiert waren, blieben 59 supprimiert und bei 3 Patienten waren keine Daten vorhanden. Von den 10 Patienten, die zu Studienbeginn nicht HBV-supprimiert waren (HBV-DNA ≥29 I.E./mL), wurden 7 supprimiert, 2 blieben messbar und bei 1 lagen keine Daten vor.
• +Zur Anwendung von E/C/F/TAF bei nicht vorbehandelten Patienten mit HIV/HBV-Koinfektion liegen nur begrenzte klinische Daten vor.
• +Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +In der Studie GS-US-292-0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie untersucht, in der HIV-1infizierte, therapienaive Jugendliche Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, erhielten. Bei den 50 Patienten, die 48 Wochen lang mit E/C/F/TAF behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12-17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV-1-RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log10 Kopien/mL, die mediane CD4+-Zellzahl bei 456 Zellen/mm3 (Bereich: 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich: 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV-1-RNA-Wert von > 100'000 Kopien/mL.
• +Nach 48 Wochen erreichten 92% (46/50) der mit E/C/F/TAF behandelten Jugendlichen einen HIV-1-RNA-Wert von < 50 Kopien/mL, was vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV-1infizierten Erwachsenen war. Der mittlere Anstieg der CD4+-Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 48 bei 224 Zellen/mm3. Bei 3 Patienten kam es bis Woche 48 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine Resistenz gegenüber Emtricitabin+Tenofoviralafenamid.
• -Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1 bis 2 Stunden nach Dosisgabe erreicht werden. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-1infizierten Patienten betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) (Mittelwert ± SD) von Emtricitabin im Steady-state 1,8 ± 0,7 µg/ml, und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während eines 24stündigen Dosisintervalls (AUC) lag bei 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Die mittlere Plasma-Talkonzentration im Steady-state 24 Stunden nach Dosisgabe war vergleichbar mit oder höher als der mittlere Invitro-IC90-Wert für die Anti-HIV-1-Aktivität.
• -Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 200mg-Emtricitabin-Kapsel betrug 93%. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 10mg/ml-Emtricitabin-Lösung zum Einnehmen betrug 75%.
• +Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1 bis 2 Stunden nach Dosisgabe erreicht werden. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV-1infizierten Patienten betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) (Mittelwert ± SD) von Emtricitabin im Steady-state 1,8 ± 0,7 µg/mL, und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während eines 24stündigen Dosisintervalls (AUC) lag bei 10,0 ± 3,1 µg•h/mL. Die mittlere Plasma-Talkonzentration im Steady-state 24 Stunden nach Dosisgabe war vergleichbar mit oder höher als der mittlere Invitro-IC90-Wert für die Anti-HIV-1-Aktivität.
• +Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 200mg-Emtricitabin-Kapsel betrug 93%. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 10mg/mL-Emtricitabin-Lösung zum Einnehmen betrug 75%.
• -Die Auswirkung einer Mahlzeit auf die Absorption von Tenofoviralafenamid wurde in zwei Phase-1-Studien bei gesunden Probanden untersucht, bei denen Tenofoviralafenamid in fixen Kombinationsdosen angewendet wurde: 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy und 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF. Nach einer Mahlzeit wurden bei beiden Tenofoviralafenamid-Gaben maximale Plasmakonzentrationen etwa 1 Stunde nach Dosisgabe beobachtet. Die mittleren Cmax- und AUClast-Werte (Mittelwert ± SD) nach einer Mahlzeit betrugen nach einer Einzeldosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy 0,21 ± 0,13 µg/ml bzw. 0,25 ± 0,11 µg•h/ml. Die mittleren Cmax- und AUClast-Werte nach einer Einzeldosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF betrugen 0,21 ± 0,10 µg/ml bzw. 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.
• +Die Auswirkung einer Mahlzeit auf die Absorption von Tenofoviralafenamid wurde in zwei Phase-1-Studien bei gesunden Probanden untersucht, bei denen Tenofoviralafenamid in fixen Kombinationsdosen angewendet wurde: 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy und 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF. Nach einer Mahlzeit wurden bei beiden Tenofoviralafenamid-Gaben maximale Plasmakonzentrationen etwa 1 Stunde nach Dosisgabe beobachtet. Die mittleren Cmax- und AUClast-Werte (Mittelwert ± SD) nach einer Mahlzeit betrugen nach einer Einzeldosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy 0,21 ± 0,13 µg/mL bzw. 0,25 ± 0,11 µg•h/mL. Die mittleren Cmax- und AUClast-Werte nach einer Einzeldosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF betrugen 0,21 ± 0,10 µg/mL bzw. 0,25 ± 0,08 µg•h/mL.
• -Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• -Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
• +Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/mL konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
• +Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/mL konzentrationsunabhängig. Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.
• -Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
• -Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• +Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 mL/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.
• +Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird renal sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
• -Die Plasmaexpositionen von Tenofoviralafenamid (TAF) bei Patienten, die F/TAF zusammen mit verschiedenen dritten Wirkstoffen in der Studie GS-US-311-1089 erhielten, wurden anhand eines TAF-Populations-Pharmakokinetik-Modells geschätzt (Tabelle 15).
• -Tabelle 15: GS-US-311-1089: Pharmakokinetische Parameter für TAF im Plasma nach drittem Wirkstoff (TAF-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysedatensatz)
• +Die Plasmaexpositionen von Tenofoviralafenamid (TAF) bei Patienten, die F/TAF zusammen mit verschiedenen dritten Wirkstoffen in der Studie GS-US-311-1089 erhielten, wurden anhand eines TAF-Populations-Pharmakokinetik-Modells geschätzt (Tabelle 13).
• +Tabelle 13: GS-US-311-1089: Pharmakokinetische Parameter für TAF im Plasma nach drittem Wirkstoff (TAF-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysedatensatz)
• -AUCtau (ng•h/ml) Cmax (ng/ml)
• +AUCtau (ng•h/mL) Cmax (ng/mL)
• -* Der Gesamtmittelwert (% CV) für die AUCtau von Tenofovir (TAF-Metabolit), in der Studie GS-US-311-1089 war 346,3 (40,0%) ng•h/ml. Im Gegensatz dazu betrug der Mittelwert (% CV) für die AUC0-∞ von Tenofovir nach Verabreichung einer Einzeldosis von TDF an nicht-HIVinfizierte Probanden 2050 (50,8%) ng•h/ml.
• +* Der Gesamtmittelwert (% CV) für die AUCtau von Tenofovir (TAF-Metabolit), in der Studie GS-US-311-1089 war 346,3 (40,0%) ng•h/mL. Im Gegensatz dazu betrug der Mittelwert (% CV) für die AUC0-∞ von Tenofovir nach Verabreichung einer Einzeldosis von TDF an nicht-HIVinfizierte Probanden 2050 (50,8%) ng•h/mL.
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Populationspharmakokinetische Analysen von HIVinfizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, ergaben sich keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid-Exposition hatte.
• -Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren waren die erreichten Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen erreicht wurden.
• +Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Populationspharmakokinetische Analysen von HIVinfizierten Patienten in Phase-2- und Phase-3-Studien mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, ergaben keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid-Exposition hatte.
• +Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren waren die erreichten Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen erreicht wurden (Studie GS-US-292-0106).
• -Die Pharmakokinetik von E/C/F/TAF bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112) untersucht (Tabelle 16).
• -Tabelle 16: Pharmakokinetik von E/C/F/TAF bei HIV-1infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
• - AUCtau µg•h/ml Mittelwert (CV%)
• -Kreatinin-Clearance (ml/min) ≥90 (n = 18)a 60-89 (n = 11)b 30-59 (n = 18)c
• -Elvitegravir 22,6 (35,8) 24,2 (35,0) 29,0 (29,6)
• -Cobicistat 9,4 (35,0) 10,0 (47,5) 9,9 (45,0)
• -
• +Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei HIV-1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30-69 mL/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS-US-292-0112), in der die Patienten Cobicistat-geboostetes Elvitegravir, Emtricitabin und Tenfofoviralafenamid (150/150/200/10 mg) erhielten, untersucht. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir wird in Tabelle 14 beschrieben (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
• +Tabelle 14: Pharmakokinetik bei HIV-1infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion
• + AUCtau µg•h/mL Mittelwert (CV%)
• +Kreatinin-Clearance (mL/min) ≥90 (n = 18)a 60-89 (n = 11)b 30-59 (n = 18)c
• -b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
• -c Studie GS-US-292-0112
• -In Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +b Diese Patienten aus der Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 mL/min.
• +c Studie GS-US-292-0112.
• +In einer Phase-1 Studie mit Tenofoviralafenamid war die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 mL/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/mL) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/mL).
• +In einer separaten Phase-1-Studie mit Emtricitabin alleine, war die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 mL/min) höher (33,7 µg•h/mL) als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/mL) (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Emtricitabin- und Tenofovir-Expositionen bei 12 Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) bei chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette (E/C/F/TAF) erhielten, waren signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dagegen zeigten sich keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung bei chronischer Hämodialyse im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten zu Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Nierenerkrankung (geschätzte CrCl < 15 mL/min) vor, die keine chronische Hämodialyse erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen», «Dosierung/Anwendung»).
• -Präklinische Daten lassen auf der Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifische Toxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potenzial.
• +Präklinische Daten lassen auf der Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifische Toxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein kanzerogenes Potenzial.
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• -Karzinogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Karzinogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• +Kanzerogenität
• +Kanzerogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Kanzerogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.
• -Juli 2021
• +April 2022